ACONTECIMIENTOS TROMBÓTICOS CARDIOVASCULARES. LOS ENSAYOS CLÍNICOS DE VARIOS AINE SELECTIVOS DE LA COX-2 Y NO SELECTIVOS DE HASTA TRES AÑOS DE DURACIÓN HAN MOSTRADO UN MAYOR RIESGO DE ACONTECIMIENTOS TROMBÓTICOS CARDIOVASCULARES (CV) GRAVES, INFARTO DE MIOCARDIO E ICTUS, QUE PUEDEN SER MORTALES. SEGÚN LOS DATOS DISPONIBLES, NO ESTÁ CLARO SI EL RIESGO DE ACONTECIMIENTOS TROMBÓTICOS CV ES SIMILAR PARA TODOS LOS AINE. EL INCREMENTO RELATIVO EN ACONTECIMIENTOS TROMBÓTICOS CV GRAVES SOBRE EL BASAL CONFERIDO POR EL USO DE AINE PARECE SER SIMILAR EN PACIENTES CON Y SIN ENFERMEDAD CV CONOCIDA O FACTORES DE RIESGO PARA ELLA. NO OBSTANTE, LOS PACIENTES CON ENFERMEDAD CV CONOCIDA O FACTORES DE RIESGO PRESENTARON UNA MAYOR INCIDENCIA ABSOLUTA DE ACONTECIMIENTOS TROMBÓTICOS CV GRAVES ADICIONALES, DEBIDO A SU TASA BASAL ELEVADA. ALGUNOS ESTUDIOS OBSERVACIONALES HAN ENCONTRADO QUE ESTE MAYOR RIESGO DE ACONTECIMIENTOS TROMBÓTICOS CV GRAVES APARECE YA EN LAS PRIMERAS SEMANAS DE TRATAMIENTO. EL AUMENTO DEL RIESGO TROMBÓTICO CV SE HA OBSERVADO DE FORMA MÁS CONSISTENTE CON DOSIS MÁS ALTAS. PARA MINIMIZAR EL RIESGO POTENCIAL DE UN ACONTECIMIENTO CV ADVERSO EN PACIENTES TRATADOS CON AINE, UTILICE LA DOSIS EFICAZ MÁS BAJA DURANTE EL MENOR TIEMPO POSIBLE. LOS MÉDICOS Y LOS PACIENTES DEBEN PERMANECER ALERTA ANTE LA APARICIÓN DE TALES ACONTECIMIENTOS DURANTE TODO EL CURSO DEL TRATAMIENTO, INCLUSO EN AUSENCIA DE SÍNTOMAS CV PREVIOS. INFORME A LOS PACIENTES SOBRE LOS SÍNTOMAS DE LOS ACONTECIMIENTOS CV GRAVES Y SOBRE LAS MEDIDAS QUE DEBEN TOMAR SI OCURREN. NO HAY EVIDENCIA CONSISTENTE DE QUE EL USO CONCOMITANTE DE ÁCIDO ACETILSALICÍLICO MITIGUE EL MAYOR RIESGO DE ACONTECIMIENTOS TROMBÓTICOS CV GRAVES ASOCIADOS AL USO DE AINE. EL USO CONCOMITANTE DE ÁCIDO ACETILSALICÍLICO Y UN AINE, COMO EL NAPROXENO, AUMENTA EL RIESGO DE ACONTECIMIENTOS GASTROINTESTINALES (GI) GRAVES (VÉASE ADVERTENCIAS; HEMORRAGIA, ULCERACIÓN Y PERFORACIÓN GASTROINTESTINALES). ESTADO POSTERIOR A CIRUGÍA DE REVASCULARIZACIÓN CORONARIA (CABG). DOS GRANDES ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS DE UN AINE SELECTIVO DE LA COX-2 PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR EN LOS PRIMEROS 10-14 DÍAS TRAS CIRUGÍA DE CABG OBSERVARON UNA MAYOR INCIDENCIA DE INFARTO DE MIOCARDIO E ICTUS. LOS AINE ESTÁN CONTRAINDICADOS EN EL CONTEXTO DE LA CABG (VÉASE CONTRAINDICACIONES). PACIENTES POSTINFARTO. ESTUDIOS OBSERVACIONALES REALIZADOS EN EL REGISTRO NACIONAL DANÉS HAN DEMOSTRADO QUE LOS PACIENTES TRATADOS CON AINE EN EL PERIODO POSTINFARTO PRESENTARON UN MAYOR RIESGO DE REINFARTO, MUERTE DE CAUSA CV Y MORTALIDAD POR CUALQUIER CAUSA, INICIANDO YA EN LA PRIMERA SEMANA DE TRATAMIENTO. EN ESA MISMA COHORTE, LA INCIDENCIA DE MUERTE DURANTE EL PRIMER AÑO POSTINFARTO FUE DE 20 POR 100 PERSONAS-AÑO EN PACIENTES TRATADOS CON AINE FRENTE A 12 POR 100 PERSONAS-AÑO EN PACIENTES NO EXPUESTOS A AINE. AUNQUE LA TASA ABSOLUTA DE MUERTE DISMINUYÓ ALGO TRAS EL PRIMER AÑO POSTINFARTO, EL MAYOR RIESGO RELATIVO DE MUERTE EN USUARIOS DE AINE PERSISTIÓ DURANTE AL MENOS LOS CUATRO AÑOS SIGUIENTES DE SEGUIMIENTO. EVITE EL USO DE NAPROXENO EN PACIENTES CON INFARTO DE MIOCARDIO RECIENTE, SALVO QUE SE ESPERE QUE LOS BENEFICIOS SUPEREN EL RIESGO DE ACONTECIMIENTOS TROMBÓTICOS CV RECURRENTES. SI SE UTILIZA NAPROXENO EN PACIENTES CON INFARTO DE MIOCARDIO RECIENTE, VIGILE LA APARICIÓN DE SIGNOS DE ISQUEMIA CARDÍACA. HEMORRAGIA, ULCERACIÓN Y PERFORACIÓN GASTROINTESTINALES. LOS AINE, INCLUIDO EL NAPROXENO, CAUSAN ACONTECIMIENTOS ADVERSOS GASTROINTESTINALES GRAVES, COMO INFLAMACIÓN, HEMORRAGIA, ULCERACIÓN Y PERFORACIÓN DEL ESÓFAGO, ESTÓMAGO, INTESTINO DELGADO O INTESTINO GRUESO, QUE PUEDEN SER MORTALES. ESTOS ACONTECIMIENTOS ADVERSOS GRAVES PUEDEN APARECER EN CUALQUIER MOMENTO, CON O SIN SÍNTOMAS PREMONITORIOS, EN PACIENTES TRATADOS CON AINE. SÓLO UNO DE CADA CINCO PACIENTES QUE PRESENTAN UN ACONTECIMIENTO ADVERSO GI ALTO GRAVE EN TRATAMIENTO CON AINE ES SINTOMÁTICO. LAS ÚLCERAS GI ALTAS, LA HEMORRAGIA FRANCA O LA PERFORACIÓN CAUSADAS POR AINE OCURRIERON EN APROXIMADAMENTE EL 1 % DE LOS PACIENTES TRATADOS DURANTE 3-6 MESES Y EN EL 2 %-4 % DE LOS TRATADOS DURANTE UN AÑO. NO OBSTANTE, INCLUSO EL TRATAMIENTO BREVE CON AINE NO ESTÁ EXENTO DE RIESGO. FACTORES DE RIESGO DE HEMORRAGIA, ULCERACIÓN Y PERFORACIÓN GI: LOS PACIENTES CON ANTECEDENTES DE ENFERMEDAD ULCEROSA PÉPTICA Y/O HEMORRAGIA GI QUE USARON AINE PRESENTARON UN RIESGO MÁS DE 10 VECES MAYOR DE DESARROLLAR HEMORRAGIA GI EN COMPARACIÓN CON LOS PACIENTES SIN ESTOS FACTORES. OTROS FACTORES QUE AUMENTAN EL RIESGO DE HEMORRAGIA GI EN PACIENTES TRATADOS CON AINE INCLUYEN: MAYOR DURACIÓN DEL TRATAMIENTO CON AINE; USO CONCOMITANTE DE CORTICOSTEROIDES ORALES, ÁCIDO ACETILSALICÍLICO, ANTICOAGULANTES O INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA (ISRS); TABAQUISMO; CONSUMO DE ALCOHOL; EDAD AVANZADA; Y MAL ESTADO GENERAL DE SALUD. LA MAYORÍA DE LAS NOTIFICACIONES POSCOMERCIALIZACIÓN DE ACONTECIMIENTOS GI MORTALES OCURRIERON EN PACIENTES DE EDAD AVANZADA O DEBILITADOS. ADEMÁS, LOS PACIENTES CON HEPATOPATÍA AVANZADA Y/O COAGULOPATÍA PRESENTAN MAYOR RIESGO DE HEMORRAGIA GI. ESTRATEGIAS PARA MINIMIZAR LOS RIESGOS GI EN PACIENTES TRATADOS CON AINE: UTILIZAR LA DOSIS EFICAZ MÁS BAJA DURANTE EL MENOR TIEMPO POSIBLE. EVITAR LA ADMINISTRACIÓN DE MÁS DE UN AINE A LA VEZ. EVITAR EL USO EN PACIENTES DE MAYOR RIESGO, SALVO QUE SE ESPERE QUE LOS BENEFICIOS SUPEREN EL MAYOR RIESGO DE HEMORRAGIA. EN TALES PACIENTES, ASÍ COMO EN AQUELLOS CON HEMORRAGIA GI ACTIVA, CONSIDERAR ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS DISTINTAS DE LOS AINE. PERMANECER ALERTA ANTE LOS SIGNOS Y SÍNTOMAS DE ULCERACIÓN Y HEMORRAGIA GI DURANTE EL TRATAMIENTO CON AINE. SI SE SOSPECHA UN ACONTECIMIENTO ADVERSO GI GRAVE, INICIAR DE INMEDIATO LA EVALUACIÓN Y EL TRATAMIENTO Y SUSPENDER EL NAPROXENO HASTA DESCARTARLO. EN CASO DE USO CONCOMITANTE DE DOSIS BAJAS DE ÁCIDO ACETILSALICÍLICO PARA PROFILAXIS CARDÍACA, VIGILAR MÁS ESTRECHAMENTE A LOS PACIENTES EN BUSCA DE EVIDENCIA DE HEMORRAGIA GI (VÉASE PRECAUCIONES; INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS). HEPATOTOXICIDAD. SE HAN NOTIFICADO ELEVACIONES DE ALT O AST (TRES O MÁS VECES EL LÍMITE SUPERIOR DE LA NORMALIDAD [LSN]) EN APROXIMADAMENTE EL 1 % DE LOS PACIENTES EN ENSAYOS CLÍNICOS. ADEMÁS, SE HAN NOTIFICADO CASOS RAROS, EN OCASIONES MORTALES, DE LESIÓN HEPÁTICA GRAVE, INCLUIDA HEPATITIS FULMINANTE, NECROSIS HEPÁTICA E INSUFICIENCIA HEPÁTICA. PUEDEN PRODUCIRSE ELEVACIONES DE ALT O AST (MENOS DE TRES VECES EL LSN) EN HASTA EL 15 % DE LOS PACIENTES QUE RECIBEN AINE, INCLUIDO EL NAPROXENO. INFORME A LOS PACIENTES DE LOS SIGNOS Y SÍNTOMAS DE ALERTA DE HEPATOTOXICIDAD (P. EJ., NÁUSEAS, FATIGA, LETARGO, DIARREA, PRURITO, ICTERICIA, DOLOR EN HIPOCONDRIO DERECHO Y SÍNTOMAS «SEUDOGRIPALES»). SI APARECEN SIGNOS Y SÍNTOMAS CLÍNICOS COMPATIBLES CON HEPATOPATÍA, O SI APARECEN MANIFESTACIONES SISTÉMICAS (P. EJ., EOSINOFILIA, EXANTEMA, ETC.), INTERRUMPA EL NAPROXENO INMEDIATAMENTE Y REALICE UNA EVALUACIÓN CLÍNICA DEL PACIENTE. HIPERTENSIÓN ARTERIAL. LOS AINE, INCLUIDO EL NAPROXENO, PUEDEN OCASIONAR LA APARICIÓN DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL DE NOVO O EL EMPEORAMIENTO DE UNA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PREEXISTENTE, AMBAS DE LAS CUALES PUEDEN CONTRIBUIR AL AUMENTO DE LA INCIDENCIA DE ACONTECIMIENTOS CV. LOS PACIENTES QUE RECIBEN INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE LA ANGIOTENSINA (IECA), TIAZIDAS O DIURÉTICOS DEL ASA PUEDEN PRESENTAR UNA RESPUESTA REDUCIDA A ESTOS TRATAMIENTOS AL TOMAR AINE (VÉASE PRECAUCIONES; INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS). VIGILE LA PRESIÓN ARTERIAL (PA) AL INICIO DEL TRATAMIENTO CON AINE Y A LO LARGO DEL MISMO. INSUFICIENCIA CARDÍACA Y EDEMA. EL METAANÁLISIS COLABORATIVO DE COXIB AND TRADITIONAL NSAID TRIALISTS DE ENSAYOS CONTROLADOS ALEATORIZADOS DEMOSTRÓ UN AUMENTO APROXIMADAMENTE DEL DOBLE EN LAS HOSPITALIZACIONES POR INSUFICIENCIA CARDÍACA EN PACIENTES TRATADOS CON AINE SELECTIVOS DE LA COX-2 Y NO SELECTIVOS EN COMPARACIÓN CON LOS TRATADOS CON PLACEBO. EN UN ESTUDIO DEL REGISTRO NACIONAL DANÉS DE PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDÍACA, EL USO DE AINE AUMENTÓ EL RIESGO DE INFARTO DE MIOCARDIO, HOSPITALIZACIÓN POR INSUFICIENCIA CARDÍACA Y MUERTE. ADEMÁS, SE HAN OBSERVADO RETENCIÓN DE LÍQUIDOS Y EDEMA EN ALGUNOS PACIENTES TRATADOS CON AINE. EL USO DE NAPROXENO PUEDE ATENUAR LOS EFECTOS CV DE VARIOS AGENTES TERAPÉUTICOS UTILIZADOS PARA TRATAR ESTAS PATOLOGÍAS (P. EJ., DIURÉTICOS, IECA O ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA [ARA II]) (VÉASE PRECAUCIONES; INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS). EVITE EL USO DE NAPROXENO EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDÍACA GRAVE, SALVO QUE SE ESPERE QUE LOS BENEFICIOS SUPEREN EL RIESGO DE EMPEORAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA. SI SE UTILIZA NAPROXENO EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDÍACA GRAVE, VIGILE LA APARICIÓN DE SIGNOS DE EMPEORAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA. TOXICIDAD RENAL E HIPERPOTASEMIA. TOXICIDAD RENAL. LA ADMINISTRACIÓN PROLONGADA DE AINE HA DADO LUGAR A NECROSIS PAPILAR RENAL Y A OTRAS LESIONES RENALES. TAMBIÉN SE HA OBSERVADO TOXICIDAD RENAL EN PACIENTES EN LOS QUE LAS PROSTAGLANDINAS RENALES TIENEN UN PAPEL COMPENSATORIO EN EL MANTENIMIENTO DE LA PERFUSIÓN RENAL. EN ESTOS PACIENTES, LA ADMINISTRACIÓN DE UN AINE PUEDE OCASIONAR UNA REDUCCIÓN DOSIS-DEPENDIENTE EN LA FORMACIÓN DE PROSTAGLANDINAS Y, SECUNDARIAMENTE, EN EL FLUJO SANGUÍNEO RENAL, LO QUE PUEDE PRECIPITAR UNA DESCOMPENSACIÓN RENAL MANIFIESTA. LOS PACIENTES CON MAYOR RIESGO DE ESTA REACCIÓN SON AQUELLOS CON INSUFICIENCIA RENAL, HIPOVOLEMIA, INSUFICIENCIA CARDÍACA, DISFUNCIÓN HEPÁTICA, DEPLECIÓN SALINA, AQUELLOS QUE RECIBEN DIURÉTICOS, IECA O ARA II, Y LOS DE EDAD AVANZADA. LA SUSPENSIÓN DEL TRATAMIENTO CON AINE SUELE IR SEGUIDA DE LA RECUPERACIÓN AL ESTADO PREVIO AL TRATAMIENTO. NO SE DISPONE DE INFORMACIÓN DE ESTUDIOS CLÍNICOS CONTROLADOS SOBRE EL USO DE NAPROXENO EN PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL AVANZADA. LOS EFECTOS RENALES DEL NAPROXENO PUEDEN ACELERAR LA PROGRESIÓN DE LA DISFUNCIÓN RENAL EN PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL PREEXISTENTE. CORRIJA EL ESTADO DE VOLEMIA EN PACIENTES DESHIDRATADOS O HIPOVOLÉMICOS ANTES DE INICIAR EL NAPROXENO. VIGILE LA FUNCIÓN RENAL EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL O HEPÁTICA, INSUFICIENCIA CARDÍACA, DESHIDRATACIÓN O HIPOVOLEMIA DURANTE EL USO DE NAPROXENO (VÉASE PRECAUCIONES; INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS). EVITE EL USO DE NAPROXENO EN PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL AVANZADA, SALVO QUE SE ESPERE QUE LOS BENEFICIOS SUPEREN EL RIESGO DE EMPEORAMIENTO DE LA FUNCIÓN RENAL. SI SE UTILIZA NAPROXENO EN PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL AVANZADA, VIGILE LA APARICIÓN DE SIGNOS DE EMPEORAMIENTO DE LA FUNCIÓN RENAL. HIPERPOTASEMIA. SE HAN NOTIFICADO AUMENTOS DE LA CONCENTRACIÓN DE POTASIO SÉRICO, INCLUIDA HIPERPOTASEMIA, CON EL USO DE AINE, INCLUSO EN ALGUNOS PACIENTES SIN INSUFICIENCIA RENAL. EN PACIENTES CON FUNCIÓN RENAL NORMAL, ESTOS EFECTOS SE HAN ATRIBUIDO A UN ESTADO DE HIPOALDOSTERONISMO HIPORRENINÉMICO. REACCIONES ANAFILACTOIDES. EL NAPROXENO SE HA ASOCIADO A REACCIONES ANAFILÁCTICAS EN PACIENTES CON Y SIN HIPERSENSIBILIDAD CONOCIDA AL NAPROXENO Y EN PACIENTES CON ASMA SENSIBLE AL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (VÉASE CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS; EXACERBACIÓN DEL ASMA RELACIONADA CON LA SENSIBILIDAD AL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO). EXACERBACIÓN DEL ASMA RELACIONADA CON LA SENSIBILIDAD AL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO. UNA SUBPOBLACIÓN DE PACIENTES CON ASMA PUEDE PRESENTAR ASMA SENSIBLE AL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO QUE PUEDE INCLUIR RINOSINUSITIS CRÓNICA COMPLICADA POR PÓLIPOS NASALES; BRONCOESPASMO GRAVE, POTENCIALMENTE MORTAL; Y/O INTOLERANCIA AL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO Y A OTROS AINE. DADO QUE SE HA NOTIFICADO REACTIVIDAD CRUZADA ENTRE EL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO Y OTROS AINE EN ESTOS PACIENTES SENSIBLES, LOS COMPRIMIDOS DE NAPROXENO ESTÁN CONTRAINDICADOS EN PACIENTES CON ESTA FORMA DE SENSIBILIDAD AL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (VÉASE CONTRAINDICACIONES). CUANDO LOS COMPRIMIDOS DE NAPROXENO SE USEN EN PACIENTES CON ASMA PREEXISTENTE (SIN SENSIBILIDAD CONOCIDA AL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO), VIGILE LOS CAMBIOS EN LOS SIGNOS Y SÍNTOMAS DEL ASMA. REACCIONES CUTÁNEAS GRAVES. LOS AINE, INCLUIDO EL NAPROXENO, PUEDEN CAUSAR ACONTECIMIENTOS ADVERSOS CUTÁNEOS GRAVES, COMO DERMATITIS EXFOLIATIVA, SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON (SSJ) Y NECRÓLISIS EPIDÉRMICA TÓXICA (NET), QUE PUEDEN SER MORTALES. ESTOS ACONTECIMIENTOS GRAVES PUEDEN OCURRIR SIN AVISO. INFORME A LOS PACIENTES SOBRE LOS SIGNOS Y SÍNTOMAS DE MANIFESTACIONES CUTÁNEAS GRAVES Y DE LA NECESIDAD DE INTERRUMPIR EL USO DEL NAPROXENO ANTE LA PRIMERA APARICIÓN DE EXANTEMA CUTÁNEO O CUALQUIER OTRO SIGNO DE HIPERSENSIBILIDAD. LOS COMPRIMIDOS DE NAPROXENO ESTÁN CONTRAINDICADOS EN PACIENTES CON REACCIONES CUTÁNEAS GRAVES PREVIAS A LOS AINE (VÉASE CONTRAINDICACIONES). CIERRE PREMATURO DEL CONDUCTO ARTERIOSO FETAL. EL NAPROXENO PUEDE CAUSAR EL CIERRE PREMATURO DEL CONDUCTO ARTERIOSO FETAL. EVITE EL USO DE AINE, INCLUIDO EL NAPROXENO, EN MUJERES EMBARAZADAS A PARTIR DE LAS 30 SEMANAS DE GESTACIÓN (TERCER TRIMESTRE) (VÉASE PRECAUCIONES; EMBARAZO). TOXICIDAD HEMATOLÓGICA. SE HAN PRODUCIDO CASOS DE ANEMIA EN PACIENTES TRATADOS CON AINE. PUEDE DEBERSE A PÉRDIDA DE SANGRE OCULTA O FRANCA, RETENCIÓN DE LÍQUIDOS O UN EFECTO INCOMPLETAMENTE DESCRITO SOBRE LA ERITROPOYESIS. SI UN PACIENTE TRATADO CON NAPROXENO PRESENTA SIGNOS O SÍNTOMAS DE ANEMIA, VIGILE LA HEMOGLOBINA O EL HEMATOCRITO. LOS AINE, INCLUIDO EL NAPROXENO, PUEDEN AUMENTAR EL RIESGO DE ACONTECIMIENTOS HEMORRÁGICOS. LAS COMORBILIDADES, COMO LOS TRASTORNOS DE LA COAGULACIÓN, O EL USO CONCOMITANTE DE WARFARINA Y OTROS ANTICOAGULANTES, ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS (P. EJ., ÁCIDO ACETILSALICÍLICO), INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA (ISRS) E INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA Y NORADRENALINA (IRSN), PUEDEN INCREMENTAR ESTE RIESGO. VIGILE A ESTOS PACIENTES EN BUSCA DE SIGNOS DE HEMORRAGIA (VÉASE PRECAUCIONES; INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS).
