Afiveg

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki oftalmologiczne/leki przeciw neowaskularyzacji. Kod ATC: S01LA05 Afiveg jest tzw. biologicznym produktem leczniczym podobnym („biosimilar”). Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu. Aflibercept jest rekombinowanym białkiem fuzyjnym składającym się z fragmentów domen zewnątrzkomórkowych ludzkich receptorów VEGF 1 i 2, połączonych z fragmentem Fc ludzkiej IgG1. Aflibercept jest wytwarzany techniką rekombinacji DNA w komórkach K1 jajnika chomika chińskiego. Aflibercept działa jako rozpuszczalny pozorny („decoy”) receptor, który wiąże VEGF-A i PlGF z większym powinowactwem niż ich receptory naturalne, dzięki czemu może hamować wiązanie i aktywację tych pokrewnych receptorów VEGF. Mechanizm działania Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego A (VEGF-A) i łożyskowy czynnik wzrostu (PlGF) należą do rodziny VEGF czynników angiogennych, które mogą działać jako silne czynniki mitogenne, chemotaktyczne i wpływające na przepuszczalność naczyń w odniesieniu do komórek śródbłonka. VEGF działa za pośrednictwem dwóch receptorów kinazy tyrozynowej: VEGFR-1 i VEGFR-2, obecnych na powierzchni komórek śródbłonka. PlGF wiąże się wyłącznie z VEGFR-1, który jest również obecny na powierzchni leukocytów. Nadmierna aktywacja tych receptorów przez VEGF-A może prowadzić do patologicznej neowaskularyzacji oraz nadmiernej przepuszczalności naczyń. PlGF może w tych procesach działać synergistycznie z VEGF-A, a ponadto sprzyja naciekaniu leukocytarnemu i zapaleniu naczyń. Działanie farmakodynamiczne Postać wysiękowa AMD Postać wysiękowa AMD charakteryzuje się patologiczną neowaskularyzacją podsiatkówkową (CNV). Przesiąkanie krwi i płynu z CNV może powodować pogrubienie lub obrzęk siatkówki i (lub) krwotok podsiatkówkowy/wewnątrzsiatkówkowy, co w następstwie prowadzi do utraty ostrości wzroku. U pacjentów leczonych afliberceptem (jedno wstrzyknięcie raz w miesiącu przez trzy kolejne miesiące, a następnie jedno wstrzyknięcie co dwa miesiące) doszło do zmniejszenia centralnej grubości siatkówki (CRT) wkrótce po rozpoczęciu leczenia oraz do zmniejszenia średniej wielkości zmiany CNV, co odpowiadało wynikom obserwowanym dla ranibizumabu w dawce 0,5 mg podawanego co miesiąc. W badaniu VIEW1 stwierdzono średnie zmniejszenie CRT w optycznej koherentnej tomografii (OCT) (-130 mikrometrów w 52. tygodniu leczenia afliberceptem 2 mg co dwa miesiące oraz -129 mikrometrów w 52. tygodniu leczenia ranibizumabem 0,5 mg co miesiąc). W 52. tygodniu również w badaniu VIEW2 wystąpiło średnie zmniejszenie CRT w OCT (-149 mikrometrów w grupach leczonych afliberceptem 2 mg co dwa miesiące oraz -139 mikrometrów ranibizumabem 0,5 mg co miesiąc). Zmniejszenie wielkości CNV i zmniejszenie CRT były ogólnie utrzymane w drugim roku badań. Badanie ALTAIR przeprowadzone u pacjentów japońskich z dotychczas nieleczoną postacią wysiękową AMD wykazało wyniki podobne do badań VIEW przy zastosowaniu 3 początkowych wstrzyknięć afliberceptu 2 mg podawanych co miesiąc, następnie jednego wstrzyknięcia po kolejnych 2 miesiącach, z dalszym kontynuowaniem schematem „treat and extend” z różnymi odstępami leczenia (z modyfikacją 2- lub 4-tygodniową) do maksymalnego odstępu 16 tygodni według wcześniej ustalonych kryteriów. W 52. tygodniu uzyskano średnie zmniejszenie CRT w OCT o -134,4 mikrometrów oraz -126,1 mikrometrów dla grup z 2- i 4-tygodniową modyfikacją odstępu, odpowiednio. Odsetek pacjentów bez płynu w OCT w 52. tygodniu wynosił 68,3% oraz 69,1% w grupach z 2- i 4-tygodniową modyfikacją odstępu, odpowiednio. W obu ramionach leczenia zmniejszenie CRT w drugim roku badania ALTAIR było ogólnie utrzymane. Badanie ARIES zaprojektowano w celu oceny non-inferiority afliberceptu 2 mg w schemacie „treat and extend” zainicjowanym bezpośrednio po podaniu 3 początkowych wstrzyknięć podawanych co miesiąc i jednego kolejnego wstrzyknięcia po 2 miesiącach, w porównaniu ze schematem „treat and extend” rozpoczętym po 1 roku leczenia. U pacjentów wymagających dawkowania częstszego niż co 8 tygodni co najmniej raz w trakcie badania CRT pozostała wyższa, lecz średnie zmniejszenie CRT od wartości wyjściowej do wartości w 104. tygodniu wynosiło -160,4 mikrometrów, podobnie jak u pacjentów leczonych w odstępach co 8 tygodni lub rzadszych. Obrzęk plamki w następstwie CRVO i BRVO W CRVO i BRVO dochodzi do niedokrwienia siatkówki, które sygnalizuje uwolnienie VEGF, który z kolei destabilizuje połączenia ścisłe i sprzyja proliferacji komórek śródbłonka. Zwiększone wytwarzanie VEGF wiąże się z rozpadem bariery krew-siatkówka, zwiększeniem przepuszczalności naczyń, obrzękiem siatkówki oraz powikłaniami związanymi z neowaskularyzacją. U pacjentów leczonych 6 kolejnymi wstrzyknięciami afliberceptu 2 mg raz w miesiącu obserwowano spójną, szybką i silną odpowiedź morfologiczną (mierzoną jako poprawa średniej CRT). W 24. tygodniu redukcja CRT była statystycznie istotnie lepsza (superior) w porównaniu z kontrolą we wszystkich trzech badaniach (COPERNICUS w CRVO: -457 vs. -145 mikrometrów; GALILEO w CRVO: -449 vs. -169 mikrometrów; VIBRANT w BRVO: -280 vs. -128 mikrometrów). To zmniejszenie od wartości wyjściowej CRT było utrzymane do końca każdego badania, tj. do 100. tygodnia w badaniu COPERNICUS, 76. tygodnia w badaniu GALILEO oraz 52. tygodnia w badaniu VIBRANT. Cukrzycowy obrzęk plamki Cukrzycowy obrzęk plamki jest następstwem retinopatii cukrzycowej i charakteryzuje się zwiększoną przepuszczalnością naczyń oraz uszkodzeniem włośniczek siatkówki, co może prowadzić do utraty ostrości wzroku. U pacjentów leczonych afliberceptem, z których większość zakwalifikowano jako pacjentów z cukrzycą typu II, wkrótce po rozpoczęciu leczenia obserwowano szybką i masywną odpowiedź morfologiczną (CRT, stopień DRSS). W badaniach VIVID DME oraz VISTA DME statystycznie istotnie większe średnie zmniejszenie CRT od wartości wyjściowej do 52. tygodnia obserwowano u pacjentów leczonych afliberceptem w porównaniu z grupą kontrolną leczoną laserem: -192,4 i -183,1 mikrometrów dla grup leczonych afliberceptem 2Q8 oraz -66,2 i -73,3 mikrometrów dla grup kontrolnych, odpowiednio. W 100. tygodniu utrzymano zmniejszenie -195,8 i -191,1 mikrometrów dla grup afliberceptu 2Q8 oraz -85,7 i -83,9 mikrometrów dla grup kontrolnych w badaniach VIVID DME i VISTA DME, odpowiednio. W badaniach VIVID DME i VISTA DME w sposób predefiniowany oceniano poprawę o ≥ 2 stopnie (lub poziomy) skali DRSS. Wynik DRSS był oceniany u 73,7% pacjentów w badaniu VIVID DME oraz u 98,3% pacjentów w badaniu VISTA DME. W 52. tygodniu poprawę o ≥ 2 stopnie (lub poziomy) skali DRSS uzyskano u 27,7% i 29,1% pacjentów w grupach leczonych afliberceptem 2Q8 oraz 7,5% i 14,3% w grupach kontrolnych. W 100. tygodniu odpowiednie wartości procentowe wynosiły 32,6% i 37,1% w grupach leczonych afliberceptem 2Q8 oraz 8,2% i 15,6% w grupach kontrolnych. Badanie VIOLET porównywało 3 różne schematy dawkowania afliberceptu 2 mg w leczeniu DME po przebytym co najmniej jednorocznym leczeniu w stałych odstępach, kiedy to leczenie rozpoczęto 5 kolejnymi dawkami miesięcznymi, a następnie dawkowano co 2 miesiące. W 52. tygodniu oraz w 100. tygodniu badania, tzn. w drugim i trzecim roku leczenia, średnie zmiany CRT były klinicznie podobne w schematach „treat and extend” (2T&E), „pro re nata” (2PRN) i 2Q8 i wynosiły -2,1; 2,2 oraz -18,8 mikrometrów w 52. tygodniu oraz 2,3; -13,9 i -15,5 mikrometrów w 100. tygodniu. Neowaskularyzacja naczyniówkowa wtórna do krótkowzroczności Neowaskularyzacja naczyniówkowa wtórna do krótkowzroczności (krótkowzroczna CNV) jest częstą przyczyną utraty wzroku u dorosłych z krótkowzrocznością patologiczną. Rozwija się w wyniku mechanizmu gojenia rany następującego po pęknięciach błony Brucha i stanowi najgroźniejsze dla widzenia zdarzenie w krótkowzroczności patologicznej. U pacjentów leczonych afliberceptem w badaniu MYRROR (jedno wstrzyknięcie podawane na początku leczenia z dodatkowymi wstrzyknięciami podawanymi w razie utrzymywania się lub nawrotu choroby) CRT zmniejszyła się wkrótce po rozpoczęciu leczenia na korzyść afliberceptu w 24. tygodniu (-79 mikrometrów oraz -4 mikrometry dla grupy leczonej afliberceptem 2 mg i grupy kontrolnej, odpowiednio) i utrzymywała się do 48. tygodnia. Ponadto zmniejszyła się średnia wielkość zmiany CNV. Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne Postać wysiękowa AMD Bezpieczeństwo i skuteczność afliberceptu oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, podwójnie zaślepionych badaniach z aktywną kontrolą u pacjentów z postacią wysiękową AMD (VIEW1 i VIEW2), w których łącznie leczono i oceniano pod kątem skuteczności 2412 pacjentów (1817 afliberceptem). Wiek pacjentów wynosił od 49 do 99 lat, ze średnią wieku 76 lat. W badaniach tych około 89% (1 616/1 817) pacjentów randomizowanych do leczenia afliberceptem miało 65 lat lub więcej, a około 63% (1 139/1 817) miało 75 lat lub więcej. W każdym badaniu pacjentów przydzielano losowo w stosunku 1:1:1:1 do 1 z 4 schematów dawkowania: aflibercept podawany w dawce 2 mg co 8 tygodni po 3 początkowych dawkach miesięcznych (aflibercept 2Q8); aflibercept podawany w dawce 2 mg co 4 tygodnie (aflibercept 2Q4); aflibercept podawany w dawce 0,5 mg co 4 tygodnie (aflibercept 0,5Q4); ranibizumab podawany w dawce 0,5 mg co 4 tygodnie (ranibizumab 0,5Q4). W drugim roku badań pacjenci kontynuowali leczenie w dawce, do której zostali pierwotnie randomizowani, lecz ze zmodyfikowanym planem dawkowania na podstawie wyników badania widzenia i parametrów anatomicznych, przy maksymalnym odstępie dawkowania określonym protokołem wynoszącym 12 tygodni. W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów w grupie zgodnej z protokołem, u których zachowane zostało widzenie, tzn. utrata mniej niż 15 liter ostrości wzroku w 52. tygodniu w porównaniu z wartością wyjściową. W badaniu VIEW1 widzenie utrzymano w 52. tygodniu u 95,1% pacjentów w grupie afliberceptu 2Q8 w porównaniu z 94,4% pacjentów w grupie ranibizumabu 0,5Q4. W badaniu VIEW2 widzenie utrzymano w 52. tygodniu u 95,6% pacjentów w grupie afliberceptu 2Q8 w porównaniu z 94,4% pacjentów w grupie ranibizumabu 0,5Q4. W obu badaniach aflibercept wykazał, że nie jest gorszy (non-inferior) oraz że jest klinicznie równoważny grupie leczonej ranibizumabem 0,5Q4. Szczegółowe wyniki łącznej analizy obu badań przedstawiono w tabeli 2 i na rycinie 1 poniżej. Tabela 2: Wyniki skuteczności w 52. tygodniu (analiza pierwszorzędowa) i w 96. tygodniu; połączone dane z badań VIEW1 i VIEW2 B) Wynik skuteczności Aflibercept 2Q8 E) (aflibercept 2 mg co 8 tygodni po 3 początkowych dawkach miesięcznych) (N = 607) Ranibizumab 0,5Q4 (ranibizumab 0,5 mg co 4 tygodnie) (N = 595) tydzień 52 tydzień 96 tydzień 52 tydzień 96 Średnia liczba wstrzyknięć od wartości wyjściowej. 7,6 11,2 12,3 16,5 Średnia liczba wstrzyknięć od 52. do 96. tygodnia. 4,2 4,7 Odsetek pacjentów z utratą < 15 liter w porównaniu z wartością wyjściową (PPS A) ). 95,33% B) 92,42% 94,42% B) 91,60% Różnica C) 0,9% 0,8% (95% CI) D) . (-1,7; 3,5) F) (-2,3; 3,8) F) Średnia zmiana BCVA według pomiaru z wykorzystaniem skali liter ETDRS A) od wartości wyjściowej. 8,40 7,62 8,74 7,89 Różnica średniej zmiany LS A) (litery ETDRS) C) -0,32 (-1,87; 1,23) -0,25 (-1,98; 1,49) (95% CI) D) Odsetek pacjentów z zyskiem ≥ 15 liter w porównaniu z wartością wyjściową. 30,97% 33,44% 32,44% 31,60% Różnica C) (95% CI) D) -1,5% (-6,8; 3,8) 1,8% (-3,5; 7,1) A) BCVA: Best Corrected Visual Acuity – najlepsza skorygowana ostrość wzroku. ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study. LS: średnie najmniejszych kwadratów (Least Square) wyprowadzone z ANCOVA. PPS: Per Protocol Set (zbiór zgodny z protokołem) B) Zbiór do pełnej analizy (Full Analysis Set – FAS), metoda ekstrapolacji ostatnich uzyskanych danych (Last Observation Carried Forward, LOCF) dla wszystkich analiz z wyjątkiem odsetka pacjentów z utrzymaną ostrością wzroku w 52. tygodniu, co stanowi zbiór zgodny z protokołem (PPS). C) Różnica jest wartością w grupie afliberceptu minus wartość w grupie ranibizumabu. Wartości dodatnie przemawiają na korzyść afliberceptu. D) Przedział ufności (Confidence Interval – CI) obliczony oszacowaniem normalnym. E) Po rozpoczęciu leczenia trzema dawkami w odstępach 1 miesiąca. F) Przedział ufności leżący całkowicie powyżej -10% wskazuje na non-inferiority afliberceptu wobec ranibizumabu. Rycina 1. Średnia zmiana ostrości wzroku od wartości wyjściowej do 96. tygodnia dla połączonych danych z badań VIEW1 i VIEW2. W łącznej analizie danych z badań VIEW1 i VIEW2 aflibercept wykazał klinicznie istotne zmiany w porównaniu z wartością wyjściową w określonym wcześniej drugorzędowym punkcie końcowym skuteczności kwestionariusza National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25) bez klinicznie istotnych różnic w porównaniu z ranibizumabem. Wielkość tych zmian była podobna do publikowanych badań, co odpowiadało zyskowi 15 liter w najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (Best Corrected Visual Acuity, BCVA). W drugim roku badań skuteczność była ogólnie utrzymana do ostatniej oceny w 96. tygodniu, a u 2-4% pacjentów wszystkie wstrzyknięcia konieczne były co miesiąc, a u jednej trzeciej pacjentów konieczne było co najmniej jedno wstrzyknięcie w miesięcznym odstępie leczenia. Zmniejszenie średniej powierzchni CNV było widoczne we wszystkich grupach w obu badaniach. Wyniki skuteczności we wszystkich ocenianych podgrupach (np. według wieku, płci, rasy, wyjściowej ostrości wzroku, typu zmiany, wielkości zmiany) w każdym badaniu oraz w analizie łącznej odpowiadały wynikom w całej populacji. ALTAIR było 96-tygodniowym wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniem u 247 pacjentów japońskich z dotychczas nieleczoną postacią wysiękową AMD, zaprojektowanym do oceny skuteczności i bezpieczeństwa afliberceptu po dwóch różnych modyfikacjach odstępu (2- i 4-tygodniowej) schematu dawkowania „treat and extend”. Wszyscy pacjenci otrzymywali comiesięczne dawki afliberceptu 2 mg co miesiąc przez 3 miesiące, a następnie jedno wstrzyknięcie po kolejnym 2-miesięcznym odstępie. W 16. tygodniu pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do dwóch grup leczenia: 1) aflibercept w schemacie „treat and extend” z 2-tygodniową modyfikacją odstępu oraz 2) aflibercept w schemacie „treat and extend” z 4-tygodniową modyfikacją odstępu. O wydłużeniu lub skróceniu odstępu leczenia decydowano na podstawie kryteriów wzrokowych i (lub) anatomicznych zdefiniowanych w protokole, przy maksymalnym odstępie leczenia 16 tygodni dla obu grup. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była średnia zmiana BCVA od wartości wyjściowej do 52. tygodnia. Drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były odsetek pacjentów, którzy nie utracili ≥ 15 liter, oraz odsetek pacjentów, którzy zyskali co najmniej 15 liter BCVA od wartości wyjściowej do 52. tygodnia. W 52. tygodniu pacjenci w grupie ze schematem „treat and extend” z 2-tygodniową modyfikacją odstępu uzyskali średnio 9,0 liter od wartości wyjściowej w porównaniu z 8,4 literami u pacjentów w grupie z 4-tygodniową modyfikacją odstępu [LS średnia różnica liter (95% CI): -0,4 (-3,8; 3,0), ANCOVA]. Odsetek pacjentów, którzy nie utracili ≥ 15 liter w dwóch grupach leczenia, był podobny (96,7% w grupie z 2-tygodniową modyfikacją schematu i 95,9% w grupie z 4-tygodniową modyfikacją). Odsetek pacjentów, którzy uzyskali ≥ 15 liter w 52. tygodniu, wynosił 32,5% w grupie z 2-tygodniową modyfikacją odstępu i 30,9% w grupie z 4-tygodniową modyfikacją odstępu. Odsetek pacjentów, u których odstęp leczenia wydłużono do 12 lub więcej tygodni, wyniósł 42,3% w grupie z 2-tygodniową modyfikacją odstępu oraz 49,6% w grupie z 4-tygodniową modyfikacją odstępu. Ponadto w grupie z 4-tygodniową modyfikacją u 40,7% pacjentów odstęp leczenia wydłużono do 16 tygodni. Podczas ostatniej wizyty do 52. tygodnia 56,8% pacjentów w grupie z 2-tygodniową i 57,8% pacjentów w grupie z 4-tygodniową modyfikacją odstępu miało zaplanowane kolejne wstrzyknięcie w odstępie 12 tygodni lub dłuższym. W drugim roku badania skuteczność była ogólnie utrzymana do ostatniej oceny włącznie z 96. tygodniem, ze średnim zyskiem 7,6 liter od wartości wyjściowej dla grupy z 2-tygodniową modyfikacją i 6,1 liter dla grupy z 4-tygodniową modyfikacją odstępu. Odsetek pacjentów, u których odstęp leczenia wydłużono do 12 tygodni lub dłużej, wynosił 56,9% w grupie z 2-tygodniową modyfikacją odstępu oraz 60,2% w grupie z 4-tygodniową modyfikacją odstępu. Podczas ostatniej wizyty przed 96. tygodniem 64,9% pacjentów w grupie z 2-tygodniową i 61,2% pacjentów w grupie z 4-tygodniową modyfikacją odstępu miało zaplanowane kolejne wstrzyknięcie w odstępie 12 tygodni lub dłuższym. W drugim roku leczenia pacjenci w grupach z 2-tygodniową i 4-tygodniową modyfikacją odstępu otrzymali średnio odpowiednio 3,6 oraz 3,7 wstrzyknięć. W trakcie 2-letniego okresu leczenia pacjenci otrzymali średnio 10,4 wstrzyknięć. Profile bezpieczeństwa okulistycznego i ogólnoustrojowego były podobne do tych obserwowanych w badaniach kluczowych VIEW1 i VIEW2. ARIES było 104-tygodniowym wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym, aktywnie kontrolowanym badaniem u 269 pacjentów z dotychczas nieleczoną postacią wysiękową AMD zaprojektowanym do oceny non-inferiority pod względem skuteczności i bezpieczeństwa schematu dawkowania „treat and extend” zainicjowanego po 3 kolejnych dawkach miesięcznych, po których nastąpiło wydłużenie do 2-miesięcznego odstępu leczenia, w porównaniu ze schematem dawkowania treat and extend rozpoczętym po pierwszym roku leczenia. Badanie ARIES oceniało również odsetek pacjentów, którzy na podstawie decyzji badacza wymagali leczenia częstszego niż co 8 tygodni. Spośród 269 pacjentów 62 otrzymywało częstsze dawkowanie co najmniej raz w trakcie badania. Pacjenci ci pozostali w badaniu i otrzymywali leczenie wedle najlepszego klinicznego osądu badacza, ale nie częściej niż co 4 tygodnie, a następnie ich odstępy leczenia mogły ponownie zostać wydłużone. Średni odstęp leczenia po decyzji o częstszym leczeniu wynosił 6,1 tygodnia. BCVA w 104. tygodniu u pacjentów wymagających intensywniejszego leczenia co najmniej raz w trakcie badania była niższa w porównaniu z pacjentami, którzy tego nie wymagali, a średnia zmiana BCVA na koniec badania w porównaniu z wartością wyjściową wynosiła +2,3 ± 15,6 liter. Wśród pacjentów leczonych częściej 85,5% utrzymało widzenie, tzn. utraciło mniej niż 15 liter, a 19,4% uzyskało 15 lub więcej liter. Profil bezpieczeństwa pacjentów leczonych częściej niż co 8 tygodni był porównywalny z danymi dotyczącymi bezpieczeństwa z badań VIEW1 i VIEW2. Obrzęk plamki w następstwie CRVO Bezpieczeństwo i skuteczność afliberceptu oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych procedurą pozorowaną („sham”) u pacjentów z obrzękiem plamki w następstwie CRVO (COPERNICUS i GALILEO), w których łącznie leczono i oceniano pod kątem skuteczności 358 pacjentów (217 leczonych afliberceptem). Wiek pacjentów wynosił od 22 do 89 lat ze średnią wieku 64 lat. W tych badaniach CRVO około 52% (112/217) pacjentów randomizowanych do leczenia afliberceptem miało 65 lat lub więcej, a około 18% (38/217) miało 75 lat lub więcej. W obu badaniach pacjentów randomizowano w stosunku 3:2 do leczenia afliberceptem 2 mg podawanym co 4 tygodnie (2Q4) lub do grupy kontrolnej, która otrzymywała wstrzyknięcia pozorowane („sham”) co 4 tygodnie z łączną liczbą 6 wstrzyknięć. Po 6 kolejnych miesięcznych wstrzyknięciach pacjenci otrzymywali leczenie tylko wtedy, gdy spełniali wcześniej określone kryteria ponownego leczenia, z wyjątkiem pacjentów w grupie kontrolnej w badaniu GALILEO, którzy nadal otrzymywali wstrzyknięcia pozorowane (kontrola kontroli) do 52. tygodnia. Od tego momentu wszyscy pacjenci byli leczeni, jeśli spełnione zostały wcześniej określone kryteria. W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, którzy uzyskali co najmniej 15 liter w BCVA w 24. tygodniu w porównaniu z wartością wyjściową. Drugorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana ostrości wzroku w 24. tygodniu w porównaniu z wartością wyjściową. Różnica między grupami leczenia była statystycznie istotna na korzyść afliberceptu w obu badaniach. Maksymalna poprawa ostrości wzroku została osiągnięta w 3. miesiącu, z następczą stabilizacją ostrości wzroku i CRT do 6 miesięcy. Statystycznie istotna różnica była utrzymana do 52. tygodnia. Szczegółowe wyniki z analizy obu badań przedstawiono w tabeli 3 i na rycinie 2 poniżej. Tabela 3: Parametry skuteczności w 24., 52. i 76./100. tygodniu (zbiór do pełnej analizy z LOCF C) ) w badaniach COPERNICUS i GALILEO Parametry skuteczności COPERNICUS GALILEO 24 tygodnie 52 tygodnie 100 tygodni 24 tygodnie 52 tygodnie 76 tygodni Aflibercept 2 mg Q4 (N = 114) Kontrola (N = 73) Aflibercept 2 mg (N = 114) Kontrola E) (N = 73) Aflibercept F) 2 mg (N = 114) Kontrola E,F) (N = 73) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 103) Kontrola (N = 68) Aflibercept 2 mg (N = 103) Kontrola (N = 68) Aflibercept G) 2 mg (N = 103) Kontrola G) (N = 68) Odsetek pacjentów z zyskiem ≥ 15 liter od wartości wyjściowej 56% 12% 55% 30% 49,1% 23,3% 60% 22% 60% 32% 57,3% 29,4% Różnica ważona A,B) (95% CI) 44,8% (33,0; 56,6) 25,9% (11,8; 40,1) 26,7% (13,1; 40,3) p = 0,0003 38,3% (24,4; 52,1) 27,9% (13,0; 42,7) 28,0% (13,3; 42,6) p = 0,0004 wartość p p < 0,0001 p = 0,0006 p < 0,0001 p = 0,0004 Średnia zmiana BCVA C) mierzona według skali liter 17,3 -4,0 16,2 3,8 13,0 1,5 18,0 3,3 16,9 3,8 13,7 6,2 ETDRS C) od wartości wyjściowej (12,8) (18,0) (17,4) (17,1) (17,7) (17,7) (12,2) (14,1) (14,8) (18,1) (17,8) (17,7) (SD) Różnica średnich LS A,C,D) (95% CI) 21,7 (17,4; 26,0) 12,7 (7,7; 17,7) 11,8 (6,7; 17,0) p < 0,0001 14,7 (10,8; 18,7) 13,2 (8,2; 18,2) 7,6 (2,1; 13,1) p = 0,0070 wartość p p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 A) Różnica dla afliberceptu 2 mg co 4 tygodnie minus kontrola B) Różnica oraz przedział ufności (CI) obliczono za pomocą testu Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH) dostosowanego do regionu (Ameryka vs reszta świata dla badania COPERNICUS oraz Europa vs Azja/Pacyfik dla badania GALILEO) oraz wyjściowej kategorii BCVA (>20/200 i ≤20/200) C) BCVA: Best Corrected Visual Acuity – najlepsza skorygowana ostrość wzroku, ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, LOCF: Last Observation Carried Forward – ostatnie uzyskane dane, SD: Standard Deviation – odchylenie standardowe LS: Least Square – średnie najmniejszych kwadratów wyprowadzone z modelu ANCOVA D) Średnia różnica LS oraz przedział ufności na podstawie modelu ANCOVA z czynnikami grupy leczenia, regionu (Ameryka vs reszta świata dla badania COPERNICUS oraz Europa vs Azja/Pacyfik dla badania GALILEO) oraz wyjściowej kategorii BCVA (>20/200 i ≤20/200) E) W badaniu COPERNICUS grupa kontrolna pacjentów otrzymywała aflibercept w razie potrzeby co 4 tygodnie od 24. do 52. tygodnia; pacjenci mieli wizyty co 4 tygodnie F) W badaniu COPERNICUS zarówno pacjenci w grupie kontrolnej, jak i pacjenci w grupie afliberceptu 2 mg otrzymywali aflibercept 2 mg w razie potrzeby co 4 tygodnie od 52. do 96. tygodnia; pacjenci mieli obowiązkowe wizyty kwartalne, ale mogli mieć wizyty co 4 tygodnie, w razie potrzeby G) W badaniu GALILEO zarówno pacjenci w grupie kontrolnej, jak i pacjenci w grupie afliberceptu 2 mg otrzymywali aflibercept 2 mg w razie potrzeby co 8 tygodni od 52. do 68. tygodnia; pacjenci mieli obowiązkowe wizyty co 8 tygodni. Rycina 2: Średnia zmiana ostrości wzroku od wartości wyjściowej do 76./100. tygodnia według grupy leczenia w badaniach COPERNICUS i GALILEO (zbiór do pełnej analizy) W badaniu GALILEO 86,4% (n = 89) pacjentów w grupie afliberceptu i 79,4% (n = 54) pacjentów w ramieniu z leczeniem pozorowanym („sham”) przy włączeniu do badania miało CRVO z perfuzją. W 24. tygodniu wartości te wynosiły 91,8% (n = 89) w grupie afliberceptu i 85,5% (n = 47) w ramieniu z leczeniem pozorowanym („sham”). Odsetki te zostały utrzymane w 76. tygodniu na poziomie 84,3% (n = 75) w grupie z afliberceptem i 84,0% (n = 42) w ramieniu z leczeniem pozorowanym („sham”). W badaniu COPERNICUS 67,5% (n = 77) pacjentów w grupie afliberceptu i 68,5% (n = 50) pacjentów w grupie z leczeniem pozorowanym („sham”) przy włączeniu do badania miało CRVO z perfuzją. W 24. tygodniu wartości te wynosiły 87,4% (n = 90) w grupie afliberceptu i 58,6% (n = 34) w grupie z leczeniem pozorowanym („sham”). Odsetki te zostały utrzymane w 100. tygodniu na poziomie 76,8% (n = 76) w grupie z afliberceptem i 78% (n = 39) w grupie z leczeniem pozorowanym („sham”). Pacjenci w grupie „sham” od 24. tygodnia kwalifikowali się do leczenia afliberceptem. Korzystny wpływ leczenia afliberceptem na funkcję wzrokową był podobny w podstawowych podgrupach pacjentów z perfuzją i bez perfuzji. Efekty leczenia w pozostałych ocenianych podgrupach (np. według wieku, płci, rasy, wyjściowej ostrości wzroku, czasu trwania CRVO) w każdym badaniu były ogólnie zgodne z wynikami w całej populacji. W łącznej analizie danych z badań GALILEO i COPERNICUS aflibercept wykazał klinicznie istotne zmiany w porównaniu z wartością wyjściową w określonym wcześniej drugorzędowym punkcie końcowym skuteczności kwestionariusza National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25). Wielkość tych zmian była podobna do publikowanych badań, co odpowiadało zyskowi 15 liter w najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (Best Corrected Visual Acuity, BCVA). Obrzęk plamki w następstwie BRVO Bezpieczeństwo i skuteczność afliberceptu oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, aktywnie kontrolowanym badaniu u pacjentów z obrzękiem plamki w następstwie BRVO (VIBRANT), które obejmowało okluzję żyły hemiretinalnej. Łącznie leczono i oceniano pod kątem skuteczności 181 pacjentów (91 leczonych afliberceptem). Wiek pacjentów wynosił od 42 do 94 lat ze średnią wieku 65 lat. W badaniu BRVO około 58% (53/91) pacjentów randomizowanych do leczenia afliberceptem miało 65 lat lub więcej, a około 23% (21/91) miało 75 lat lub więcej. W tym badaniu pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do leczenia afliberceptem 2 mg podawanym co 8 tygodni po 6 początkowych wstrzyknięciach podawanych raz w miesiącu lub do leczenia laserową fotokoagulacją zastosowanego na początku leczenia (grupa kontrolna leczona laserem). Pacjenci w grupie kontrolnej leczonej laserem mogli być na początku 12. tygodnia dodatkowo leczeni laserową fotokoagulacją (tzw. „rescue laser treatment”) z minimalnym odstępem 12 tygodni. Na podstawie wcześniej określonych kryteriów pacjenci w grupie leczonej laserem mogli od 24. tygodnia otrzymać ratunkowe leczenie afliberceptem 2 mg, podawanym co 4 tygodnie przez 3 miesiące, a następnie co 8 tygodni. W badaniu VIBRANT pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wartość co najmniej 15 liter w BCVA w 24. tygodniu w porównaniu ze stanem na początku leczenia, a grupa leczona afliberceptem była lepsza (superior) niż grupa kontrolna leczona laserem. Drugorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniu VIBRANT była zmiana ostrości wzroku w 24. tygodniu w porównaniu ze stanem na początku leczenia, która była statystycznie istotna na korzyść afliberceptu. Przebieg poprawy widzenia był szybki, a maksimum osiągnięto w 3. miesiącu z utrzymaniem efektu do 12. miesiąca. 67 pacjentów w grupie leczonej laserem otrzymywało ratunkowe leczenie afliberceptem na początku 24. tygodnia (aktywna kontrola/aflibercept 2 mg), co prowadziło od 24. do 52. tygodnia do poprawy ostrości wzroku o około 5 liter. Szczegółowe wyniki z analizy badania VIBRANT przedstawiono w tabeli 4 oraz na rycinie 3 poniżej. Tabela 4: Parametry skuteczności w 24. tygodniu i w 52. tygodniu (zbiór do pełnej analizy LOCF) w badaniu VIBRANT Parametry skuteczności VIBRANT 24 tygodnie 52 tygodnie Aflibercept 2 mg Q4 (N = 91) Aktywna kontrola (laser) (N = 90) Aflibercept 2 mg Q8 (N = 91) D) Aktywna kontrola (laser)/aflibercept 2 mg E) (N = 90) Odsetek pacjentów z zyskiem ≥ 15 liter w porównaniu z wartością wyjściową (%) 52,7% 26,7% 57,1% 41,1% Różnica ważona A,B (%) (95% CI) 26,6% (13,0; 40,1) 16,2% (2,0; 30,5) wartość p p = 0,0003 p = 0,0296 Średnia zmiana BCVA 17,0 6,9 17,1 12,2 (11,9) według pomiaru przy użyciu (11,9) (12,9) (13,1) skali liter ETDRS od wartości wyjściowej (SD) Różnica średnich LS A,C 10,5 5,2 (95% CI) wartość p (7,1; 14,0) p < 0,0001 (1,7; 8,7) p = 0,0035 F) A) Różnica dla afliberceptu 2 mg co 4 tygodnie minus kontrola laserem B) Różnica oraz 95% przedział ufności (CI) obliczono za pomocą ważonego schematu Mantela-Haenszela dostosowanego do regionu (Ameryka Północna vs Japonia) i wyjściowej kategorii BCVA (>20/200 i ≤20/200) C) Średnia różnica LS oraz 95% przedział ufności na podstawie modelu ANCOVA z grupą leczenia, wyjściową kategorią BCVA (>20/200 i ≤20/200) oraz regionem (Ameryka Północna vs Japonia) jako efektami stałymi i wyjściową BCVA jako zmienną towarzyszącą D) Od 24. tygodnia odstęp leczenia w grupie afliberceptu wydłużono dla wszystkich uczestników z 4 tygodni do 8 tygodni do 48. tygodnia. E) Na początku 24. tygodnia uczestnicy w grupie leczonej laserem mogli otrzymać ratunkowe leczenie afliberceptem, jeśli spełniali co najmniej jedno wcześniej określone kryterium kwalifikowalności. Łącznie 67 uczestników z tej grupy otrzymało aflibercept jako leczenie ratunkowe. Stały schemat dla afliberceptu jako leczenia ratunkowego stanowiły trzykrotnie aflibercept 2 mg co 4 tygodnie, a następnie wstrzyknięcia co 8 tygodni. F) Nominalna wartość p Rycina 3: Średnia zmiana BCVA według pomiaru przy użyciu skali liter ETDRS od wartości wyjściowej do 52. tygodnia w badaniu VIBRANT Na początku leczenia odsetek pacjentów z perfuzją w grupie z afliberceptem wynosił 60%, a w grupie leczonej laserem 68%. W 24. tygodniu odsetek ten wynosił 80% i 67%. W grupie z afliberceptem odsetek pacjentów z perfuzją utrzymał się do 52. tygodnia. W grupie leczonej laserem, w której pacjenci kwalifikowali się do ratunkowego leczenia afliberceptem od 24. tygodnia, do 52. tygodnia odsetek pacjentów z perfuzją zwiększył się do 78%. Cukrzycowy obrzęk plamki Bezpieczeństwo i skuteczność afliberceptu oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, podwójnie zaślepionych badaniach z aktywną kontrolą u pacjentów z DME (VIVID DME i VISTA DME). Łącznie 862 pacjentów było leczonych i ocenianych pod kątem skuteczności, w tym 576 afliberceptem. Wiek pacjentów wynosił od 23 do 87 lat ze średnią wieku 63 lat. W badaniach DME około 47% (268/576) pacjentów przydzielonych do leczenia afliberceptem miało 65 lat lub więcej, a około 9% (52/576) miało 75 lat lub więcej. Większość pacjentów w obu badaniach miała cukrzycę typu II. W obu badaniach pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1:1 do 1 z 3 schematów dawkowania: aflibercept podawany w dawce 2 mg co 8 tygodni po 5 początkowych miesięcznych wstrzyknięciach (aflibercept 2Q8), aflibercept podawany w dawce 2 mg co 4 tygodnie (aflibercept 2Q4) oraz fotokoagulacja laserowa plamki (aktywna kontrola). Od 24. tygodnia pacjenci, którzy spełnili wcześniej określony próg utraty wzroku, kwalifikowali się do dodatkowego leczenia: pacjenci w grupach leczonych afliberceptem mogli otrzymać leczenie laserowe, a pacjenci w grupie kontrolnej mogli otrzymać aflibercept. W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była średnia zmiana od wartości wyjściowej w BCVA w 52. tygodniu, a obie grupy afliberceptu 2Q8 i aflibercept 2Q4 wykazały istotność statystyczną i były lepsze (superior) niż grupa kontrolna. Korzyść ta była utrzymana i trwała do 100. tygodnia. Szczegółowe wyniki z analizy badań VIVID DME i VISTA DME przedstawiono w tabeli 5 i na rycinie 4 poniżej. Tabela 5: Parametry skuteczności w 52. i 100. tygodniu (zbiór do pełnej analizy z LOCF) w badaniach VIVID DME i VISTA DME Parametry skuteczności VIVID DME VISTA DME 52 tygodnie 100 tygodni 52 tygodnie 100 tygodni Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 135) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 136) Aktywna kontrola (laser) (N = 132) Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 135) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 136) Aktywna kontrola (laser) (N = 132) Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 151) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 154) Aktywna kontrola (laser) (N = 154) Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 151) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 154) Aktywna kontrola (laser) (N = 154) Średnia zmiana BCVA mierzona według skali liter ETDRS E od wartości wyjściowej 10,7 10,5 1,2 9,4 11,4 0,7 10,7 12,5 0,2 11,1 11,5 0,9 Różnica średnich 9,1 9,3 8,2 10,7 10,45 12,19 10,1 10,6 LS B,C,E (6,4; 11,8) (6,5; 12,0) (5,2; 11,3) (7,6; 13,8) (7,7; 13,2) (9,4; 15,0) (7,0; 13,3) (7,1; 14,2) (97,5% CI) Odsetek pacjentów z zyskiem ≥ 15 liter od wartości wyjściowej 33% 32% 9% 31,1% 38,2% 12,1% 31% 42% 8% 33,1% 38,3% 13,0% Skorygowana różnica D,C,E (97,5% CI) 24% (13,5; 34,9) 23% (12,6; 33,9) 19% (8,0; 29,9) 26,1% (14,8; 37,5) 23% (13,5; 33,1) 34% (24,1; 44,4) 20,1% (9,6; 30,6) 25,8% (15,1; 36,6) A Po rozpoczęciu leczenia 5 wstrzyknięciami podawanymi w miesięcznym odstępie (1 wstrzyknięcie miesięcznie) B Średnia najmniejszych kwadratów (LS) i CI na podstawie modelu ANCOVA z wyjściowym pomiarem BCVA jako zmienną towarzyszącą i czynnikiem grupy leczenia. Ponadto region (Europa/Australia vs Japonia) dodano jako czynnik dla badania VIVID DME, a wywiad zawału mięśnia sercowego i (lub) udaru mózgu jako czynnik dla badania VISTA DME. C Różnica dla afliberceptu minus aktywna kontrola (laser) D Różnica z przedziałem ufności (CI) i testem statystycznym obliczona za pomocą ważonego schematu Mantela-Haenszela dostosowanego do regionu (Europa/Australia vs Japonia) dla VIVID DME oraz wywiadu MI lub udaru mózgu dla badania VISTA DME E BCVA: Best Corrected Visual Acuity – najlepsza skorygowana ostrość wzroku ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF: Last Observation Carried Forward – ostatnie uzyskane dane LS: Least Square Means – średnie najmniejszych kwadratów wyprowadzone z modelu ANCOVA, CI: Confidence Interval – przedział ufności Rycina 4: Średnia zmiana BCVA według pomiaru skali liter ETDRS od wartości wyjściowej do 100. tygodnia w badaniach VIVID DME i VISTA DME Efekty leczenia w ocenianych podgrupach (np. wiek, płeć, rasa, wyjściowa HbA1c, wyjściowa ostrość wzroku, wcześniejsze leczenie anty-VEGF) w każdym badaniu oraz w łącznej analizie ogólnie odpowiadały wynikom w całej populacji. W badaniach VIVID DME i VISTA DME odpowiednio 36 (9%) i 197 (43%) pacjentów otrzymało wcześniejsze leczenie anty-VEGF z 3-miesięcznym lub dłuższym okresem bez leczenia (wash-out period). Efekty leczenia w podgrupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie inhibitorem VEGF, były podobne do tych u pacjentów, którzy takiego leczenia nie otrzymywali. Pacjenci z obustronną chorobą kwalifikowali się do leczenia anty-VEGF w drugim oku, jeśli zostało to uznane przez lekarza za konieczne. W badaniu VISTA DME 217 (70,7%) pacjentów leczonych afliberceptem otrzymało obustronne wstrzyknięcia afliberceptu do 100. tygodnia; w badaniu VIVID DME 97 (35,8%) pacjentów leczonych afliberceptem otrzymało różne leczenie anty-VEGF w drugim oku. Niezależne badanie porównawcze (DRCR.net Protocol T) zastosowało elastyczny schemat dawkowania na podstawie ścisłych kryteriów pomiaru OCT i kryteriów ponownego leczenia wzroku. W grupie leczonej afliberceptem (n = 224) w 52. tygodniu w tym schemacie dawkowania pacjentom podano średnio 9,2 wstrzyknięć, co było podobną liczbą podanych dawek jak w grupie aflibercept 2Q8 w badaniach VIVID DME i VISTA DME, podczas gdy ogólna skuteczność w grupie leczonej afliberceptem w badaniu Protocol T była porównywalna z grupą aflibercept 2Q8 w badaniach VIVID DME oraz VISTA DME. W badaniu Protocol T obserwowano średni zysk 13,3 liter, przy czym 42% pacjentów uzyskało co najmniej 15 liter w porównaniu z wartością wyjściową. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa wykazały, że ogólna częstość występowania okulistycznych i pozaokulistycznych działań niepożądanych (w tym ATE) była porównywalna we wszystkich grupach leczenia we wszystkich badaniach i między badaniami. Badanie VIOLET, 100-tygodniowe wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte, aktywnie kontrolowane badanie u pacjentów z DME, porównywało 3 różne schematy dawkowania afliberceptu 2 mg w leczeniu DME po przebytym co najmniej jednorocznym leczeniu w stałych odstępach, kiedy to leczenie rozpoczęto 5 kolejnymi dawkami miesięcznymi, a następnie dawkowaniem co 2 miesiące. Badanie oceniało non-inferiority afliberceptu 2 mg dawkowanego według schematu treat and extend (2T&E, w którym odstępy między wstrzyknięciami utrzymywano na minimum 8 tygodni i stopniowo wydłużano na podstawie wyników anatomicznych i klinicznych) oraz afliberceptu 2 mg dawkowanego w razie potrzeby (2PRN, w którym pacjentów monitorowano co 4 tygodnie i otrzymywali wstrzyknięcie w razie potrzeby na podstawie wyników klinicznych i anatomicznych) w porównaniu z afliberceptem 2 mg dawkowanym co 8 tygodni (2Q8) w drugim i trzecim roku leczenia. Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności (zmiana BCVA od wartości wyjściowej do 52. tygodnia) wynosił 0,5 ± 6,7 liter w grupie 2T&E oraz 1,7 ± 6,8 liter w grupie 2PRN w porównaniu z 0,4 ± 6,7 liter w grupie 2Q8, wykazując statystyczną non-inferiority (p<0,0001 dla obu porównań; margines NI 4 litery). Zmiany BCVA od wartości wyjściowej do 100. tygodnia były zgodne z wynikami w 52. tygodniu: -0,1 ± 9,1 liter w grupie 2T&E oraz 1,8 ± 9,0 liter w grupie 2PRN w porównaniu z 0,1 ± 7,2 liter w grupie 2Q8. Średnia liczba wstrzyknięć w ciągu 100 tygodni wynosiła 12,3; 10,0 i 11,5 dla 2Q8 fix, 2T&E i 2PRN. Profil bezpieczeństwa okulistycznego i ogólnoustrojowego we wszystkich 3 grupach leczenia był podobny do profilu obserwowanego w badaniach kluczowych VIVID i VISTA. W grupie 2T&E wydłużanie i skracanie odstępów zależało od decyzji lekarza; w badaniu zalecano wydłużanie o 2 tygodnie. Neowaskularyzacja naczyniówkowa wtórna do krótkowzroczności Bezpieczeństwo i skuteczność afliberceptu oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym ramieniem „sham” u dotychczas nieleczonych (naiwnych) pacjentów azjatyckich z krótkowzroczną CNV. Łącznie 121 pacjentów było leczonych i ocenianych pod kątem skuteczności (90 afliberceptem). Wiek pacjentów wynosił od 27 do 83 lat ze średnią wieku 58 lat. W badaniu krótkowzrocznej CNV około 36% (33/91) pacjentów randomizowanych do leczenia afliberceptem miało 65 lat lub więcej, a około 10% (9/91) miało 75 lat lub więcej. Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 3:1 do leczenia 2 mg afliberceptu doszklistkowo lub do leczenia wstrzyknięciami pozorowanymi („sham”) podawanymi jednorazowo na początku badania z kolejnymi wstrzyknięciami podawanymi co miesiąc w przypadku utrzymywania się choroby lub jej nawrotu do 24. tygodnia, kiedy oceniano pierwszorzędowy punkt końcowy. W 24. tygodniu pacjenci, którzy wstępnie zostali randomizowani do leczenia pozorowanego („sham”), kwalifikowali się do podania pierwszej dawki afliberceptu. Następnie pacjenci w obu grupach kwalifikowali się do podania kolejnych wstrzyknięć w przypadku utrzymywania się choroby lub jej nawrotu. Różnica między grupami leczenia była statystycznie istotna na korzyść afliberceptu dla pierwszorzędowego punktu końcowego (zmiana BCVA) i konfirmacyjnego drugorzędowego punktu końcowego skuteczności (odsetek pacjentów, którzy zyskali 15 liter w BCVA) w 24. tygodniu w porównaniu z wartością wyjściową. Różnice w obu punktach końcowych były utrzymane do 48. tygodnia. Szczegółowe wyniki z analizy badania MYRROR przedstawiono w tabeli 6 i na rycinie 5 poniżej. Tabela 6: Wyniki skuteczności w 24. tygodniu (analiza pierwszorzędowa) i 48. tygodniu w badaniu MYRROR (zbiór do pełnej analizy z LOCF A) ) Wyniki skuteczności MYRROR 24 tygodnie 48 tygodni Aflibercept 2 mg (N = 90) Sham (N = 31) Aflibercept 2 mg (N = 90) Sham/aflibercept 2 mg (N = 31) Średnia zmiana BCVA B) mierzona według skali 12,1 -2,0 13,5 3,9 liter ETDRS od wartości wyjściowej (SD) B) (8,3) (9,7) (8,8) (14,3) Różnica średnich LS C,D,E) 14,1 9,5 (95% CI) (10,8; 17,4) (5,4; 13,7) Odsetek pacjentów z zyskiem ≥ 15 liter od wartości wyjściowej 38,9% 9,7% 50,0% 29,0% Różnica ważona D,F) 29,2% 21,0% (95% CI) (14,4; 44,0) (1,9; 40,1) A) LOCF: Last Observation Carried Forward – ostatnie uzyskane dane B) BCVA: Best Corrected Visual Acuity – najlepsza skorygowana ostrość wzroku, ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study SD: Standard Deviation – odchylenie standardowe C) LS średnia: Least Square Means – średnie najmniejszych kwadratów wyprowadzone z modelu ANCOVA D) CI: Confidence Interval – przedział ufności E) Różnica średnich najmniejszych kwadratów oraz 95% CI na podstawie modelu ANCOVA z grupą leczenia i krajem (oznaczenie kraju) jako efektami stałymi oraz wyjściową BCVA jako zmienną towarzyszącą. F) Różnica oraz 95% CI obliczono za pomocą schematu Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH) dostosowanego do kraju (oznaczenie kraju) Rycina 5: Średnia zmiana ostrości wzroku od wartości wyjściowej do 48. tygodnia według grupy leczenia dla badania MYRROR (zbiór do pełnej analizy, LOCF)