Adcetris

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales y conjugados anticuerpo-fármaco, código ATC: L01FX05 Mecanismo de acción Brentuximab vedotina es un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) que libera un agente antineoplásico que produce muerte celular apoptótica de forma selectiva en las células tumorales que expresan CD30. Los datos no clínicos sugieren que la actividad biológica de brentuximab vedotina resulta de un proceso de varias etapas. La unión del ADC al CD30 de la superficie celular inicia la internalización del complejo ADC-CD30, que posteriormente se dirige al compartimento lisosomal. En el interior de la célula se libera, por escisión proteolítica, una única especie activa definida, MMAE. La unión de MMAE a la tubulina altera la red de microtúbulos intracelular, induce la detención del ciclo celular y origina la muerte apoptótica de la célula tumoral CD30-positiva. El LH clásico, el LACGs y los subtipos de LCCT (incluidos la MF y el LACGcp) expresan CD30 como antígeno en la superficie de sus células malignas. Esta expresión es independiente del estadio de la enfermedad, de la línea de tratamiento o del estado de trasplante. Estas características convierten al CD30 en una diana de intervención terapéutica. Debido a su mecanismo de acción dirigido al CD30, brentuximab vedotina puede superar la quimiorresistencia, ya que el CD30 se expresa de forma persistente en pacientes refractarios a poliquimioterapia, independientemente de un trasplante previo. El mecanismo de acción dirigido al CD30 de brentuximab vedotina, la expresión constante de CD30 a lo largo del LH clásico, el LACGs y el LCCT CD30+ y a lo largo de los espectros terapéuticos, así como la evidencia clínica en neoplasias CD30-positivas tras múltiples líneas de tratamiento, proporcionan una justificación biológica para su uso en pacientes con LH clásico recidivante y refractario, LACGs con o sin TAPH previo y LCCT CD30+ tras al menos 1 tratamiento sistémico previo. No se han excluido contribuciones al mecanismo de acción derivadas de otras funciones asociadas a los anticuerpos. Efectos farmacodinámicos Electrofisiología cardíaca De los 52 pacientes que recibieron 1,8 mg/kg de brentuximab vedotina cada 3 semanas en un estudio de seguridad cardíaca de fase 1, de un solo brazo, abierto y multicéntrico, cuarenta y seis (46) pacientes con neoplasias hematológicas que expresaban CD30 fueron evaluables. El objetivo principal fue evaluar el efecto de brentuximab vedotina sobre la repolarización ventricular cardíaca, siendo el análisis principal predefinido el cambio del QTc desde el momento basal hasta distintos puntos temporales del Ciclo 1. El límite superior del intervalo de confianza (IC) del 90 % en torno al efecto medio sobre el QTc fue < 10 mseg en todos los puntos temporales posteriores al inicio del Ciclo 1 y del Ciclo 3. Estos datos indican la ausencia de prolongación clínicamente relevante del QT debida a la administración de brentuximab vedotina a la dosis de 1,8 mg/kg cada 3 semanas en pacientes con neoplasias CD30-positivas. Eficacia clínica y seguridad Linfoma de Hodgkin Estudio C25003 La eficacia y la seguridad de ADCETRIS se evaluaron en un ensayo aleatorizado, abierto, de 2 brazos, multicéntrico, en 1.334 pacientes con LH avanzado no tratado previamente, en combinación con quimioterapia (doxorrubicina [A], vinblastina [V] y dacarbazina [D] [AVD]). Se excluyó del estudio a los pacientes con LH nodular con predominio linfocítico (LHNPL). Todos los pacientes presentaban enfermedad CD30-positiva confirmada histológicamente. El 62 % presentaba afectación extraganglionar. De los 1.334 pacientes, 664 fueron aleatorizados al brazo ADCETRIS + AVD (A+AVD) y 670 al brazo ABVD (doxorrubicina [A], bleomicina [B], vinblastina [V] y dacarbazina [D]), estratificados por número de factores de riesgo del International Prognostic Factor Project (IPFP) y por región. Los pacientes recibieron tratamiento los días 1 y 15 de cada ciclo de 28 días con 1,2 mg/kg de ADCETRIS en perfusión intravenosa durante 30 minutos + doxorrubicina 25 mg/m2, vinblastina 6 mg/m2 y dacarbazina 375 mg/m2. La mediana de ciclos recibidos fue de 6 (intervalo, 1 a 6 ciclos). No hubo diferencias relevantes en las características basales entre ambos brazos. La variable principal del Estudio C25003 fue la supervivencia libre de progresión modificada (SLPm) según la entidad independiente de revisión (IRF), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta progresión, muerte o evidencia de no respuesta completa tras finalizar el tratamiento de primera línea seguido de un tratamiento antineoplásico posterior. La mediana de SLPm por IRF no se alcanzó en ninguno de los brazos. En la población por intención de tratar (ITT), la SLPm mostró una mejora estadísticamente significativa con ADCETRIS+AVD, con un cociente de riesgos instantáneos (HR) estratificado de 0,770 (IC 95 %, 0,603; 0,983; p = 0,035), lo que indica una reducción del 23 % en el riesgo de eventos de SLPm con ADCETRIS+AVD frente a ABVD. Otros criterios secundarios de eficacia, incluidas la tasa de RC y la TRO al final del régimen, la tasa de RC al final del tratamiento de primera línea, la negatividad por PET al final del Ciclo 2, la duración de la respuesta (DR), la duración de la remisión completa (DRC), la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y la supervivencia libre de eventos (SLEv) mostraron una tendencia favorable a ADCETRIS+AVD en la población ITT. Los análisis predefinidos de subgrupos de SLPm no mostraron diferencias clínicamente relevantes entre los dos brazos en la población anciana (pacientes ≥ 60 años [n = 186] [HR = 1,00, IC 95 % (0,58; 1,72)] y ≥ 65 años [n = 122] [HR = 1,01, IC 95 % (0,53; 1,94)]) ni en pacientes sin afectación extraganglionar (n = 445) (HR = 1,04, IC 95 % [0,67; 1,62]). Se realizó un análisis final de SG con una mediana de seguimiento superior a 7 años. En la población ITT, una menor proporción de pacientes aleatorizados a ADCETRIS+AVD había fallecido (46 muertes, 7 %) en comparación con los aleatorizados a ABVD (69 muertes, 10 %; HR = 0,62, IC 95 % [0,423; 0,899]). Estudio HD21 La seguridad y la eficacia de ADCETRIS (brentuximab vedotina [Br]) se evaluaron en un ensayo abierto, prospectivo, multicéntrico, de fase 3, en 1.500 pacientes con LH no tratado previamente en estadio IIB con masa mediastínica voluminosa y/o lesiones extraganglionares, o estadio III o IV, en combinación con quimioterapia (etopósido [E], ciclofosfamida [C], doxorrubicina [A], dacarbazina [D] y dexametasona [D] [BrECADD]). Se aleatorizaron 751 pacientes al brazo BrECADD y 749 al brazo eBEACOPP. Los pacientes del brazo BrECADD recibieron el día 1 de cada ciclo de 21 días 1,8 mg/kg de ADCETRIS en perfusión intravenosa durante 30 minutos, junto con ciclofosfamida 1.250 mg/m2, doxorrubicina 40 mg/m2, etopósido o fosfato de etopósido 150 mg/m2, dacarbazina 250 mg/m2 y dexametasona 40 mg. Todos los pacientes tratados recibieron profilaxis primaria con G-CSF. Tras 2 ciclos se realizó reestadificación por PET: los PET– recibieron un total de 4 ciclos y los PET+ un total de 6 ciclos. La mediana de ciclos recibidos en ambos brazos fue de 4 (intervalo, 1 a 6 ciclos). El estudio se diseñó con dos variables principales coprimarias (Morbilidad Relacionada con el Tratamiento [TRMB] y SLP [evaluada por el investigador con confirmación central]). Se alcanzó la superioridad para la TRMB con BrECADD, con una reducción absoluta del riesgo de -16,7 puntos porcentuales. La SLP cumplió la no inferioridad con una reducción estadísticamente significativa del riesgo en el brazo BrECADD frente a eBEACOPP (HR no estratificado = 0,62 [IC 95 % ajustado por multiplicidad, 0,369; 1,040]). Estudio SGN35-005 La eficacia y la seguridad de ADCETRIS se evaluaron en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 2 brazos, multicéntrico, en 329 pacientes con LH con riesgo de recidiva o progresión tras TAPH. Se aleatorizaron 165 pacientes al brazo de tratamiento y 164 al brazo placebo. Los pacientes recibieron 1,8 mg/kg de ADCETRIS o placebo equivalente por vía intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas hasta un máximo de 16 ciclos. La variable principal de SLP por IRF se alcanzó y mostró una diferencia en la mediana de SLP de 18,8 meses a favor del brazo de tratamiento (HR estratificado 0,57; IC 95 % [0,40; 0,81]; p = 0,001). Un análisis actualizado tras 3 años de seguimiento mostró una mejora sostenida de la SLP por IRF (HR = 0,58 [IC 95 % (0,41; 0,81)]). Al cierre del estudio, aproximadamente 10 años después del inicio, la SLP por investigador seguía mostrando un beneficio (HR = 0,51 [IC 95 % (0,37; 0,71)]). Análisis post hoc de factores de riesgo sugirieron un mayor beneficio clínico en pacientes con dos o más factores de riesgo, sin diferencias basadas en ningún factor de riesgo individual. No se observó beneficio en SLP ni SG en pacientes con un único factor de riesgo de recidiva o progresión. Estudio SG035-0003 La eficacia y la seguridad de ADCETRIS en monoterapia se evaluaron en un estudio fundamental abierto, de un solo brazo, multicéntrico, en 102 pacientes con LH recidivante o refractario tras TAPH. La tasa de respuesta objetiva (TRO) por IRF fue del 75 % (76 de 102 pacientes ITT) y se alcanzó reducción tumoral en el 94 % de los pacientes. La tasa de remisión completa (RC) fue del 33 %. La mediana de supervivencia global (SG) fue de 40,5 meses. La tasa estimada de SG a 5 años fue del 41 % (IC 95 % [31 %; 51 %]). Datos en pacientes con LH no candidatos a trasplante de células madre (TCM) Estudio C25007 Se llevó a cabo un estudio de fase 4 de un solo brazo en pacientes con LH recidivante o refractario (n = 60) que habían recibido al menos un régimen quimioterápico previo y que en el momento de iniciar ADCETRIS no eran candidatos a TCM ni a poliquimioterapia. La TRO por IRF en la población ITT fue del 50 % (IC 95 %, 37; 63 %). Veintiocho pacientes (47 %) recibieron posteriormente un TCM. Estudio SGN35-006 (Estudio de retratamiento) Se evaluó la eficacia del retratamiento en pacientes que habían respondido previamente a ADCETRIS. De los 20 pacientes evaluables con LH, 6 (30 %) alcanzaron RC y 6 (30 %) RP, con una TRO del 60 %. Linfoma anaplásico de células grandes sistémico Estudio SGN35-014 La eficacia y la seguridad de ADCETRIS se evaluaron en un ensayo aleatorizado, doble ciego, con doble simulación, controlado con tratamiento activo, multicéntrico, en 452 pacientes con LTP CD30+ no tratado previamente, en combinación con ciclofosfamida (C), doxorrubicina (H) y prednisona (P) (CHP). Se aleatorizaron 226 pacientes a ADCETRIS+CHP y 226 a CHOP. Los pacientes recibieron 1,8 mg/kg de ADCETRIS en perfusión intravenosa durante 30 minutos el día 1 de cada ciclo de 21 días + CHP durante 6 a 8 ciclos. Se cumplió el objetivo principal de SLP por IRF y los objetivos secundarios alfa-protegidos. La mediana de SLP por IRF en la población ITT fue de 48,2 meses en el brazo ADCETRIS+CHP frente a 20,8 meses en el brazo CHOP. El HR estratificado fue 0,71 (IC 95 %: 0,54; 0,93; p = 0,011), con una reducción del 29 % en el riesgo de eventos de SLP. Para la SG, el HR estratificado fue 0,66 (IC 95 %: 0,46; 0,95; p = 0,024). Estudio SG035-0004 La eficacia y la seguridad de ADCETRIS en monoterapia se evaluaron en un estudio abierto, de un solo brazo, multicéntrico, en 58 pacientes con LACGs recidivante o refractario. La TRO por IRF fue del 86 % (50 de 58 pacientes ITT) y la RC del 59 %. La SG estimada a 5 años fue del 60 % (IC 95 % [47 %; 73 %]). Estudio C25006 La eficacia y la seguridad de ADCETRIS en monoterapia también se evaluaron en un estudio de fase 4 abierto, de un solo brazo, multicéntrico, en 50 pacientes con LACGs recidivante o refractario. La TRO por IRF fue del 64 % (32 de 50 pacientes ITT). En los datos agrupados de los estudios C25006 y SG035-0004 (n = 108) la TRO por IRF fue del 76 %. Linfoma cutáneo de células T Estudio C25001 La eficacia y la seguridad de ADCETRIS en monoterapia se evaluaron en un estudio fundamental de fase 3, abierto, aleatorizado, multicéntrico, en 128 pacientes con LCCT CD30+ confirmado histológicamente. Los pacientes con micosis fungoide (MF) o linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario (LACGcp) fueron considerados elegibles. Se aleatorizaron 1:1 a ADCETRIS o a la elección del médico (metotrexato o bexaroteno). Recibieron 1,8 mg/kg de ADCETRIS por vía intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas hasta 16 ciclos. La variable principal fue la tasa de respuesta objetiva con duración ≥ 4 meses (ORR4). La ORR4 fue del 56,3 % en el brazo ADCETRIS frente al 12,5 % en el brazo de elección del médico (p < 0,001). La mediana de SLP por IRF fue de 16,7 meses frente a 3,5 meses (HR 0,270; IC 95 % [0,17; 0,43]). Población pediátrica Tratamiento combinado — C25004 La seguridad y la actividad antitumoral de ADCETRIS se evaluaron en un ensayo abierto, multicéntrico, en 59 pacientes pediátricos (6-17 años) con LH clásico CD30+ avanzado no tratado previamente, en combinación con AVD. Todos recibieron los días 1 y 15 de cada ciclo de 28 días 48 mg/m2 de ADCETRIS en perfusión intravenosa durante 30 minutos. La mayoría de los pacientes (88 %) alcanzó respuesta objetiva por IRF al final del tratamiento, con un 76 % de RC. Monoterapia — C25002 La seguridad, farmacocinética y actividad antitumoral de ADCETRIS se evaluaron en 36 pacientes pediátricos (7-17 años) con LH y LACGs r/r en un estudio fase 1/2 abierto, de monoterapia, multicéntrico, con escalado de dosis. La DMT no se alcanzó; la DRF2 se determinó en 1,8 mg/kg. La TRO por IRF fue del 47 % en LH r/r, del 53 % en LACGs r/r y del 60 % en LACGs en primera recidiva.