Guide des médicaments

MISES EN GARDE Risques liés à l'utilisation concomitante d'opioïdes L'utilisation concomitante de benzodiazépines, dont l'alprazolam, et d'opioïdes peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma et un décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante de ces médicaments doit être réservée aux patients pour lesquels les autres options thérapeutiques sont inadéquates. Des études observationnelles ont démontré que l'utilisation concomitante d'analgésiques opioïdes et de benzodiazépines augmente le risque de mortalité d'origine médicamenteuse par rapport à l'utilisation des opioïdes seuls. Si la décision est prise de prescrire l'alprazolam de manière concomitante à des opioïdes, prescrire les posologies efficaces les plus faibles et la durée minimale d'utilisation concomitante, et surveiller étroitement les patients à la recherche de signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. Chez les patients recevant déjà un analgésique opioïde, prescrire une dose initiale d'alprazolam inférieure à celle indiquée en l'absence d'opioïde et adapter la posologie en fonction de la réponse clinique. Si un opioïde est instauré chez un patient prenant déjà de l'alprazolam, prescrire une dose initiale d'opioïde plus faible et adapter la posologie selon la réponse clinique. Informer aussi bien les patients que les soignants des risques de dépression respiratoire et de sédation lorsque l'alprazolam est utilisé avec des opioïdes. Conseiller aux patients de ne pas conduire ni utiliser de machines lourdes tant que les effets de l'utilisation concomitante avec un opioïde n'ont pas été déterminés (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses). Abus, mésusage et addiction L'utilisation des benzodiazépines, dont l'alprazolam, expose les utilisateurs aux risques d'abus, de mésusage et d'addiction, susceptibles de conduire à un surdosage ou au décès. L'abus et le mésusage des benzodiazépines impliquent souvent (mais pas toujours) l'utilisation de doses supérieures à la posologie maximale recommandée et, fréquemment, l'utilisation concomitante d'autres médicaments, d'alcool et/ou de substances illicites, ce qui est associé à une fréquence accrue d'évènements indésirables graves, notamment une dépression respiratoire, un surdosage ou un décès (voir ABUS ET DÉPENDANCE – Abus). Avant de prescrire l'alprazolam et tout au long du traitement, évaluer chez chaque patient le risque d'abus, de mésusage et d'addiction (p. ex. au moyen d'un outil de dépistage standardisé). L'utilisation de l'alprazolam, en particulier chez les patients à risque élevé, nécessite des conseils sur les risques et le bon usage de l'alprazolam, ainsi qu'une surveillance des signes et symptômes d'abus, de mésusage et d'addiction. Prescrire la posologie efficace la plus faible ; éviter ou réduire au minimum l'utilisation concomitante de dépresseurs du SNC et d'autres substances associées à un abus, un mésusage et une addiction (p. ex. analgésiques opioïdes, psychostimulants) ; informer les patients sur l'élimination appropriée des médicaments non utilisés. En cas de suspicion de trouble de l'usage de substances, évaluer le patient et instaurer (ou l'orienter vers) une prise en charge précoce, selon les besoins. Dépendance et réactions de sevrage Afin de réduire le risque de réactions de sevrage, procéder à un arrêt progressif de l'alprazolam ou à une diminution de la posologie (un schéma de décroissance individualisé doit être utilisé) (voir POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION – Arrêt du traitement ou diminution posologique de l'alprazolam). Les patients exposés à un risque accru de réactions de sevrage après l'arrêt d'une benzodiazépine ou une diminution rapide de la posologie comprennent ceux recevant des doses élevées et ceux ayant une durée d'utilisation prolongée. Réactions de sevrage aiguës L'utilisation prolongée des benzodiazépines, dont l'alprazolam, peut entraîner une dépendance physique cliniquement significative. L'arrêt brutal ou la diminution rapide de la posologie de l'alprazolam après une utilisation prolongée, ou l'administration de flumazénil (antagoniste des benzodiazépines), peut précipiter des réactions de sevrage aiguës, susceptibles d'engager le pronostic vital (p. ex. convulsions) (voir ABUS ET DÉPENDANCE – Dépendance). Syndrome de sevrage prolongé Dans certains cas, les utilisateurs de benzodiazépines ont développé un syndrome de sevrage prolongé avec des symptômes de sevrage persistant de plusieurs semaines à plus de 12 mois (voir ABUS ET DÉPENDANCE – Dépendance). Certains évènements cliniques indésirables, parfois engageant le pronostic vital, sont la conséquence directe de la dépendance physique à l'alprazolam. Ils comprennent un spectre de symptômes de sevrage, dont le plus important est la convulsion (voir ABUS ET DÉPENDANCE). Même après une utilisation relativement brève aux doses recommandées pour le traitement de l'anxiété transitoire et des troubles anxieux (à savoir 0,75 à 4,0 mg/jour), il existe un certain risque de dépendance. Les données du système de signalement spontané suggèrent que le risque de dépendance et sa sévérité apparaissent plus importants chez les patients traités à des doses supérieures à 4 mg/jour et pendant de longues périodes (plus de 12 semaines). Cependant, dans une étude contrôlée post-commercialisation portant sur l'arrêt du traitement chez des patients atteints de trouble panique, la durée du traitement (3 mois versus 6 mois) n'a pas eu d'effet sur la capacité des patients à atteindre la dose nulle. En revanche, les patients traités à des doses d'alprazolam supérieures à 4 mg/jour ont eu davantage de difficultés à atteindre la dose nulle que ceux traités à moins de 4 mg/jour. Importance de la dose et risques de l'alprazolam dans le traitement du trouble panique La prise en charge du trouble panique nécessitant souvent des doses quotidiennes moyennes d'alprazolam supérieures à 4 mg, le risque de dépendance chez les patients atteints de trouble panique peut être plus élevé que chez ceux traités pour une anxiété moins sévère. L'expérience issue d'études randomisées contrôlées contre placebo portant sur l'arrêt du traitement chez des patients atteints de trouble panique a montré un taux élevé de symptômes de rebond et de sevrage chez les patients traités par alprazolam, par rapport aux patients sous placebo. La rechute ou le retour de la maladie a été défini comme le retour de symptômes caractéristiques du trouble panique (essentiellement les attaques de panique) à des niveaux approximativement équivalents à ceux observés à l'inclusion avant l'instauration du traitement actif. Le rebond correspond au retour des symptômes du trouble panique à un niveau de fréquence sensiblement supérieur, ou d'intensité plus sévère, par rapport à l'inclusion. Les symptômes de sevrage ont été identifiés comme étant généralement non caractéristiques du trouble panique et survenant pour la première fois, plus fréquemment lors de l'arrêt qu'à l'inclusion. Dans un essai clinique contrôlé portant sur 63 patients randomisés sous alprazolam et où les symptômes de sevrage ont été spécifiquement recherchés, les symptômes suivants ont été identifiés : exacerbation des perceptions sensorielles, troubles de la concentration, dysosmie, obnubilation sensorielle, paresthésies, crampes musculaires, fasciculations musculaires, diarrhée, vision floue, diminution de l'appétit et perte de poids. D'autres symptômes, tels que l'anxiété et l'insomnie, ont été fréquemment observés lors de l'arrêt, mais il n'a pas été possible de déterminer s'ils étaient liés au retour de la maladie, au rebond ou au sevrage. Dans deux essais contrôlés d'une durée de 6 à 8 semaines, dans lesquels la capacité des patients à arrêter le traitement a été mesurée, 71 % à 93 % des patients traités par alprazolam ont réussi à arrêter complètement le traitement, contre 89 % à 96 % des patients sous placebo. Dans une étude contrôlée post-commercialisation portant sur l'arrêt du traitement chez des patients atteints de trouble panique, la durée du traitement (3 mois versus 6 mois) n'a pas eu d'effet sur la capacité des patients à atteindre la dose nulle. Des convulsions imputables à l'alprazolam ont été observées après l'arrêt du médicament ou la diminution de la dose chez 8 patients sur 1980 atteints de trouble panique, ou chez des patients participant à des essais cliniques où des doses d'alprazolam supérieures à 4 mg/jour pendant plus de 3 mois étaient autorisées. Cinq de ces cas sont clairement survenus lors d'une diminution brutale de la dose ou d'un arrêt à partir de doses quotidiennes de 2 à 10 mg. Trois cas sont survenus dans des situations où la relation avec une diminution brutale ou un arrêt n'était pas clairement établie. Dans un cas, une convulsion est survenue après l'arrêt à partir d'une dose unique de 1 mg, après une décroissance au rythme de 1 mg tous les 3 jours, à partir de 6 mg par jour. Dans deux autres cas, la relation avec la décroissance est indéterminée ; dans ces deux cas, les patients recevaient des doses de 3 mg par jour avant la convulsion. La durée d'utilisation dans les 8 cas ci-dessus était comprise entre 4 et 22 semaines. Des signalements occasionnels et volontaires ont fait état de patients développant des convulsions alors qu'ils diminuaient apparemment progressivement l'alprazolam. Le risque de convulsion semble être maximal 24 à 72 heures après l'arrêt (voir POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION – Arrêt du traitement ou diminution posologique de l'alprazolam). État de mal épileptique et sa prise en charge Le système volontaire de signalement des évènements médicaux montre que des convulsions de sevrage ont été rapportées en lien avec l'arrêt de l'alprazolam. Dans la plupart des cas, une seule convulsion a été rapportée ; toutefois, des convulsions multiples et un état de mal épileptique ont également été signalés. Symptômes inter-doses Une anxiété de fin de nuit et l'émergence de symptômes anxieux entre les prises d'alprazolam ont été rapportées chez des patients atteints de trouble panique recevant des doses d'entretien prescrites d'alprazolam. Ces symptômes peuvent refléter le développement d'une tolérance ou un intervalle entre les prises plus long que la durée d'action clinique de la dose administrée. Dans les deux cas, on présume que la dose prescrite est insuffisante pour maintenir des concentrations plasmatiques supérieures aux niveaux nécessaires pour prévenir la rechute, le rebond ou les symptômes de sevrage durant l'intégralité de l'intervalle inter-doses. Dans ces situations, il est recommandé d'administrer la même dose quotidienne totale fractionnée en prises plus fréquentes (voir POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION). Dépression du SNC et altération des performances En raison de ses effets dépresseurs sur le SNC, les patients recevant de l'alprazolam doivent être mis en garde contre l'exercice de professions ou d'activités à risque exigeant une vigilance mentale complète, telles que la conduite de machines ou d'un véhicule à moteur. Pour la même raison, les patients doivent être mis en garde contre la consommation simultanée d'alcool et d'autres médicaments dépresseurs du SNC pendant le traitement par alprazolam. Risque pour le fœtus Les benzodiazépines peuvent potentiellement causer un préjudice fœtal lorsqu'elles sont administrées à des femmes enceintes. Si l'alprazolam est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte pendant la prise de ce médicament, elle doit être informée du danger potentiel pour le fœtus. En raison de l'expérience acquise avec d'autres membres de la classe des benzodiazépines, l'alprazolam est présumé pouvoir augmenter le risque d'anomalies congénitales lorsqu'il est administré à une femme enceinte au cours du premier trimestre. Étant donné que l'utilisation de ces médicaments relève rarement de l'urgence, leur utilisation au cours du premier trimestre doit presque toujours être évitée. La possibilité qu'une femme en âge de procréer soit enceinte au moment de l'instauration du traitement doit être prise en compte. Les patientes doivent être informées que, si elles deviennent enceintes pendant le traitement ou souhaitent l'être, elles doivent en informer leur médecin pour discuter de l'opportunité d'arrêter le médicament. Interaction de l'alprazolam avec les médicaments inhibant son métabolisme via le cytochrome P450 3A L'étape initiale du métabolisme de l'alprazolam est une hydroxylation catalysée par le cytochrome P450 3A (CYP3A). Les médicaments inhibant cette voie métabolique peuvent avoir un effet majeur sur la clairance de l'alprazolam. Par conséquent, l'alprazolam doit être évité chez les patients recevant des inhibiteurs très puissants du CYP3A. Avec les médicaments inhibant le CYP3A à un degré moindre, mais encore significatif, l'alprazolam ne doit être utilisé qu'avec prudence et en envisageant une réduction posologique appropriée. Pour certains médicaments, une interaction avec l'alprazolam a été quantifiée par des données cliniques ; pour d'autres, les interactions sont prédites à partir de données in vitro et/ou de l'expérience acquise avec des médicaments similaires de la même classe pharmacologique. Voici des exemples de médicaments connus pour inhiber le métabolisme de l'alprazolam et/ou de benzodiazépines apparentées, vraisemblablement via l'inhibition du CYP3A. Inhibiteurs puissants du CYP3A Antifongiques azolés Le kétoconazole et l'itraconazole sont des inhibiteurs puissants du CYP3A et il a été démontré in vivo qu'ils augmentent les concentrations plasmatiques d'alprazolam d'un facteur 3,98 et 2,70, respectivement. La co-administration d'alprazolam avec ces agents n'est pas recommandée. Les autres antifongiques de type azolé doivent également être considérés comme des inhibiteurs puissants du CYP3A et la co-administration de l'alprazolam avec ces derniers n'est pas recommandée (voir CONTRE-INDICATIONS). Médicaments démontrés comme inhibiteurs du CYP3A sur la base d'études cliniques portant sur l'alprazolam (prudence et envisager une réduction posologique appropriée de l'alprazolam lors de la co-administration avec les médicaments suivants) Néfazodone La co-administration de néfazodone a multiplié par deux la concentration d'alprazolam. Fluvoxamine La co-administration de fluvoxamine a approximativement doublé la concentration plasmatique maximale d'alprazolam, diminué la clairance de 49 %, augmenté la demi-vie de 71 % et diminué les performances psychomotrices mesurées. Cimétidine La co-administration de cimétidine a augmenté la concentration plasmatique maximale d'alprazolam de 86 %, diminué la clairance de 42 % et augmenté la demi-vie de 16 %. Autres médicaments susceptibles d'affecter le métabolisme de l'alprazolam Les autres médicaments susceptibles d'affecter le métabolisme de l'alprazolam par inhibition du CYP3A sont abordés dans la rubrique PRÉCAUTIONS (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).