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Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), código ATC: N06AB06 Mecanismo de acción La sertralina es un inhibidor potente y específico de la recaptación neuronal de serotonina (5-HT) in vitro, lo que se traduce en la potenciación de los efectos de la 5-HT en animales. Ejerce únicamente efectos muy débiles sobre la recaptación neuronal de noradrenalina y dopamina. A las dosis clínicas, la sertralina bloquea la captación de serotonina en las plaquetas humanas. Carece de actividad estimulante, sedante o anticolinérgica, así como de cardiotoxicidad en animales. En estudios controlados en voluntarios sanos, la sertralina no produjo sedación ni interfirió con el rendimiento psicomotor. Conforme a su inhibición selectiva de la recaptación de 5-HT, la sertralina no potencia la actividad catecolaminérgica. Carece de afinidad por los receptores muscarínicos (colinérgicos), serotoninérgicos, dopaminérgicos, adrenérgicos, histaminérgicos, GABA o benzodiazepínicos. La administración crónica de sertralina en animales se asoció a una regulación a la baja de los receptores cerebrales de noradrenalina, tal como se observa con otros antidepresivos y antiobsesivos clínicamente eficaces. La sertralina no ha demostrado potencial de abuso. En un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo sobre la responsabilidad comparativa de abuso de sertralina, alprazolam y d-anfetamina en seres humanos, la sertralina no produjo efectos subjetivos positivos indicativos de potencial de abuso. En cambio, los sujetos puntuaron tanto el alprazolam como la d-anfetamina significativamente por encima del placebo en las medidas de agrado por el fármaco, euforia y potencial de abuso. La sertralina no produjo ni la estimulación y ansiedad asociadas a la d-anfetamina ni la sedación y el deterioro psicomotor asociados al alprazolam. La sertralina no actúa como reforzador positivo en monos rhesus entrenados para autoadministrarse cocaína, ni sustituye como estímulo discriminativo a la d-anfetamina o al pentobarbital en monos rhesus. Eficacia clínica y seguridad Trastorno depresivo mayor Se llevó a cabo un estudio en pacientes ambulatorios con depresión que habían respondido al final de una fase inicial abierta de 8 semanas con sertralina 50-200 mg/día. Estos pacientes (n=295) fueron aleatorizados para continuar durante 44 semanas con sertralina 50-200 mg/día o placebo, en régimen doble ciego. Se observó una tasa de recaída estadísticamente inferior en los pacientes que recibieron sertralina frente a los tratados con placebo. La dosis media en los que completaron el estudio fue de 70 mg/día. Los porcentajes de respondedores (definidos como aquellos pacientes que no recayeron) en los grupos de sertralina y placebo fueron del 83,4 % y 60,8 %, respectivamente. Trastorno por estrés postraumático (TEPT) Los datos combinados de los 3 estudios de TEPT en la población general mostraron una tasa de respuesta inferior en varones frente a mujeres. En los dos ensayos positivos en población general, las tasas de respondedores con sertralina frente a placebo fueron similares en varones y mujeres (mujeres: 57,2 % frente a 34,5 %; varones: 53,9 % frente a 38,2 %). El número de pacientes varones y mujeres en los ensayos agrupados en población general fue de 184 y 430, respectivamente, por lo que los resultados en mujeres son más robustos y los varones presentaron otras variables basales (mayor consumo de sustancias, mayor duración, origen del trauma, etc.) que se correlacionan con una disminución del efecto. Electrofisiología cardíaca En un estudio exhaustivo específico del intervalo QTc, realizado en estado estacionario con exposiciones supraterapéuticas en voluntarios sanos (tratados con 400 mg/día, el doble de la dosis diaria máxima recomendada), el límite superior del IC bilateral del 90 % para la diferencia de medias de mínimos cuadrados apareada en el tiempo del QTcF entre sertralina y placebo (11,666 ms) fue superior al umbral predefinido de 10 ms a las 4 horas tras la dosis. El análisis exposición-respuesta indicó una relación ligeramente positiva entre el QTcF y las concentraciones plasmáticas de sertralina [0,036 ms/(ng/ml); p<0,0001]. Con base en el modelo exposición-respuesta, el umbral para una prolongación clínicamente significativa del QTcF (es decir, para que el IC del 90 % previsto supere los 10 ms) es al menos 2,6 veces superior a la Cmáx media (86 ng/ml) tras la dosis máxima recomendada de sertralina (200 mg/día) (véanse secciones 4.4, 4.5, 4.8 y 4.9). TOC pediátrico Se examinaron la seguridad y la eficacia de sertralina (50-200 mg/día) en el tratamiento de pacientes ambulatorios pediátricos no deprimidos (niños de 6 a 12 años y adolescentes de 13 a 17 años) con trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). Tras un período preliminar de una semana con placebo en régimen simple ciego, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a doce semanas de tratamiento con dosis flexibles de sertralina o placebo. Los niños (6-12 años) iniciaron el tratamiento con una dosis de 25 mg. Los pacientes aleatorizados a sertralina mostraron una mejoría significativamente mayor que los aleatorizados a placebo en la Escala Obsesivo-Compulsiva de Yale-Brown para Niños CY-BOCS (p=0,005), la Escala Global Obsesivo-Compulsiva del NIMH (p=0,019) y la escala CGI de Mejoría (p=0,002). Además, se observó también una tendencia a una mayor mejoría en el grupo de sertralina frente al grupo de placebo en la escala CGI de Gravedad (p=0,089). En la CY-BOCS, las puntuaciones medias basales y de cambio respecto al basal fueron de 22,25 ± 6,15 y −3,4 ± 0,82, respectivamente, para el grupo placebo, mientras que para el grupo de sertralina fueron de 23,36 ± 4,56 y −6,8 ± 0,87, respectivamente. En un análisis post hoc, los respondedores, definidos como pacientes con una disminución del 25 % o superior en la CY-BOCS (la variable principal de eficacia) desde el nivel basal hasta el punto final, fueron el 53 % de los pacientes tratados con sertralina frente al 37 % de los tratados con placebo (p=0,03). No existen estudios clínicos a largo plazo que investiguen la eficacia en esta población pediátrica. Población pediátrica No se dispone de datos en niños menores de 6 años. Estudio de seguridad poscomercialización SPRITES Se realizó un estudio observacional posautorización en 941 pacientes de 6 a 16 años de edad para evaluar la seguridad a largo plazo del tratamiento con sertralina (con o sin psicoterapia) frente a psicoterapia sobre la maduración cognitiva, emocional, física y puberal durante hasta 3 años. Este estudio se llevó a cabo en la práctica clínica en niños y adolescentes con diagnósticos primarios de trastorno obsesivo-compulsivo, depresión u otros trastornos de ansiedad, y evaluó la cognición [valorada mediante el test Trails B y el Índice de Metacognición del Inventario de Evaluación Conductual de la Función Ejecutiva (BRIEF)], la regulación conductual/emocional (valorada mediante el Índice de Regulación Conductual del BRIEF) y la maduración física/puberal (valorada mediante la talla/peso/índice de masa corporal (IMC) estandarizados y el estadio de Tanner)]. La sertralina está aprobada en la población pediátrica únicamente en pacientes de 6 años o más con TOC (véase sección 4.1). La estandarización de cada variable principal en función de las normas de sexo y edad demostró que los resultados globales fueron compatibles con un desarrollo normal. No se observaron diferencias estadísticamente significativas para las variables principales, con la excepción del peso. Se observó un hallazgo estadísticamente significativo para el peso estandarizado en los análisis comparativos; no obstante, la magnitud del cambio de peso fue reducida [cambio medio (DE) en las puntuaciones z estandarizadas <0,5 DE]. Se observó una relación dosis-respuesta en la ganancia de peso.