AFQLIR 40 MG/ML SOLUCION INYECTABLE EN JERINGA PRECARGADA

Grupo farmacoterapéutico: Oftalmológicos / Agentes antineovascularización Código ATC: S01LA05 Aflibercept es una proteína de fusión recombinante constituida por porciones de los dominios extracelulares de los receptores 1 y 2 del VEGF humano fusionadas a la porción Fc de la IgG1 humana. Aflibercept se produce en células K1 de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología de ADN recombinante. Aflibercept actúa como un receptor señuelo soluble que se une al VEGF-A y al PlGF con mayor afinidad que sus receptores naturales y, por consiguiente, puede inhibir la unión y activación de estos receptores afines del VEGF. Afqlir es un medicamento biosimilar. Mecanismo de acción El factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A) y el factor de crecimiento placentario (PlGF) son miembros de la familia de factores angiogénicos del VEGF que pueden actuar como potentes factores mitogénicos, quimiotácticos y de permeabilidad vascular para las células endoteliales. El VEGF actúa a través de dos receptores tirosina cinasa, VEGFR-1 y VEGFR-2, presentes en la superficie de las células endoteliales. El PlGF se une únicamente al VEGFR-1, que también está presente en la superficie de los leucocitos. La activación excesiva de estos receptores por el VEGF-A puede dar lugar a neovascularización patológica y a una permeabilidad vascular excesiva. El PlGF puede actuar de forma sinérgica con el VEGF-A en estos procesos y se sabe asimismo que favorece la infiltración leucocitaria y la inflamación vascular. Efectos farmacodinámicos DMAE húmeda La DMAE húmeda se caracteriza por una neovascularización coroidea (NVC) patológica. La extravasación de sangre y líquido procedente de la NVC puede causar engrosamiento retiniano o edema y/o hemorragia subretiniana o intrarretiniana, con la consiguiente pérdida de agudeza visual. En los pacientes tratados con aflibercept (una inyección al mes durante tres meses consecutivos, seguida de una inyección cada 2 meses), el grosor retiniano central [GRC] disminuyó poco después del inicio del tratamiento y el tamaño medio de la lesión de NVC se redujo, de forma concordante con los resultados observados con ranibizumab 0,5 mg mensual. En el estudio VIEW1 se observaron disminuciones medias del GRC en la tomografía de coherencia óptica (OCT) (‑130 y ‑129 micras en la semana 52 para los grupos de aflibercept 2 mg cada dos meses y ranibizumab 0,5 mg mensual, respectivamente). Asimismo, en la semana 52, en el estudio VIEW2 se observaron disminuciones medias del GRC en la OCT (‑149 y ‑139 micras para los grupos de aflibercept 2 mg cada dos meses y ranibizumab 0,5 mg mensual, respectivamente). La reducción del tamaño de la NVC y la reducción del GRC se mantuvieron en general durante el segundo año de los estudios. El estudio ALTAIR se llevó a cabo en pacientes japoneses con DMAE húmeda no tratada previamente, mostrando resultados similares a los de los estudios VIEW con 3 inyecciones iniciales mensuales de aflibercept 2 mg, seguidas de una inyección 2 meses después y, posteriormente, continuación con un régimen de tratar y prolongar con intervalos de tratamiento variables (ajustes de 2 o 4 semanas) hasta un intervalo máximo de 16 semanas conforme a criterios preespecificados. En la semana 52, hubo disminuciones medias del grosor retiniano central (GRC) en la OCT de ‑134,4 y ‑126,1 micras para el grupo de ajuste de 2 semanas y el grupo de ajuste de 4 semanas, respectivamente. La proporción de pacientes sin líquido en la OCT en la semana 52 fue del 68,3 % y el 69,1 % en los grupos de ajuste de 2 y 4 semanas, respectivamente. La reducción del GRC se mantuvo en general en ambos brazos de tratamiento durante el segundo año del estudio ALTAIR. El estudio ARIES se diseñó para explorar la no inferioridad de un régimen posológico de tratar y prolongar de aflibercept 2 mg iniciado inmediatamente tras la administración de 3 inyecciones mensuales iniciales y una inyección adicional 2 meses después, frente a un régimen de tratar y prolongar iniciado tras un año de tratamiento. En los pacientes que requirieron una posología más frecuente que cada 8 semanas al menos una vez durante el estudio, el GRC se mantuvo más elevado, pero la disminución media del GRC desde el inicio hasta la semana 104 fue de ‑160,4 micras, similar a la de los pacientes tratados a intervalos de 8 semanas o menos frecuentes. Edema macular secundario a OVCR y ORVR En la OVCR y la ORVR se produce isquemia retiniana, lo que induce la liberación de VEGF, que a su vez desestabiliza las uniones estrechas y favorece la proliferación de células endoteliales. La regulación al alza del VEGF se asocia a la ruptura de la barrera hematorretiniana, al aumento de la permeabilidad vascular, al edema retiniano y a complicaciones por neovascularización. En los pacientes tratados con 6 inyecciones mensuales consecutivas de aflibercept 2 mg, se observó una respuesta morfológica congruente, rápida y robusta (medida por las mejoras en el GRC medio). En la semana 24, la reducción del GRC fue estadísticamente superior frente al control en los tres estudios (COPERNICUS en OVCR: ‑457 frente a ‑145 micras; GALILEO en OVCR: ‑449 frente a ‑169 micras; VIBRANT en ORVR: ‑280 frente a ‑128 micras). Esta disminución del GRC desde el inicio se mantuvo hasta el final de cada estudio, semana 100 en COPERNICUS, semana 76 en GALILEO y semana 52 en VIBRANT. Edema macular diabético El edema macular diabético es consecuencia de la retinopatía diabética y se caracteriza por un aumento de la permeabilidad vascular y por daños en los capilares retinianos que pueden ocasionar pérdida de agudeza visual. En los pacientes tratados con aflibercept, la mayoría de los cuales se clasificaron como diabéticos de tipo II, se observó una respuesta rápida y robusta en la morfología (GRC, nivel DRSS). En los estudios VIVID DME y VISTA DME, se observó una disminución media del GRC desde el inicio hasta la semana 52 estadísticamente significativamente mayor en los pacientes tratados con aflibercept que con el control láser, de ‑192,4 y ‑183,1 micras para los grupos de aflibercept 2Q8 y de ‑66,2 y ‑73,3 micras para los grupos control, respectivamente. En la semana 100 la disminución se mantuvo con ‑195,8 y ‑191,1 micras para los grupos de aflibercept 2Q8 y ‑85,7 y ‑83,9 micras para los grupos control, en los estudios VIVID DME y VISTA DME, respectivamente. Se evaluó de forma preespecificada una mejora ≥2 escalones en la DRSS en VIVID DME y VISTA DME. La puntuación DRSS fue valorable en el 73,7 % de los pacientes de VIVID DME y en el 98,3 % de los pacientes de VISTA DME. En la semana 52, el 27,7 % y el 29,1 % de los grupos de aflibercept 2Q8, y el 7,5 % y el 14,3 % de los grupos control experimentaron una mejora ≥2 escalones en la DRSS. En la semana 100, los porcentajes respectivos fueron del 32,6 % y el 37,1 % de los grupos de aflibercept 2Q8 y del 8,2 % y el 15,6 % de los grupos control. El estudio VIOLET comparó tres regímenes posológicos diferentes de aflibercept 2 mg para el tratamiento del EMD tras al menos un año de tratamiento a intervalos fijos, iniciándose con 5 dosis mensuales consecutivas seguidas de una dosis cada 2 meses. En las semanas 52 y 100 del estudio, es decir, segundo y tercer año de tratamiento, los cambios medios en el GRC fueron clínicamente similares para tratar y prolongar (2T&E), pro re nata (2PRN) y 2Q8, respectivamente, ‑2,1, 2,2 y ‑18,8 micras en la semana 52, y 2,3, ‑13,9 y ‑15,5 micras en la semana 100. Neovascularización coroidea miópica La neovascularización coroidea miópica (NVC miópica) es una causa frecuente de pérdida de visión en adultos con miopía patológica. Se desarrolla como un mecanismo de cicatrización a consecuencia de roturas de la membrana de Bruch y constituye el evento más amenazante para la visión en la miopía patológica. En los pacientes tratados con aflibercept en el estudio MYRROR (una inyección administrada al inicio del tratamiento, con inyecciones adicionales en caso de persistencia o recidiva de la enfermedad), el GRC disminuyó poco después del inicio del tratamiento a favor de aflibercept en la semana 24 (‑79 micras y ‑4 micras para el grupo de tratamiento con aflibercept 2 mg y el grupo control, respectivamente), efecto que se mantuvo hasta la semana 48. Además, el tamaño medio de la lesión de NVC disminuyó. Eficacia clínica y seguridad DMAE húmeda La seguridad y la eficacia de aflibercept se evaluaron en dos estudios aleatorizados, multicéntricos, con doble enmascaramiento y control activo en pacientes con DMAE húmeda (VIEW1 y VIEW2) con un total de 2.412 pacientes tratados y evaluables para la eficacia (1.817 con aflibercept). Las edades de los pacientes oscilaron entre 49 y 99 años, con una media de 76 años. En estos estudios clínicos, aproximadamente el 89 % (1.616/1.817) de los pacientes aleatorizados al tratamiento con aflibercept tenían 65 años o más, y aproximadamente el 63 % (1.139/1.817) tenían 75 años o más. En cada estudio, los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1:1:1 a 1 de 4 regímenes posológicos: 1) aflibercept administrado a 2 mg cada 8 semanas tras 3 dosis mensuales iniciales (aflibercept 2Q8); 2) aflibercept administrado a 2 mg cada 4 semanas (aflibercept 2Q4); 3) aflibercept administrado a 0,5 mg cada 4 semanas (aflibercept 0,5Q4); y 4) ranibizumab administrado a 0,5 mg cada 4 semanas (ranibizumab 0,5Q4). En el segundo año de los estudios, los pacientes continuaron recibiendo la dosis inicialmente aleatorizada, pero conforme a una pauta posológica modificada guiada por la evaluación de los resultados visuales y anatómicos, con un intervalo posológico máximo de 12 semanas definido por protocolo. En ambos estudios, la variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes en el conjunto por protocolo que mantuvieron la visión, es decir, que perdieron menos de 15 letras de agudeza visual en la semana 52 respecto al inicio. En el estudio VIEW1, en la semana 52, el 95,1 % de los pacientes del grupo de aflibercept 2Q8 mantuvieron la visión, frente al 94,4 % de los pacientes del grupo de ranibizumab 0,5Q4. En el estudio VIEW2, en la semana 52, el 95,6 % de los pacientes del grupo de aflibercept 2Q8 mantuvieron la visión, frente al 94,4 % de los pacientes del grupo de ranibizumab 0,5Q4. En ambos estudios se demostró que aflibercept era no inferior y clínicamente equivalente al grupo de ranibizumab 0,5Q4. Los resultados detallados del análisis combinado de ambos estudios se muestran en la Tabla 2 y la Figura 1 a continuación. Tabla 2: Resultados de eficacia en la semana 52 (análisis principal) y la semana 96; datos combinados de los estudios VIEW1 y VIEW2 En el análisis de datos combinados de VIEW1 y VIEW2, aflibercept demostró cambios clínicamente relevantes desde el inicio en la variable secundaria de eficacia preespecificada Cuestionario de Función Visual del National Eye Institute (NEI VFQ-25), sin diferencias clínicamente relevantes frente a ranibizumab. La magnitud de estos cambios fue similar a la observada en estudios publicados, lo que correspondió a una ganancia de 15 letras en la mejor agudeza visual corregida (MAVC). En el segundo año de los estudios, la eficacia se mantuvo en general hasta la última evaluación en la semana 96, y el 2-4 % de los pacientes requirieron todas las inyecciones con periodicidad mensual, y un tercio de los pacientes requirieron al menos una inyección con un intervalo de tratamiento de solo un mes. Se observaron disminuciones del área media de NVC en todos los grupos posológicos en ambos estudios. Los resultados de eficacia en todos los subgrupos evaluables (p. ej., edad, sexo, raza, agudeza visual inicial, tipo de lesión, tamaño de la lesión) en cada estudio y en el análisis combinado fueron congruentes con los resultados de las poblaciones globales. ALTAIR fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto, de 96 semanas en 247 pacientes japoneses con DMAE húmeda no tratada previamente, diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de aflibercept tras dos intervalos de ajuste diferentes (2 y 4 semanas) de un régimen posológico de tratar y prolongar. Todos los pacientes recibieron dosis mensuales de aflibercept 2 mg durante 3 meses, seguidas de una inyección tras un intervalo adicional de 2 meses. En la semana 16, los pacientes fueron aleatorizados 1:1 en dos grupos de tratamiento: 1) aflibercept tratar y prolongar con ajustes de 2 semanas y 2) aflibercept tratar y prolongar con ajustes de 4 semanas. La prolongación o el acortamiento del intervalo de tratamiento se decidió en función de criterios visuales y/o anatómicos definidos por el protocolo, con un intervalo máximo de tratamiento de 16 semanas para ambos grupos. La variable principal de eficacia fue el cambio medio en la MAVC desde el inicio hasta la semana 52. Las variables secundarias de eficacia fueron la proporción de pacientes que no perdieron ≥15 letras y la proporción de pacientes que ganaron al menos 15 letras de MAVC desde el inicio hasta la semana 52. En la semana 52, los pacientes del brazo de tratar y prolongar con ajustes de 2 semanas ganaron una media de 9,0 letras desde el inicio frente a 8,4 letras en el grupo de ajuste de 4 semanas [diferencia de medias LS en letras (IC del 95 %): ‑0,4 (‑3,8, 3,0), ANCOVA]. La proporción de pacientes que no perdieron ≥15 letras en los dos brazos de tratamiento fue similar (96,7 % en el grupo de ajuste de 2 semanas y 95,9 % en el de 4 semanas). La proporción de pacientes que ganaron ≥15 letras en la semana 52 fue del 32,5 % en el grupo de ajuste de 2 semanas y del 30,9 % en el de 4 semanas. La proporción de pacientes que prolongaron su intervalo de tratamiento a 12 semanas o más fue del 42,3 % en el grupo de ajuste de 2 semanas y del 49,6 % en el de 4 semanas. Asimismo, en el grupo de ajuste de 4 semanas, el 40,7 % de los pacientes se prolongaron a intervalos de 16 semanas. En la última visita hasta la semana 52, el 56,8 % y el 57,8 % de los pacientes de los grupos de ajuste de 2 y 4 semanas, respectivamente, tenían su siguiente inyección programada con un intervalo de 12 semanas o más. En el segundo año del estudio, la eficacia se mantuvo en general hasta la última evaluación en la semana 96 inclusive, con una ganancia media desde el inicio de 7,6 letras para el grupo de ajuste de 2 semanas y 6,1 letras para el grupo de ajuste de 4 semanas. Durante el segundo año de tratamiento, los pacientes de los grupos de ajuste de 2 y 4 semanas recibieron una media de 3,6 y 3,7 inyecciones, respectivamente. A lo largo del periodo de tratamiento de 2 años los pacientes recibieron una media de 10,4 inyecciones. Los perfiles de seguridad ocular y sistémica fueron similares a los observados en los estudios pivotales VIEW1 y VIEW2. ARIES fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto, con control activo, de 104 semanas, en 269 pacientes con DMAE húmeda no tratada previamente, diseñado para evaluar la no inferioridad en términos de eficacia, así como la seguridad, de un régimen de tratar y prolongar iniciado tras 3 dosis mensuales consecutivas seguidas de extensión a un intervalo de tratamiento bimensual, frente a un régimen de tratar y prolongar iniciado tras el primer año de tratamiento. El perfil de seguridad de los pacientes tratados con mayor frecuencia que cada 8 semanas fue comparable a los datos de seguridad de VIEW1 y VIEW2. Edema macular secundario a OVCR La seguridad y la eficacia de aflibercept se evaluaron en dos estudios aleatorizados, multicéntricos, con doble enmascaramiento y control simulado en pacientes con edema macular secundario a OVCR (COPERNICUS y GALILEO) con un total de 358 pacientes tratados y evaluables para la eficacia (217 con aflibercept). Las edades oscilaron entre 22 y 89 años, con una media de 64 años. En los estudios de OVCR, aproximadamente el 52 % (112/217) de los pacientes aleatorizados a aflibercept tenían 65 años o más, y aproximadamente el 18 % (38/217) tenían 75 años o más. En ambos estudios, los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 3:2 a 2 mg de aflibercept cada 4 semanas (2Q4) o al grupo control que recibía inyecciones simuladas cada 4 semanas para un total de 6 inyecciones. Tras 6 inyecciones mensuales consecutivas, los pacientes recibieron tratamiento únicamente si cumplían criterios de retratamiento preespecificados, excepto los pacientes del grupo control del estudio GALILEO, que continuaron recibiendo tratamiento simulado (control a control) hasta la semana 52. A partir de ese momento, todos los pacientes recibieron tratamiento si cumplían los criterios preespecificados. En ambos estudios, la variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes que ganaron al menos 15 letras de MAVC en la semana 24 respecto al inicio. Una variable secundaria de eficacia fue el cambio en la agudeza visual en la semana 24 respecto al inicio. La diferencia entre los grupos de tratamiento fue estadísticamente significativa a favor de aflibercept en ambos estudios. La mejora máxima de la agudeza visual se alcanzó en el mes 3 con posterior estabilización de la agudeza visual y del GRC hasta el mes 6. La diferencia estadísticamente significativa se mantuvo hasta la semana 52. El efecto beneficioso del tratamiento con aflibercept sobre la función visual fue similar en los subgrupos iniciales de pacientes perfundidos y no perfundidos. Los efectos del tratamiento en otros subgrupos evaluables (p. ej., edad, sexo, raza, agudeza visual inicial, duración de la OVCR) en cada estudio fueron en general congruentes con los resultados de las poblaciones globales. En el análisis combinado de datos de GALILEO y COPERNICUS, aflibercept demostró cambios clínicamente relevantes desde el inicio en la variable secundaria de eficacia preespecificada NEI VFQ-25. La magnitud de estos cambios fue similar a la observada en estudios publicados, lo que correspondió a una ganancia de 15 letras en la MAVC. Edema macular secundario a ORVR La seguridad y la eficacia de aflibercept se evaluaron en un estudio aleatorizado, multicéntrico, con doble enmascaramiento y control activo en pacientes con edema macular secundario a ORVR (VIBRANT) que incluyó la oclusión hemirretiniana. Un total de 181 pacientes fueron tratados y evaluables para la eficacia (91 con aflibercept). Las edades oscilaron entre 42 y 94 años, con una media de 65 años. En el estudio de ORVR, aproximadamente el 58 % (53/91) de los pacientes aleatorizados a aflibercept tenían 65 años o más, y aproximadamente el 23 % (21/91) tenían 75 años o más. En el estudio, los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 a 2 mg de aflibercept cada 8 semanas tras 6 inyecciones mensuales iniciales, o a fotocoagulación con láser administrada al inicio (grupo control láser). En el estudio VIBRANT, la variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes que ganaron al menos 15 letras de MAVC en la semana 24 respecto al inicio, y el grupo de aflibercept fue superior al control láser. Edema macular diabético La seguridad y la eficacia de aflibercept se evaluaron en dos estudios aleatorizados, multicéntricos, con doble enmascaramiento y control activo en pacientes con EMD (VIVID DME y VISTA DME). Un total de 862 pacientes fueron tratados y evaluables para la eficacia, 576 con aflibercept. Las edades oscilaron entre 23 y 87 años, con una media de 63 años. La mayoría de los pacientes de ambos estudios tenían diabetes de tipo II. En ambos estudios, la variable principal de eficacia fue el cambio medio desde el inicio en la MAVC en la semana 52, y tanto el grupo de aflibercept 2Q8 como el de aflibercept 2Q4 demostraron significación estadística y fueron superiores al grupo control. Este beneficio se mantuvo hasta la semana 100. Los efectos del tratamiento en los subgrupos evaluables (p. ej., edad, sexo, raza, HbA1c inicial, agudeza visual inicial, terapia previa anti-VEGF) en cada estudio y en el análisis combinado fueron en general congruentes con los resultados de las poblaciones globales. Un ensayo comparativo independiente (DRCR.net Protocolo T) utilizó un régimen posológico flexible basado en criterios estrictos de retratamiento por OCT y visión. En el grupo de tratamiento con aflibercept (n = 224) en la semana 52, este régimen tuvo como resultado que los pacientes recibieran una media de 9,2 inyecciones, similar al número de dosis administradas en el grupo de aflibercept 2Q8 en VIVID DME y VISTA DME. VIOLET, un estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto y con control activo de 100 semanas en pacientes con EMD, comparó tres regímenes posológicos diferentes de aflibercept 2 mg para el tratamiento del EMD tras al menos un año de tratamiento a intervalos fijos. Neovascularización coroidea miópica La seguridad y la eficacia de aflibercept se evaluaron en un estudio aleatorizado, multicéntrico, con doble enmascaramiento y control simulado en pacientes asiáticos con NVC miópica no tratada previamente. Un total de 121 pacientes fueron tratados y evaluables para la eficacia (90 con aflibercept). Las edades oscilaron entre 27 y 83 años, con una media de 58 años. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 3:1 a recibir 2 mg de aflibercept por vía intravítrea o inyecciones simuladas administradas una vez al inicio del estudio, con inyecciones adicionales mensuales en caso de persistencia o recidiva de la enfermedad hasta la semana 24, momento en el que se evaluó la variable principal. La diferencia entre los grupos de tratamiento fue estadísticamente significativa a favor de aflibercept para la variable principal (cambio en la MAVC) y la variable secundaria confirmatoria de eficacia (proporción de pacientes que ganaron 15 letras en MAVC) en la semana 24 respecto al inicio. Las diferencias para ambas variables se mantuvieron hasta la semana 48. Población pediátrica La autoridad competente ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con el medicamento de referencia que contiene aflibercept en todos los subgrupos de la población pediátrica en las indicaciones de DMAE húmeda, OVCR, ORVR, EMD y NVC miópica (ver sección 4.2 para información sobre el uso pediátrico).