Adcetris

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые средства, моноклональные антитела и конъюгаты антитело–лекарственное средство, код АТХ: L01FX05. Механизм действия Брентуксимаб ведотин представляет собой конъюгат антитело–лекарственное средство (ADC), осуществляющий доставку противоопухолевого агента, что приводит к селективной апоптотической гибели опухолевых клеток, экспрессирующих CD30. Доклинические данные свидетельствуют о том, что биологическая активность брентуксимаба ведотина реализуется в виде многоступенчатого процесса. Связывание ADC с CD30 на поверхности клетки инициирует интернализацию комплекса ADC–CD30, который затем поступает в лизосомальный компартмент. Внутри клетки путём протеолитического расщепления высвобождается единственная определённая активная форма — MMAE. Связывание MMAE с тубулином нарушает микротрубочковую сеть клетки, индуцирует остановку клеточного цикла и приводит к апоптотической гибели опухолевой клетки, экспрессирующей CD30. Классическая лимфома Ходжкина (кЛХ), системная анапластическая крупноклеточная лимфома (сАККЛ) и подтипы кожной Т-клеточной лимфомы (КТКЛ, включая грибовидный микоз [ГМ] и первичную кожную анапластическую крупноклеточную лимфому [пкАККЛ]) экспрессируют CD30 в качестве антигена на поверхности злокачественных клеток. Эта экспрессия не зависит от стадии заболевания, линии терапии или статуса трансплантации. Указанные особенности делают CD30 мишенью для терапевтического воздействия. Благодаря CD30-направленному механизму действия брентуксимаб ведотин способен преодолевать химиорезистентность, поскольку CD30 стабильно экспрессируется у пациентов, рефрактерных к полихимиотерапии, независимо от предшествующего статуса трансплантации. CD30-направленный механизм действия брентуксимаба ведотина, стабильная экспрессия CD30 во всём спектре заболеваний кЛХ, сАККЛ и CD30+ КТКЛ и их терапии, а также клинические данные при CD30-положительных злокачественных новообразованиях после нескольких линий лечения служат биологическим обоснованием для его применения у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной кЛХ, сАККЛ с предшествующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток (ауто-ТСК) или без неё, а также CD30+ КТКЛ после как минимум 1 предшествующей системной терапии. Вклад иных функций, опосредованных антителом, в механизм действия не исключён. Фармакодинамические эффекты Электрофизиология сердца Из 52 пациентов, получавших брентуксимаб ведотин в дозе 1,8 мг/кг каждые 3 недели в рамках исследования I фазы по оценке кардиальной безопасности (одногрупповое, открытое, многоцентровое), 46 пациентов с CD30-экспрессирующими гематологическими злокачественными новообразованиями были оценены. Основной задачей являлась оценка влияния брентуксимаба ведотина на реполяризацию желудочков сердца; заранее определённый первичный анализ включал изменение QTc от исходного уровня до нескольких временных точек в 1-м цикле. Верхняя граница 90% доверительного интервала (ДИ) для среднего эффекта на QTc составила < 10 мс в каждой из временных точек 1-го и 3-го циклов. Эти данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимого удлинения интервала QT при применении брентуксимаба ведотина в дозе 1,8 мг/кг каждые 3 недели у пациентов с CD30-экспрессирующими злокачественными новообразованиями. Клиническая эффективность и безопасность Лимфома Ходжкина Исследование C25003 Эффективность и безопасность ADCETRIS оценивались в рандомизированном открытом 2-групповом многоцентровом исследовании с участием 1334 пациентов с ранее не леченной распространённой ЛХ в комбинации с химиотерапией (доксорубицин [A], винбластин [V] и дакарбазин [D] [AVD]). Пациенты с нодулярной ЛХ с лимфоидным преобладанием (NLPHL) были исключены. У всех пациентов было гистологически подтверждённое CD30-экспрессирующее заболевание. У 62% пациентов было экстранодальное поражение. Из 1334 пациентов 664 были рандомизированы в группу ADCETRIS + AVD (A+AVD), 670 — в группу ABVD (доксорубицин [A], блеомицин [B], винбластин [V] и дакарбазин [D]); стратификация выполнялась по числу факторов риска по шкале Международного прогностического проекта (IPFP) и региону. Пациенты получали в 1-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла ADCETRIS 1,2 мг/кг внутривенно в виде 30-минутной инфузии + доксорубицин 25 мг/м², винбластин 6 мг/м² и дакарбазин 375 мг/м². Медиана числа полученных циклов составила 6 (диапазон 1–6). Значимых различий по характеристикам пациентов и заболевания между группами не выявлено. Первичной конечной точкой была модифицированная выживаемость без прогрессирования (мВБП) по оценке независимого экспертного учреждения (НЭУ), определяемая как время от рандомизации до прогрессирования, смерти или признаков отсутствия полного ответа (не-ПО) после завершения терапии 1-й линии с последующим назначением противоопухолевой терапии. Медиана мВБП по оценке НЭУ не достигнута ни в одной из групп. В популяции с намерением получать лечение (ITT) выявлено статистически значимое улучшение мВБП в пользу ADCETRIS + AVD: стратифицированное отношение рисков (HR) 0,770 (95% ДИ 0,603; 0,983; p = 0,035), что соответствует снижению риска событий мВБП на 23% в сравнении с ABVD. Прочие вторичные конечные точки эффективности, включая частоту ПО и общую частоту ответа (ОЧО) в конце рандомизированной схемы, частоту ПО в конце 1-й линии терапии, частоту ПЭТ-негативности в конце 2-го цикла, продолжительность ответа (ПрО), продолжительность полной ремиссии (ППР), безрецидивную выживаемость (БРВ) и выживаемость без событий (ВБС), демонстрировали тенденцию в пользу ADCETRIS + AVD. Предварительно определённые анализы подгрупп по мВБП не показали клинически значимых различий между группами у пожилых пациентов (≥ 60 лет [n = 186] HR = 1,00, 95% ДИ [0,58; 1,72]; ≥ 65 лет [n = 122] HR = 1,01, 95% ДИ [0,53; 1,94]) и у пациентов без экстранодального поражения (n = 445; HR = 1,04, 95% ДИ [0,67; 1,62]). Окончательный анализ общей выживаемости (ОВ) выполнен при медиане наблюдения более 7 лет. В популяции ITT доля умерших была ниже в группе ADCETRIS + AVD (46 смертей, 7%) против ABVD (69 смертей, 10%; HR = 0,62, 95% ДИ [0,423; 0,899]). У пациентов со стадией III доли умерших были сопоставимы (по 20 смертей, 8%; HR = 1,01, 95% ДИ [0,542; 1,874]). У пациентов со стадией IV доля умерших была ниже в группе A+AVD (26 смертей, 6%) против ABVD (48 смертей, 11%; HR = 0,49, 95% ДИ [0,303; 0,790]). В первичном анализе в группе ADCETRIS + AVD на 33% реже назначалась последующая сальвадж-химиотерапия (n = 66) и высокодозная химиотерапия с трансплантацией (n = 36) против ABVD (n = 99 и n = 54 соответственно). Исследование HD21 Безопасность и эффективность ADCETRIS (брентуксимаб ведотин [Br]) оценивались в открытом проспективном многоцентровом исследовании III фазы у 1500 пациентов с ранее не леченной стадией IIB с массивным средостенным образованием и/или экстранодальными очагами, стадией III или IV ЛХ в комбинации с химиотерапией (этопозид [E], циклофосфамид [C], доксорубицин [A], дакарбазин [D], дексаметазон [D] [BrECADD]). 751 пациент был рандомизирован в группу BrECADD, 749 — в группу eBEACOPP (эскалированный блеомицин [B], этопозид [E], доксорубицин [A], циклофосфамид [C], винкристин [O], прокарбазин [P] и преднизон [P]); стратификация — по региону, возрасту, полу и Международному прогностическому индексу (IPS). В группе BrECADD пациенты получали в 1-й день каждого 21-дневного цикла ADCETRIS 1,8 мг/кг внутривенно в виде 30-минутной инфузии. Также вводились циклофосфамид 1250 мг/м², доксорубицин 40 мг/м², этопозид или этопозида фосфат 150 мг/м², дакарбазин 250 мг/м² и дексаметазон 40 мг (см. раздел 4.2). Все пациенты получали первичную профилактику Г-КСФ (см. раздел 4.2). После 2 циклов проводилась ПЭТ-реоценка: ПЭТ-негативные получали суммарно 4 цикла, ПЭТ-позитивные — 6 циклов. Медиана числа циклов в обеих группах — 4 (диапазон 1–6). Исследование HD21 имело 2 равнозначные первичные конечные точки (связанная с лечением заболеваемость [TRMB] и ВБП [по оценке исследователя с центральным подтверждением]). Первой задачей являлась демонстрация снижения токсичности BrECADD по сравнению с eBEACOPP по показателю TRMB. При подтверждении превосходства второй задачей являлась демонстрация не меньшей эффективности BrECADD по ВБП. TRMB определялась как любая органная токсичность 3 или 4 степени по CTCAE или гематологическая токсичность 4 степени в период первичной химиотерапии, включая 30 дней после последней дозы. На момент первичного анализа подтверждено превосходство BrECADD по TRMB при абсолютном снижении риска на 16,7 п.п. и статистически значимом снижении относительного риска. Сопервичная конечная точка ВБП достигла критериев не меньшей эффективности при статистически значимом снижении риска в группе BrECADD (нестратифицированное HR = 0,62 [95% ДИ с поправкой на множественность 0,369; 1,040]) (срез данных — 31 декабря 2022 г.). Частота TRMB была ниже в группе BrECADD (42%) против eBEACOPP (58,7%), главным образом за счёт снижения гематологической токсичности 4 степени (31,2% против 52,1%). Исследование SGN35-005 Эффективность и безопасность ADCETRIS оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом 2-групповом многоцентровом исследовании у 329 пациентов с ЛХ с риском рецидива/прогрессирования после ауто-ТСК. Пациенты с известным церебральным/менингеальным поражением, включая анамнез ПМЛ, были исключены. 165 пациентов рандомизированы в группу лечения, 164 — плацебо. Первая доза вводилась после восстановления после ауто-ТСК (на 30–45-й день). Применяли ADCETRIS 1,8 мг/кг или плацебо внутривенно в виде 30-минутной инфузии каждые 3 недели до 16 циклов. Первичная конечная точка ВБП по оценке НЭУ достигнута; различие медианы ВБП составило 18,8 мес в пользу группы лечения. В обновлённом анализе (3 года наблюдения) сохранялось преимущество по ВБП (HR = 0,58 [95% ДИ 0,41; 0,81]). На момент закрытия исследования (около 10 лет после включения первого пациента) ВБП по оценке исследователя сохраняла преимущество (HR = 0,51 [95% ДИ 0,37; 0,71]). Результаты ОВ соответствовали данным первичного анализа (HR = 1,11 [95% ДИ 0,72; 1,70]). Постфактумные анализы подтвердили клиническую пользу у пациентов с двумя и более факторами риска; различий по отдельным факторам не получено. У пациентов с одним фактором риска преимущества по ВБП и ОВ не выявлено. Исследование SG035-0003 Эффективность и безопасность ADCETRIS в монотерапии оценивались в опорном открытом одногрупповом многоцентровом исследовании у 102 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ЛХ. 18 пациентов (18%) получили 16 циклов; медиана числа циклов — 9 (диапазон 1–16). ОЧО по оценке НЭУ составила 75% (76 из 102 пациентов ITT); уменьшение опухоли достигнуто у 94%. Частота ПО — 33% (34/102). Медиана ОВ — 40,5 мес. Расчётная 5-летняя ОВ — 41% (95% ДИ [31%; 51%]). 8 ответивших пациентов получили аллогенную ТСК. У 27 из 35 пациентов (77%) с B-симптомами при исходной оценке отмечено разрешение всех B-симптомов при медиане 0,7 мес от начала ADCETRIS. Данные у пациентов с ЛХ, не являющихся кандидатами на ТСК Исследование C25007 Открытое одногрупповое исследование IV фазы у 60 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ЛХ, получивших как минимум одну предшествующую химиотерапевтическую схему и не являвшихся кандидатами на ТСК или полихимиотерапию. Медиана числа циклов — 7 (1–16). По оценке НЭУ ОЧО в ITT-популяции — 50% (95% ДИ 37; 63%): ПО — 12%; ЧО — 38%. 28 пациентов (47%) впоследствии получили ТСК после медианы 7 циклов ADCETRIS. Дополнительно собраны данные пациентов (n = 15) фаз 1 эскалации дозы и клинической фармакологии и пациентов (n = 26) программы Named Patient Program (NPP) с рецидивирующей/рефрактерной ЛХ без предшествующей ауто-ТСК, получавших ADCETRIS 1,8 мг/кг каждые 3 недели. ОЧО по оценке исследователя составила 54%, частота ПО — 22% после медианы 5 циклов. Исследование SGN35-006 (повторное применение) Эффективность повторного применения у пациентов, ранее ответивших на ADCETRIS, оценивалась в открытом многоцентровом исследовании II фазы. 20 пациентов с ЛХ получили стартовую дозу 1,8 мг/кг и 1 пациент — 1,2 мг/кг. Медиана числа циклов — 7 (2–37). 6 пациентов (30%) достигли ПО и 6 (30%) — ЧО; ОЧО — 60%. Медиана продолжительности ответа — 9,2 и 9,4 мес для ОО и ПО соответственно. Системная анапластическая крупноклеточная лимфома Исследование SGN35-014 Эффективность и безопасность ADCETRIS оценивались в рандомизированном двойном слепом активно-контролируемом многоцентровом исследовании у 452 пациентов с ранее не леченной CD30+ периферической Т-клеточной лимфомой (ПТКЛ) в комбинации с циклофосфамидом (C), доксорубицином (H) и преднизоном (P) (CHP). Включались пациенты с экспрессией CD30 ≥10%. Комбинация ADCETRIS + CHP изучена не во всех подтипах ПТКЛ. 226 пациентов рандомизированы в группу ADCETRIS + CHP и 226 — в CHOP. Применяли ADCETRIS 1,8 мг/кг внутривенно в виде 30-минутной инфузии в 1-й день каждого 21-дневного цикла + CHP (циклофосфамид 750 мг/м² и доксорубицин 50 мг/м² каждые 3 недели внутривенно; преднизон 100 мг внутрь в 1–5 дни) в течение 6–8 циклов. Первичная конечная точка ВБП по НЭУ и ключевые вторичные точки достигнуты иерархически. Медиана ВБП в ITT-популяции — 48,2 мес в группе A+CHP против 20,8 мес в группе CHOP; стратифицированное HR — 0,71 (95% ДИ 0,54; 0,93; p = 0,011). По ОВ HR — 0,66 (95% ДИ 0,46; 0,95; p = 0,024). У пациентов с центрально-подтверждённой сАККЛ медиана ВБП — 55,7 мес против 54,2 мес; HR — 0,59 (95% ДИ 0,42; 0,84; p = 0,003). В подгруппах ALK+ и ALK– сАККЛ HR ВБП составили 0,29 (95% ДИ 0,11; 0,79) и 0,65 (95% ДИ 0,44; 0,95) соответственно. На момент закрытия исследования (более 7 лет после включения первого пациента) преимущество по ВБП и ОВ сохранялось. Исследование SG035-0004 Эффективность и безопасность ADCETRIS в монотерапии оценивались в открытом одногрупповом многоцентровом исследовании у 58 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной сАККЛ. 10 пациентов (17%) получили 16 циклов; медиана — 7 (1–16). ОЧО по НЭУ — 86% (50/58); ПО — 59% (34/58); уменьшение опухоли — 97%. Расчётная 5-летняя ОВ — 60% (95% ДИ [47%; 73%]). 9 пациентов получили аллогенную ТСК и 9 — аутологичную. Исследование C25006 Открытое одногрупповое многоцентровое исследование IV фазы у 50 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной сАККЛ. ОЧО по НЭУ — 64% (32/50); частота ПО — 30% (15/50); уменьшение опухоли — 93%. Объединённые данные C25006 и SG035-0004 (n = 108): ОЧО — 76%; ПО — 45%; медиана ПрО — 17,0 мес. Исследование SGN35-006 (повторное применение) 7 пациентов с рецидивирующей сАККЛ получили стартовую дозу 1,8 мг/кг и 1 — 1,2 мг/кг. Медиана циклов — 8,5 (2–30). Достигнуто 6 ПО (55%) и 4 ЧО (36%); ОЧО — 91%. Медиана ПрО — 8,8 и 12,3 мес для ОО и ПО соответственно. Кожная Т-клеточная лимфома Исследование C25001 Опорное открытое рандомизированное многоцентровое исследование III фазы у 128 пациентов с гистологически подтверждённой CD30+ КТКЛ (≥10% клеток-мишеней). Включались пациенты с ГМ или пкАККЛ; стратификация по типу. Рандомизация 1:1 — ADCETRIS либо выбор врача (метотрексат или бексаротен). Пациенты с пкАККЛ получали ранее лучевую терапию или ≥1 системную терапию; пациенты с ГМ — ≥1 системную терапию. Исключались пациенты с системной АККЛ, синдромом Сезари и другими неходжкинскими лимфомами (кроме лимфоматоидного папулёза). Применяли ADCETRIS 1,8 мг/кг внутривенно за 30 мин каждые 3 недели до 16 циклов или схему выбора врача до 48 недель. Первичная конечная точка — частота объективного ответа продолжительностью не менее 4 месяцев (ОЧО4). ОЧО4 по НЭУ составила 56,3% против 12,5% (p < 0,001). ПО — 15,6% против 1,6%. Медиана ВБП — 16,7 против 3,5 мес (HR 0,270; 95% ДИ 0,17; 0,43; p < 0,001). ОЧО4 составила 50% и 75% в группе ADCETRIS против 10,2% и 20% — выбора врача при ГМ и пкАККЛ соответственно. В двух дополнительных открытых исследованиях у 108 пациентов с рецидивирующей CD30+ КТКЛ ОЧО составила: при ГМ — 54–66%; пкАККЛ — 67%; СС — 50%; ЛП — 92%; смешанной гистологии — 82–85%. Дети Комбинированная терапия — C25004 Безопасность и противоопухолевая активность ADCETRIS оценивались в открытом многоцентровом исследовании у 59 детей 6–17 лет с ранее не леченной классической CD30+ ЛХ распространённой стадии в комбинации с AVD. Доза — 48 мг/м² внутривенно в 1-й и 15-й день 28-дневного цикла + доксорубицин 25 мг/м², винбластин 6 мг/м² и дакарбазин 375 мг/м². Максимально переносимая доза не достигнута. У 88% пациентов достигнут объективный ответ по НЭУ в конце лечения, у 76% — ПО. Монотерапия — C25002 Безопасность, фармакокинетика и противоопухолевая активность ADCETRIS у 36 детей 7–17 лет с р/р ЛХ и сАККЛ оценивались в исследовании I/II фазы. РФ2Д определена как 1,8 мг/кг. ОЧО по НЭУ составила 47% у пациентов с р/р ЛХ, 53% — с р/р сАККЛ и 60% — при первом рецидиве сАККЛ.