Ahzantive

Фармакотерапевтическая группа: офтальмологические препараты / средства, препятствующие новообразованию сосудов. Код АТХ: S01LA05 Афлиберцепт представляет собой рекомбинантный гибридный белок, состоящий из фрагментов внеклеточных доменов рецепторов VEGF 1 и 2 типов человека, слитых с Fc-фрагментом IgG1 человека. Афлиберцепт получают в клетках яичников китайского хомячка (CHO) K1 методом рекомбинантной ДНК-технологии. Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ловушка, связывающий VEGF-A и PlGF с большей аффинностью, чем их природные рецепторы, и тем самым может ингибировать связывание и активацию соответствующих рецепторов VEGF. Afqlir является биоаналогичным лекарственным препаратом. Механизм действия Фактор роста эндотелия сосудов А (VEGF-A) и плацентарный фактор роста (PlGF) относятся к семейству ангиогенных факторов VEGF, способных выступать в качестве мощных митогенных, хемотаксических факторов и факторов сосудистой проницаемости для эндотелиальных клеток. VEGF действует через две рецепторные тирозинкиназы — VEGFR-1 и VEGFR-2, — расположенные на поверхности эндотелиальных клеток. PlGF связывается только с VEGFR-1, который также присутствует на поверхности лейкоцитов. Чрезмерная активация данных рецепторов под действием VEGF-A может приводить к патологической неоваскуляризации и повышению проницаемости сосудов. PlGF способен оказывать синергическое действие с VEGF-A в этих процессах, а также, как известно, способствует инфильтрации лейкоцитов и развитию сосудистого воспаления. Фармакодинамические эффекты Влажная форма ВМД Влажная форма ВМД характеризуется патологической хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ). Просачивание крови и жидкости из очагов ХНВ может приводить к утолщению или отёку сетчатки и/или к субретинальным/интраретинальным кровоизлияниям, что сопровождается снижением остроты зрения. У пациентов, получавших афлиберцепт (по одной инъекции в месяц в течение трёх последовательных месяцев с последующим введением одной инъекции каждые 2 месяца), центральная толщина сетчатки (ЦТС) уменьшалась вскоре после начала терапии, а средний размер очага ХНВ сокращался, что соответствовало результатам, полученным при применении ранибизумаба в дозе 0,5 мг ежемесячно. В исследовании VIEW1 наблюдалось среднее уменьшение ЦТС по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) (‑130 и ‑129 мкм на 52-й неделе для групп афлиберцепта 2 мг каждые 2 месяца и ранибизумаба 0,5 мг ежемесячно соответственно). Также на 52-й неделе в исследовании VIEW2 отмечалось среднее уменьшение ЦТС по ОКТ (‑149 и ‑139 мкм для групп афлиберцепта 2 мг каждые 2 месяца и ранибизумаба 0,5 мг ежемесячно соответственно). Уменьшение размера ХНВ и снижение ЦТС в целом сохранялись на втором году исследований. Исследование ALTAIR проводилось среди ранее не получавших лечение японских пациентов с влажной формой ВМД и продемонстрировало результаты, аналогичные исследованиям VIEW, при применении 3 начальных ежемесячных инъекций афлиберцепта по 2 мг, далее одной инъекции через 2 месяца, после чего терапия продолжалась по схеме «лечи и продлевай» с изменяемыми интервалами введения (корректировка на 2 или 4 недели) до максимального интервала 16 недель в соответствии с заранее установленными критериями. На 52-й неделе среднее снижение центральной толщины сетчатки (ЦТС) по ОКТ составило ‑134,4 и ‑126,1 мкм в группах с корректировкой на 2 и 4 недели соответственно. Доля пациентов без жидкости по данным ОКТ на 52-й неделе составила 68,3 % и 69,1 % в группах с корректировкой на 2 и 4 недели соответственно. Снижение ЦТС в целом сохранялось в обеих группах на втором году исследования ALTAIR. Исследование ARIES было спланировано для оценки не меньшей эффективности режима «лечи и продлевай» с применением афлиберцепта в дозе 2 мг, начинавшегося непосредственно после 3 начальных ежемесячных инъекций и одной дополнительной инъекции через 2 месяца, по сравнению с режимом «лечи и продлевай», начинавшимся после одного года терапии. У пациентов, нуждавшихся хотя бы однократно в более частом введении, чем каждые 8 недель (Q8), на протяжении исследования ЦТС оставалась более высокой, однако среднее снижение ЦТС от исходного уровня к 104-й неделе составило ‑160,4 мкм, что было сопоставимо с показателями пациентов, получавших терапию с интервалом Q8 или реже. Макулярный отёк вследствие ОЦВС и ОВВС При ОЦВС и ОВВС развивается ишемия сетчатки, инициирующая высвобождение VEGF, который, в свою очередь, дестабилизирует плотные контакты и стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток. Повышенная экспрессия VEGF связана с нарушением гематоретинального барьера, увеличением проницаемости сосудов, отёком сетчатки и осложнениями в виде неоваскуляризации. У пациентов, получивших 6 последовательных ежемесячных инъекций афлиберцепта по 2 мг, наблюдался стойкий, быстрый и выраженный морфологический ответ (оцениваемый по уменьшению среднего значения ЦТС). На 24-й неделе снижение ЦТС было статистически значимо большим по сравнению с контролем во всех трёх исследованиях (COPERNICUS при ОЦВС: ‑457 против ‑145 мкм; GALILEO при ОЦВС: ‑449 против ‑169 мкм; VIBRANT при ОВВС: ‑280 против ‑128 мкм). Это снижение ЦТС от исходного уровня сохранялось до конца каждого исследования: 100-й недели в COPERNICUS, 76-й недели в GALILEO и 52-й недели в VIBRANT. Диабетический макулярный отёк Диабетический макулярный отёк является следствием диабетической ретинопатии и характеризуется повышенной проницаемостью сосудов и поражением капилляров сетчатки, что может приводить к снижению остроты зрения. У пациентов, получавших афлиберцепт, большинство из которых имели сахарный диабет 2 типа, отмечался быстрый и выраженный морфологический ответ (ЦТС, уровень DRSS). В исследованиях VIVIDDME и VISTADME статистически значимо большее среднее снижение ЦТС от исходного уровня к 52-й неделе наблюдалось у пациентов, получавших афлиберцепт, по сравнению с группой лазерного контроля: ‑192,4 и ‑183,1 мкм в группах афлиберцепта 2Q8 и ‑66,2 и ‑73,3 мкм в контрольных группах соответственно. На 100-й неделе снижение сохранялось и составило ‑195,8 и ‑191,1 мкм в группах афлиберцепта 2Q8 и ‑85,7 и ‑83,9 мкм в контрольных группах в исследованиях VIVIDDME и VISTADME соответственно. Улучшение по шкале DRSS на ≥2 ступени оценивалось заранее определённым образом в исследованиях VIVIDDME и VISTADME. Оценка по DRSS была возможна у 73,7 % пациентов в VIVIDDME и у 98,3 % пациентов в VISTADME. На 52-й неделе у 27,7 % и 29,1 % пациентов в группах афлиберцепта 2Q8 и у 7,5 % и 14,3 % пациентов в контрольных группах отмечалось улучшение по DRSS на ≥2 ступени. На 100-й неделе соответствующие показатели составили 32,6 % и 37,1 % в группах афлиберцепта 2Q8 и 8,2 % и 15,6 % в контрольных группах. В исследовании VIOLET сравнивались три различных режима дозирования афлиберцепта 2 мг для лечения ДМО после не менее одного года терапии с фиксированными интервалами, в ходе которой лечение начиналось с 5 последовательных ежемесячных доз с последующим введением каждые 2 месяца. На 52-й и 100-й неделях исследования, то есть на втором и третьем годах терапии, средние изменения ЦТС были клинически сопоставимы между режимами «лечи и продлевай» (2T&E), «по требованию» (2PRN) и 2Q8 и составили соответственно ‑2,1, 2,2 и ‑18,8 мкм на 52-й неделе и 2,3, ‑13,9 и ‑15,5 мкм на 100-й неделе. Миопическая хориоидальная неоваскуляризация Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (миопическая ХНВ) является частой причиной потери зрения у взрослых с патологической миопией. Она развивается как механизм заживления вследствие разрывов мембраны Бруха и представляет собой наиболее угрожающее зрению событие при патологической миопии. У пациентов, получавших афлиберцепт в исследовании MYRROR (одна инъекция в начале терапии с дополнительными инъекциями при сохранении или рецидиве заболевания), ЦТС уменьшалась вскоре после начала лечения с преимуществом афлиберцепта на 24-й неделе (‑79 мкм и ‑4 мкм для групп афлиберцепта 2 мг и контроля соответственно), что сохранялось до 48-й недели. Кроме того, средний размер очага ХНВ уменьшался. Клиническая эффективность и безопасность Влажная форма ВМД Безопасность и эффективность афлиберцепта оценивались в двух рандомизированных, многоцентровых, двойных слепых, активно контролируемых исследованиях у пациентов с влажной формой ВМД (VIEW1 и VIEW2), всего пролечено и пригодно для оценки эффективности 2 412 пациентов (1 817 получали афлиберцепт). Возраст пациентов составлял от 49 до 99 лет, средний возраст — 76 лет. В данных клинических исследованиях приблизительно 89 % (1 616/1 817) пациентов, рандомизированных в группу афлиберцепта, были в возрасте 65 лет и старше, и приблизительно 63 % (1 139/1 817) — в возрасте 75 лет и старше. В каждом исследовании пациенты были случайным образом распределены в соотношении 1:1:1:1 в один из 4 режимов дозирования: 1) афлиберцепт по 2 мг каждые 8 недель после 3 начальных ежемесячных доз (афлиберцепт 2Q8); 2) афлиберцепт по 2 мг каждые 4 недели (афлиберцепт 2Q4); 3) афлиберцепт по 0,5 мг каждые 4 недели (афлиберцепт 0,5Q4); 4) ранибизумаб по 0,5 мг каждые 4 недели (ранибизумаб 0,5Q4). На втором году исследований пациенты продолжали получать первоначально назначенную дозу, но по модифицированному графику, определявшемуся оценкой функциональных и анатомических результатов, с максимальным интервалом введения, установленным протоколом, в 12 недель. В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов в наборе «по протоколу», сохранивших зрение, то есть потерявших менее 15 букв остроты зрения к 52-й неделе от исходного уровня. В исследовании VIEW1 на 52-й неделе 95,1 % пациентов группы афлиберцепта 2Q8 сохранили зрение по сравнению с 94,4 % в группе ранибизумаба 0,5Q4. В исследовании VIEW2 на 52-й неделе 95,6 % пациентов группы афлиберцепта 2Q8 сохранили зрение по сравнению с 94,4 % в группе ранибизумаба 0,5Q4. В обоих исследованиях афлиберцепт показал не меньшую и клинически эквивалентную эффективность по сравнению с группой ранибизумаба 0,5Q4. Подробные результаты объединённого анализа обоих исследований представлены в Таблице 2 и на Рисунке 1 ниже. Таблица 2: Результаты эффективности на 52-й неделе (первичный анализ) и 96-й неделе; объединённые данные исследований VIEW1 и VIEW2. В объединённом анализе данных VIEW1 и VIEW2 афлиберцепт продемонстрировал клинически значимые изменения от исходного уровня по заранее определённой вторичной конечной точке эффективности — опроснику зрительных функций Национального института глазных болезней (NEI VFQ-25) — без клинически значимых отличий от ранибизумаба. Величина этих изменений была сопоставима с описанной в опубликованных исследованиях и соответствовала приросту в 15 букв по показателю максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ). На втором году исследований эффективность в целом сохранялась до последней оценки на 96-й неделе; 2–4 % пациентов потребовались инъекции каждый месяц, а трети пациентов потребовалась как минимум одна инъекция с интервалом всего в один месяц. Уменьшение средней площади ХНВ наблюдалось во всех группах дозирования в обоих исследованиях. Результаты эффективности во всех оцениваемых подгруппах (например, по возрасту, полу, расе, исходной остроте зрения, типу очага, размеру очага) в каждом исследовании и в объединённом анализе соответствовали результатам в общих популяциях. ALTAIR — 96-недельное многоцентровое, рандомизированное, открытое исследование с участием 247 японских пациентов с ранее не леченной влажной формой ВМД, спланированное для оценки эффективности и безопасности афлиберцепта при двух различных интервалах корректировки (2 и 4 недели) в режиме «лечи и продлевай». Все пациенты получали ежемесячные дозы афлиберцепта 2 мг в течение 3 месяцев, далее одну инъекцию через дополнительные 2 месяца. На 16-й неделе пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в две группы: 1) «лечи и продлевай» с корректировкой на 2 недели и 2) «лечи и продлевай» с корректировкой на 4 недели. Удлинение или укорочение интервала между инъекциями определялось функциональными и/или анатомическими критериями, установленными протоколом, с максимальным интервалом 16 недель в обеих группах. Первичной конечной точкой эффективности являлось среднее изменение МКОЗ от исходного уровня к 52-й неделе. Вторичными конечными точками эффективности служили доля пациентов, не потерявших ≥15 букв, и доля пациентов, набравших не менее 15 букв МКОЗ от исходного уровня к 52-й неделе. На 52-й неделе пациенты группы «лечи и продлевай» с корректировкой на 2 недели в среднем приобрели 9,0 буквы от исходного уровня по сравнению с 8,4 буквы в группе с корректировкой на 4 недели [LS-среднее различие, букв (95 % ДИ): ‑0,4 (‑3,8; 3,0), ANCOVA]. Доля пациентов, не потерявших ≥15 букв, была сходной в обеих группах (96,7 % при корректировке на 2 недели и 95,9 % при корректировке на 4 недели). Доля пациентов, набравших ≥15 букв к 52-й неделе, составила 32,5 % в группе с корректировкой на 2 недели и 30,9 % в группе с корректировкой на 4 недели. Доля пациентов, у которых интервал между введениями был увеличен до 12 недель и более, составила 42,3 % в группе с корректировкой на 2 недели и 49,6 % в группе с корректировкой на 4 недели. Кроме того, в группе с корректировкой на 4 недели у 40,7 % пациентов интервал был продлён до 16 недель. На последнем визите до 52-й недели у 56,8 % и 57,8 % пациентов в группах корректировки на 2 и 4 недели соответственно следующая инъекция была запланирована с интервалом 12 недель и более. На втором году исследования эффективность в целом сохранялась до последней оценки на 96-й неделе при среднем приросте от исходного уровня в 7,6 буквы в группе с корректировкой на 2 недели и 6,1 буквы в группе с корректировкой на 4 недели. Доля пациентов, у которых интервал лечения был увеличен до 12 недель и более, составила 56,9 % в группе с корректировкой на 2 недели и 60,2 % в группе с корректировкой на 4 недели. На последнем визите до 96-й недели у 64,9 % и 61,2 % пациентов в группах с корректировкой на 2 и 4 недели соответственно следующая инъекция была запланирована с интервалом 12 недель и более. На втором году терапии пациенты групп с корректировкой на 2 и 4 недели получили в среднем 3,6 и 3,7 инъекции соответственно. За 2-летний период лечения пациенты получили в среднем 10,4 инъекции. Профили глазной и системной безопасности были сопоставимы с безопасностью, наблюдавшейся в основных исследованиях VIEW1 и VIEW2. ARIES — 104-недельное многоцентровое, рандомизированное, открытое, активно контролируемое исследование с участием 269 пациентов с ранее не леченной влажной формой ВМД, спланированное для оценки не меньшей эффективности и безопасности режима «лечи и продлевай», начинавшегося после 3 последовательных ежемесячных доз с последующим увеличением интервала до 2 месяцев, по сравнению с режимом «лечи и продлевай», начинавшимся после первого года терапии. В исследовании ARIES также оценивалась доля пациентов, нуждавшихся в более частом, чем каждые 8 недель, лечении по решению исследователя. Из 269 пациентов 62 получили более частое дозирование хотя бы один раз за время исследования. Эти пациенты оставались в исследовании и получали лечение по клиническому усмотрению исследователя, но не чаще чем каждые 4 недели, после чего интервалы могли быть вновь увеличены. Средний интервал лечения после принятия решения о более частом введении составил 6,1 недели. МКОЗ на 104-й неделе была ниже у пациентов, нуждавшихся в более интенсивной терапии хотя бы один раз за время исследования, по сравнению с пациентами, не нуждавшимися в этом, а среднее изменение МКОЗ от исходного уровня к концу исследования составило +2,3 ± 15,6 буквы. Среди пациентов, получавших более частое лечение, 85,5 % сохранили зрение, то есть потеряли менее 15 букв, и 19,4 % приобрели 15 букв и более. Профиль безопасности у пациентов, получавших лечение чаще чем каждые 8 недель, был сопоставим с данными безопасности в исследованиях VIEW1 и VIEW2. Макулярный отёк вследствие ОЦВС Безопасность и эффективность афлиберцепта оценивались в двух рандомизированных, многоцентровых, двойных слепых исследованиях с фиктивным контролем у пациентов с макулярным отёком вследствие ОЦВС (COPERNICUS и GALILEO), всего пролечено и пригодно для оценки эффективности 358 пациентов (217 получали афлиберцепт). Возраст пациентов составлял от 22 до 89 лет, средний возраст — 64 года. В исследованиях по ОЦВС приблизительно 52 % (112/217) пациентов, рандомизированных в группу афлиберцепта, были в возрасте 65 лет и старше, и приблизительно 18 % (38/217) — в возрасте 75 лет и старше. В обоих исследованиях пациенты были случайным образом распределены в соотношении 3:2 либо в группу афлиберцепта 2 мг каждые 4 недели (2Q4), либо в контрольную группу, получавшую фиктивные инъекции каждые 4 недели, в общей сложности 6 инъекций. После 6 последовательных ежемесячных инъекций пациенты получали лечение только при соответствии заранее определённым критериям повторного лечения, за исключением пациентов контрольной группы в исследовании GALILEO, которые продолжали получать фиктивные инъекции (контроль на контроль) до 52-й недели. С этого момента все пациенты получали лечение при выполнении заранее установленных критериев. В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, набравших не менее 15 букв МКОЗ на 24-й неделе по сравнению с исходным уровнем. Вторичной переменной эффективности являлось изменение остроты зрения на 24-й неделе по сравнению с исходным уровнем. Различие между группами лечения было статистически значимым в пользу афлиберцепта в обоих исследованиях. Максимальное улучшение остроты зрения было достигнуто к 3-му месяцу с последующей стабилизацией остроты зрения и ЦТС до 6-го месяца. Статистически значимое различие сохранялось до 52-й недели. Подробные результаты анализа обоих исследований представлены в Таблице 3 и на Рисунке 2 ниже. Таблица 3: Результаты эффективности на 24-й, 52-й и 76/100-й неделях (полный набор анализа с LOCF) в исследованиях COPERNICUS и GALILEO. В исследовании GALILEO у 86,4 % (n=89) пациентов группы афлиберцепта и у 79,4 % (n=54) пациентов фиктивной группы исходно отмечалась перфузионная форма ОЦВС. На 24-й неделе эти доли составляли 91,8 % (n=89) в группе афлиберцепта и 85,5 % (n=47) в фиктивной группе. Данные показатели сохранялись на 76-й неделе и составляли 84,3 % (n=75) в группе афлиберцепта и 84,0 % (n=42) в фиктивной группе. В исследовании COPERNICUS у 67,5 % (n = 77) пациентов группы афлиберцепта и у 68,5 % (n = 50) пациентов фиктивной группы исходно отмечалась перфузионная форма ОЦВС. На 24-й неделе эти доли составляли 87,4 % (n = 90) в группе афлиберцепта и 58,6 % (n = 34) в фиктивной группе. Эти показатели сохранялись на 100-й неделе и составляли 76,8 % (n = 76) в группе афлиберцепта и 78 % (n = 39) в фиктивной группе. Пациенты фиктивной группы были допущены к получению афлиберцепта с 24-й недели. Благоприятный эффект терапии афлиберцептом в отношении зрительных функций был сходным в исходных подгруппах пациентов с перфузионной и неперфузионной формами. Эффекты лечения в других оцениваемых подгруппах (например, по возрасту, полу, расе, исходной остроте зрения, длительности ОЦВС) в каждом исследовании в целом соответствовали результатам в общих популяциях. В объединённом анализе данных GALILEO и COPERNICUS афлиберцепт продемонстрировал клинически значимые изменения от исходного уровня по заранее определённой вторичной конечной точке эффективности — опроснику зрительных функций Национального института глазных болезней (NEI VFQ-25). Величина этих изменений была сопоставима с описанной в опубликованных исследованиях и соответствовала приросту в 15 букв по МКОЗ. Макулярный отёк вследствие ОВВС Безопасность и эффективность афлиберцепта оценивались в рандомизированном, многоцентровом, двойном слепом, активно контролируемом исследовании у пациентов с макулярным отёком вследствие ОВВС (VIBRANT), включавшем окклюзию гемиретинальной вены. Всего пролечен и пригоден для оценки эффективности 181 пациент (91 получал афлиберцепт). Возраст пациентов составлял от 42 до 94 лет, средний возраст — 65 лет. В исследовании по ОВВС приблизительно 58 % (53/91) пациентов, рандомизированных в группу афлиберцепта, были в возрасте 65 лет и старше, и приблизительно 23 % (21/91) — в возрасте 75 лет и старше. Пациенты были случайным образом распределены в соотношении 1:1 либо в группу афлиберцепта 2 мг каждые 8 недель после 6 начальных ежемесячных инъекций, либо в группу лазерной фотокоагуляции, проведённой исходно (группа лазерного контроля). Пациенты группы лазерного контроля могли получать дополнительную лазерную фотокоагуляцию (так называемое «лечение спасения лазером») начиная с 12-й недели с минимальным интервалом 12 недель. На основании заранее определённых критериев пациенты группы лазера могли получать спасательную терапию афлиберцептом 2 мг с 24-й недели каждые 4 недели в течение 3 месяцев, затем каждые 8 недель. В исследовании VIBRANT первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, набравших не менее 15 букв МКОЗ на 24-й неделе по сравнению с исходным уровнем, и группа афлиберцепта превзошла группу лазерного контроля. Вторичной конечной точкой эффективности являлось изменение остроты зрения на 24-й неделе по сравнению с исходным уровнем, которое было статистически значимым в пользу афлиберцепта в исследовании VIBRANT. Улучшение зрения было быстрым, достигало пика к 3-му месяцу и сохранялось до 12-го месяца. В группе лазера 67 пациентов получили спасательное лечение афлиберцептом начиная с 24-й недели (группа активного контроля/афлиберцепт 2 мг), что привело к улучшению остроты зрения примерно на 5 букв с 24-й по 52-ю неделю. Подробные результаты анализа исследования VIBRANT представлены в Таблице 4 и на Рисунке 3 ниже. Таблица 4: Результаты эффективности на 24-й и 52-й неделях (полный набор анализа с LOCF) в исследовании VIBRANT. Исходно доли пациентов с перфузионной формой в группах афлиберцепта и лазера составляли 60 % и 68 % соответственно. На 24-й неделе эти доли составляли 80 % и 67 % соответственно. В группе афлиберцепта доля пациентов с перфузионной формой сохранялась до 52-й недели. В группе лазера, где пациенты могли получать спасательную терапию афлиберцептом с 24-й недели, доля пациентов с перфузионной формой к 52-й неделе возросла до 78 %. Диабетический макулярный отёк Безопасность и эффективность афлиберцепта оценивались в двух рандомизированных, многоцентровых, двойных слепых, активно контролируемых исследованиях у пациентов с ДМО (VIVIDDME и VISTADME). Всего пролечено и пригодно для оценки эффективности 862 пациента, из них 576 — афлиберцептом. Возраст пациентов составлял от 23 до 87 лет, средний возраст — 63 года. В исследованиях по ДМО приблизительно 47 % (268/576) пациентов, рандомизированных в группу афлиберцепта, были в возрасте 65 лет и старше, и приблизительно 9 % (52/576) — в возрасте 75 лет и старше. У большинства пациентов в обоих исследованиях имелся сахарный диабет 2 типа. В обоих исследованиях пациенты были случайным образом распределены в соотношении 1:1:1 в один из 3 режимов дозирования: 1) афлиберцепт по 2 мг каждые 8 недель после 5 начальных ежемесячных инъекций (афлиберцепт 2Q8); 2) афлиберцепт по 2 мг каждые 4 недели (афлиберцепт 2Q4); 3) макулярная лазерная фотокоагуляция (активный контроль). Начиная с 24-й недели пациенты, у которых достигался заранее определённый порог потери зрения, могли получать дополнительное лечение: пациенты групп афлиберцепта могли получать лазерную терапию, а пациенты контрольной группы — афлиберцепт. В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности было среднее изменение МКОЗ от исходного уровня к 52-й неделе; обе группы афлиберцепта (2Q8 и 2Q4) продемонстрировали статистическую значимость и превосходство над контрольной группой. Это преимущество сохранялось до 100-й недели. Подробные результаты анализа исследований VIVIDDME и VISTADME представлены в Таблице 5 и на Рисунке 4 ниже. Таблица 5: Результаты эффективности на 52-й и 100-й неделях (полный набор анализа с LOCF) в исследованиях VIVIDDME и VISTADME. Эффекты терапии в оцениваемых подгруппах (например, по возрасту, полу, расе, исходному HbA1c, исходной остроте зрения, предшествующей анти-VEGF-терапии) в каждом исследовании и в объединённом анализе в целом соответствовали результатам в общих популяциях. В исследованиях VIVIDDME и VISTADME 36 (9 %) и 197 (43 %) пациентов соответственно ранее получали анти-VEGF-терапию с периодом отмывки не менее 3 месяцев. Эффекты терапии в подгруппе пациентов, ранее получавших ингибитор VEGF, были аналогичны таковым у пациентов, не получавших ингибиторы VEGF. Пациенты с двусторонним заболеванием были допущены к получению анти-VEGF-терапии в парном глазу при оценке необходимости врачом. В исследовании VISTADME 217 (70,7 %) пациентов группы афлиберцепта получили двусторонние инъекции афлиберцепта до 100-й недели; в исследовании VIVIDDME 97 (35,8 %) пациентов группы афлиберцепта получили иную анти-VEGF-терапию в парном глазу. Независимое сравнительное исследование (Протокол T DRCR.net) использовало гибкий режим дозирования, основанный на строгих критериях повторного лечения по ОКТ и зрительным функциям. В группе афлиберцепта (n = 224) на 52-й неделе при данном режиме лечения пациенты получили в среднем 9,2 инъекции, что сопоставимо с числом введённых доз в группе афлиберцепта 2Q8 в VIVIDDME и VISTADME, при этом общая эффективность группы афлиберцепта в Протоколе T была сопоставима с группой афлиберцепта 2Q8 в VIVIDDME и VISTADME. В Протоколе T наблюдался средний прирост в 13,3 буквы при 42 % пациентов, набравших не менее 15 букв зрения от исходного уровня. Результаты безопасности показали, что общая частота глазных и внеглазных нежелательных явлений (включая АТЭ) была сопоставимой между всеми группами лечения в каждом из исследований и между исследованиями. VIOLET — 100-недельное многоцентровое, рандомизированное, открытое, активно контролируемое исследование у пациентов с ДМО, в котором сравнивались три различных режима дозирования афлиберцепта 2 мг для лечения ДМО после не менее одного года терапии с фиксированными интервалами, в ходе которой лечение начиналось с 5 последовательных ежемесячных доз с последующим введением каждые 2 месяца. В исследовании оценивалась не меньшая эффективность афлиберцепта 2 мг, дозируемого по режиму «лечи и продлевай» (2T&E, при котором интервалы между инъекциями сохранялись минимум 8 недель и постепенно увеличивались на основании клинических и анатомических результатов), и афлиберцепта 2 мг, дозируемого по требованию (2PRN, при котором пациентов наблюдали каждые 4 недели и вводили препарат при необходимости на основании клинических и анатомических результатов), по сравнению с афлиберцептом 2 мг, дозируемым каждые 8 недель (2Q8) на втором и третьем годах терапии. Первичная конечная точка эффективности (изменение МКОЗ от исходного уровня к 52-й неделе) составила 0,5 ± 6,7 буквы в группе 2T&E и 1,7 ± 6,8 буквы в группе 2PRN по сравнению с 0,4 ± 6,7 буквы в группе 2Q8, что подтвердило статистическую не меньшую эффективность (p<0,0001 для обоих сравнений; граница не меньшей эффективности 4 буквы). Изменения МКОЗ от исходного уровня к 100-й неделе соответствовали результатам 52-й недели: ‑0,1 ± 9,1 буквы в группе 2T&E и 1,8 ± 9,0 буквы в группе 2PRN по сравнению с 0,1 ± 7,2 буквы в группе 2Q8. Среднее число инъекций за 100 недель составило 12,3, 10,0 и 11,5 для 2Q8fix, 2T&E и 2PRN соответственно. Профили глазной и системной безопасности во всех 3 группах терапии были сходны с наблюдавшимися в основных исследованиях VIVID и VISTA. В группе 2T&E увеличение и уменьшение интервалов между инъекциями осуществлялось по усмотрению исследователя; в исследовании рекомендовалось увеличение на 2 недели. Миопическая хориоидальная неоваскуляризация Безопасность и эффективность афлиберцепта оценивались в рандомизированном, многоцентровом, двойном слепом исследовании с фиктивным контролем у ранее не леченных азиатских пациентов с миопической ХНВ. Всего пролечен и пригоден для оценки эффективности 121 пациент (90 получали афлиберцепт). Возраст пациентов составлял от 27 до 83 лет, средний возраст — 58 лет. В исследовании по миопической ХНВ приблизительно 36 % (33/91) пациентов, рандомизированных в группу афлиберцепта, были в возрасте 65 лет и старше, и приблизительно 10 % (9/91) — в возрасте 75 лет и старше. Пациенты были случайным образом распределены в соотношении 3:1 для получения либо 2 мг афлиберцепта интравитреально, либо фиктивных инъекций, выполненных однократно в начале исследования, с дополнительными инъекциями ежемесячно при сохранении или рецидиве заболевания до 24-й недели, на которой оценивалась первичная конечная точка. На 24-й неделе пациенты, изначально рандомизированные в фиктивную группу, могли получить первую дозу афлиберцепта. После этого пациенты обеих групп продолжали оставаться кандидатами на получение дополнительных инъекций при сохранении или рецидиве заболевания. Различие между группами лечения было статистически значимым в пользу афлиберцепта по первичной конечной точке (изменение МКОЗ) и подтверждающей вторичной конечной точке эффективности (доля пациентов, набравших 15 букв МКОЗ) на 24-й неделе по сравнению с исходным уровнем. Различия по обеим конечным точкам сохранялись до 48-й недели. Подробные результаты анализа исследования MYRROR представлены в Таблице 6 и на Рисунке 5 ниже. Таблица 6: Результаты эффективности на 24-й неделе (первичный анализ) и 48-й неделе исследования MYRROR (полный набор анализа с LOCF). Дети Лицензирующий орган освободил от обязанности представления результатов исследований референтного лекарственного препарата, содержащего афлиберцепт, во всех подгруппах детской популяции при влажной форме ВМД, ОЦВС, ОВВС, ДМО и миопической ХНВ (см. раздел 4.2 в части применения у детей).