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ADVERTENCIAS Riesgos por uso concomitante con opioides El uso concomitante de benzodiazepinas, incluido el alprazolam, y opioides puede dar lugar a sedación profunda, depresión respiratoria, coma y muerte. Debido a estos riesgos, reserve la prescripción concomitante de estos fármacos para los pacientes en quienes las opciones de tratamiento alternativas sean inadecuadas. Los estudios observacionales han demostrado que el uso concomitante de analgésicos opioides y benzodiazepinas aumenta el riesgo de mortalidad relacionada con fármacos en comparación con el uso de opioides solos. Si se decide prescribir alprazolam de forma concomitante con opioides, prescriba las dosis eficaces más bajas y las duraciones mínimas de uso concomitante, y vigile estrechamente a los pacientes para detectar signos y síntomas de depresión respiratoria y sedación. En pacientes que ya estén recibiendo un analgésico opioide, prescriba una dosis inicial de alprazolam inferior a la indicada en ausencia de opioide y ajústela según la respuesta clínica. Si se inicia un opioide en un paciente que ya está tomando alprazolam, prescriba una dosis inicial inferior del opioide y ajústela según la respuesta clínica. Informe tanto a los pacientes como a los cuidadores sobre los riesgos de depresión respiratoria y sedación cuando se utilice alprazolam con opioides. Aconseje a los pacientes que no conduzcan ni manejen maquinaria pesada hasta que se hayan determinado los efectos del uso concomitante con el opioide (véase PRECAUCIONES – Interacciones Medicamentosas). Abuso, uso indebido y adicción El uso de benzodiazepinas, incluido el alprazolam, expone a los usuarios a los riesgos de abuso, uso indebido y adicción, que pueden conducir a sobredosis o muerte. El abuso y uso indebido de benzodiazepinas a menudo (pero no siempre) implican el uso de dosis superiores a la dosis máxima recomendada y, habitualmente, el uso concomitante de otros medicamentos, alcohol y/o sustancias ilícitas, lo que se asocia a una mayor frecuencia de resultados adversos graves, incluidas depresión respiratoria, sobredosis o muerte (véase ABUSO Y DEPENDENCIA DE FÁRMACOS – Abuso). Antes de prescribir alprazolam y durante todo el tratamiento, evalúe el riesgo de abuso, uso indebido y adicción de cada paciente (p. ej., utilizando una herramienta de cribado estandarizada). El uso de alprazolam, particularmente en pacientes con riesgo elevado, requiere asesoramiento sobre los riesgos y el uso adecuado del alprazolam, junto con la vigilancia de signos y síntomas de abuso, uso indebido y adicción. Prescriba la dosis eficaz más baja; evite o minimice el uso concomitante de depresores del SNC y otras sustancias asociadas a abuso, uso indebido y adicción (p. ej., analgésicos opioides, estimulantes); y asesore a los pacientes sobre la eliminación adecuada del fármaco no utilizado. Si se sospecha un trastorno por uso de sustancias, evalúe al paciente e instaure (o derive para) tratamiento temprano, según corresponda. Reacciones de dependencia y abstinencia Para reducir el riesgo de reacciones de abstinencia, utilice una reducción gradual para interrumpir el alprazolam o reducir la dosis (debe utilizarse un plan específico para cada paciente para reducir la dosis) (véase POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN – Interrupción o Reducción de Dosis del Alprazolam). Los pacientes con mayor riesgo de reacciones adversas de abstinencia tras la interrupción de benzodiazepinas o la reducción rápida de la dosis incluyen aquellos que toman dosis más elevadas y aquellos con duraciones de uso más prolongadas. Reacciones agudas de abstinencia El uso continuado de benzodiazepinas, incluido el alprazolam, puede dar lugar a una dependencia física clínicamente significativa. La interrupción brusca o la reducción rápida de la dosis de alprazolam tras un uso continuado, o la administración de flumazenilo (un antagonista de las benzodiazepinas), puede precipitar reacciones agudas de abstinencia, que pueden poner en peligro la vida (p. ej., convulsiones) (véase ABUSO Y DEPENDENCIA DE FÁRMACOS – Dependencia). Síndrome de abstinencia prolongado En algunos casos, los usuarios de benzodiazepinas han desarrollado un síndrome de abstinencia prolongado con síntomas de abstinencia que duran semanas a más de 12 meses (véase ABUSO Y DEPENDENCIA DE FÁRMACOS – Dependencia). Ciertos eventos clínicos adversos, algunos potencialmente mortales, son consecuencia directa de la dependencia física al alprazolam. Estos incluyen un espectro de síntomas de abstinencia; el más importante son las convulsiones (véase ABUSO Y DEPENDENCIA DE FÁRMACOS). Incluso después de un uso relativamente a corto plazo a las dosis recomendadas para el tratamiento de la ansiedad transitoria y del trastorno de ansiedad (es decir, 0,75 a 4,0 mg al día), existe cierto riesgo de dependencia. Los datos del sistema de notificación espontánea sugieren que el riesgo de dependencia y su gravedad parecen ser mayores en pacientes tratados con dosis superiores a 4 mg/día y durante períodos prolongados (más de 12 semanas). Sin embargo, en un estudio poscomercialización controlado de interrupción en pacientes con trastorno de angustia, la duración del tratamiento (3 meses frente a 6 meses) no tuvo efecto sobre la capacidad de los pacientes para reducir la dosis hasta cero. En cambio, los pacientes tratados con dosis de alprazolam superiores a 4 mg/día tuvieron más dificultades para reducir la dosis a cero que aquellos tratados con menos de 4 mg/día. Importancia de la dosis y riesgos del alprazolam como tratamiento del trastorno de angustia Dado que el manejo del trastorno de angustia a menudo requiere el uso de dosis diarias medias de alprazolam superiores a 4 mg, el riesgo de dependencia en pacientes con trastorno de angustia puede ser mayor que en aquellos tratados por ansiedad menos grave. La experiencia en estudios aleatorizados de interrupción controlados con placebo en pacientes con trastorno de angustia mostró una tasa elevada de síntomas de rebote y abstinencia en pacientes tratados con alprazolam en comparación con los pacientes tratados con placebo. La recaída o el retorno de la enfermedad se definió como un retorno de los síntomas característicos del trastorno de angustia (principalmente crisis de angustia) a niveles aproximadamente iguales a los observados al inicio antes de iniciar el tratamiento activo. El rebote se refiere a un retorno de los síntomas del trastorno de angustia a un nivel sustancialmente mayor en frecuencia, o más grave en intensidad, que el observado al inicio. Los síntomas de abstinencia se identificaron como aquellos que generalmente no eran característicos del trastorno de angustia y que aparecieron por primera vez con mayor frecuencia durante la interrupción que al inicio. En un ensayo clínico controlado en el que 63 pacientes fueron aleatorizados a alprazolam y en el que se buscaron específicamente síntomas de abstinencia, se identificaron los siguientes como síntomas de abstinencia: aumento de la percepción sensorial, alteración de la concentración, disosmia, sensorio nublado, parestesias, calambres musculares, espasmos musculares, diarrea, visión borrosa, disminución del apetito y pérdida de peso. Otros síntomas, como ansiedad e insomnio, se observaron con frecuencia durante la interrupción, pero no pudo determinarse si se debían al retorno de la enfermedad, al rebote o a la abstinencia. En dos ensayos controlados de 6 a 8 semanas de duración en los que se midió la capacidad de los pacientes para interrumpir la medicación, entre el 71 % y el 93 % de los pacientes tratados con alprazolam redujeron por completo el tratamiento en comparación con el 89 %–96 % de los pacientes tratados con placebo. En un estudio poscomercialización controlado de interrupción en pacientes con trastorno de angustia, la duración del tratamiento (3 meses frente a 6 meses) no tuvo efecto sobre la capacidad de los pacientes para reducir la dosis hasta cero. Se observaron convulsiones atribuibles al alprazolam tras la interrupción del fármaco o la reducción de la dosis en 8 de 1980 pacientes con trastorno de angustia o en pacientes que participaron en ensayos clínicos en los que se permitían dosis de alprazolam superiores a 4 mg/día durante más de 3 meses. Cinco de estos casos ocurrieron claramente durante la reducción brusca de la dosis o la interrupción a partir de dosis diarias de 2 a 10 mg. Tres casos ocurrieron en situaciones en las que no había una relación clara con la reducción brusca de la dosis o la interrupción. En un caso, la convulsión ocurrió tras la interrupción de una dosis única de 1 mg después de una reducción gradual a un ritmo de 1 mg cada 3 días desde 6 mg diarios. En otros dos casos, la relación con la pauta de reducción es indeterminada; en ambos casos los pacientes habían estado recibiendo dosis de 3 mg diarios antes de la convulsión. La duración del uso en los 8 casos anteriores osciló entre 4 y 22 semanas. Ha habido informes voluntarios ocasionales de pacientes que desarrollan convulsiones aparentemente durante una reducción gradual del alprazolam. El riesgo de convulsiones parece ser mayor 24-72 horas después de la interrupción (véase POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN – Interrupción o Reducción de Dosis del Alprazolam). Estado epiléptico y su tratamiento El sistema voluntario de notificación de eventos médicos muestra que se han notificado convulsiones por abstinencia en asociación con la interrupción del alprazolam. En la mayoría de los casos, solo se notificó una convulsión única; sin embargo, también se notificaron convulsiones múltiples y estado epiléptico. Síntomas entre dosis Se han notificado ansiedad matutina temprana y aparición de síntomas de ansiedad entre dosis de alprazolam en pacientes con trastorno de angustia que toman dosis de mantenimiento prescritas de alprazolam. Estos síntomas pueden reflejar el desarrollo de tolerancia o un intervalo de tiempo entre dosis superior a la duración de la acción clínica de la dosis administrada. En cualquier caso, se presume que la dosis prescrita no es suficiente para mantener concentraciones plasmáticas por encima de las necesarias para prevenir la recaída, el rebote o los síntomas de abstinencia durante todo el intervalo entre dosis. En estas situaciones, se recomienda administrar la misma dosis diaria total fraccionada en administraciones más frecuentes (véase POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN). Depresión del SNC y deterioro del rendimiento Debido a sus efectos depresores del SNC, debe advertirse a los pacientes que reciben alprazolam que no realicen ocupaciones peligrosas o actividades que requieran un estado de alerta mental completo, como manejar maquinaria o conducir un vehículo de motor. Por la misma razón, debe advertirse a los pacientes sobre la ingestión simultánea de alcohol y otros fármacos depresores del SNC durante el tratamiento con alprazolam. Riesgo de daño fetal Las benzodiazepinas pueden causar potencialmente daño fetal cuando se administran a mujeres embarazadas. Si se utiliza alprazolam durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este fármaco, debe informársele del posible riesgo para el feto. Debido a la experiencia con otros miembros de la clase de las benzodiazepinas, se asume que el alprazolam es capaz de causar un mayor riesgo de anomalías congénitas cuando se administra a una mujer embarazada durante el primer trimestre. Dado que el uso de estos fármacos rara vez es una cuestión de urgencia, su uso durante el primer trimestre debe evitarse casi siempre. Debe considerarse la posibilidad de que una mujer con capacidad reproductiva pueda estar embarazada en el momento de iniciar el tratamiento. Debe aconsejarse a las pacientes que, si quedan embarazadas durante el tratamiento o tienen intención de quedar embarazadas, deben comunicarse con sus médicos sobre la conveniencia de interrumpir el fármaco. Interacción del alprazolam con fármacos que inhiben el metabolismo a través del citocromo P4503A El paso inicial en el metabolismo del alprazolam es la hidroxilación catalizada por el citocromo P450 3A (CYP3A). Los fármacos que inhiben esta vía metabólica pueden tener un efecto profundo sobre el aclaramiento del alprazolam. En consecuencia, debe evitarse el alprazolam en pacientes que reciben inhibidores muy potentes del CYP3A. Con fármacos que inhiben el CYP3A en menor grado, pero todavía significativo, el alprazolam debe utilizarse únicamente con precaución y considerando la reducción adecuada de la dosis. Para algunos fármacos, la interacción con el alprazolam se ha cuantificado con datos clínicos; para otros fármacos, las interacciones se predicen a partir de datos in vitro y/o de la experiencia con fármacos similares de la misma clase farmacológica. A continuación se presentan ejemplos de fármacos que se sabe inhiben el metabolismo del alprazolam y/o de las benzodiazepinas relacionadas, presumiblemente a través de la inhibición del CYP3A. Inhibidores potentes del CYP3A Antifúngicos azólicos El ketoconazol y el itraconazol son inhibidores potentes del CYP3A y se ha demostrado in vivo que aumentan las concentraciones plasmáticas de alprazolam 3,98 y 2,70 veces, respectivamente. No se recomienda la administración conjunta de alprazolam con estos agentes. Otros antifúngicos de tipo azólico también deben considerarse inhibidores potentes del CYP3A y no se recomienda la administración conjunta de alprazolam con ellos (véase CONTRAINDICACIONES). Fármacos demostrados como inhibidores del CYP3A sobre la base de estudios clínicos con alprazolam (se recomienda precaución y consideración de la reducción adecuada de la dosis de alprazolam durante la administración conjunta con los siguientes fármacos) Nefazodona La administración conjunta de nefazodona duplicó la concentración de alprazolam. Fluvoxamina La administración conjunta de fluvoxamina aproximadamente duplicó la concentración plasmática máxima del alprazolam, disminuyó el aclaramiento en un 49 %, aumentó la semivida en un 71 % y disminuyó el rendimiento psicomotor medido. Cimetidina La administración conjunta de cimetidina aumentó la concentración plasmática máxima del alprazolam en un 86 %, disminuyó el aclaramiento en un 42 % y aumentó la semivida en un 16 %. Otros fármacos que posiblemente afectan al metabolismo del alprazolam Otros fármacos que posiblemente afectan al metabolismo del alprazolam por inhibición del CYP3A se analizan en la sección PRECAUCIONES (véase PRECAUCIONES – Interacciones Medicamentosas).