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ADVERTENCIAS. Riesgos del uso concomitante con opioides. El uso concomitante de benzodiazepinas, incluido el alprazolam, con opioides puede dar lugar a sedación profunda, depresión respiratoria, coma y muerte. Debido a estos riesgos, reserve la prescripción concomitante de estos fármacos a aquellos pacientes en los que las alternativas terapéuticas resulten insuficientes. Los estudios observacionales han demostrado que el uso concomitante de analgésicos opioides y benzodiazepinas incrementa el riesgo de mortalidad relacionada con los fármacos en comparación con el uso aislado de opioides. Si se decide prescribir alprazolam junto con opioides, prescriba las dosis eficaces más bajas y la duración mínima del uso concomitante, y vigile estrechamente a los pacientes para detectar signos y síntomas de depresión respiratoria y sedación. En pacientes que ya reciben un analgésico opioide, prescriba una dosis inicial de alprazolam inferior a la indicada en ausencia de opioide y ajústela según la respuesta clínica. Si se inicia un opioide en un paciente que ya toma alprazolam, prescriba una dosis inicial de opioide más baja y ajústela según la respuesta clínica. Advierta tanto a los pacientes como a los cuidadores sobre los riesgos de depresión respiratoria y sedación cuando se utilice alprazolam con opioides. Aconseje a los pacientes que no conduzcan ni manejen maquinaria pesada hasta que se hayan determinado los efectos del uso concomitante con el opioide (véase PRECAUCIONES – Interacciones farmacológicas). Abuso, uso indebido y adicción. El uso de benzodiazepinas, incluido el alprazolam, expone a los pacientes a los riesgos de abuso, uso indebido y adicción, que pueden conducir a sobredosis o muerte. El abuso y el uso indebido de benzodiazepinas suelen (pero no siempre) implicar dosis superiores a la máxima recomendada y, con frecuencia, el uso concomitante de otros medicamentos, alcohol o sustancias ilícitas, lo que se asocia con mayor frecuencia de desenlaces adversos graves, entre ellos depresión respiratoria, sobredosis o muerte (véase ABUSO Y DEPENDENCIA – Abuso). Antes de prescribir Alprazolam y a lo largo del tratamiento, evalúe en cada paciente el riesgo de abuso, uso indebido y adicción (p. ej., mediante una herramienta de cribado estandarizada). El uso de Alprazolam, particularmente en pacientes de alto riesgo, requiere asesoramiento sobre los riesgos y la utilización correcta de Alprazolam, así como vigilancia de signos y síntomas de abuso, uso indebido y adicción. Prescriba la dosis eficaz más baja; evite o minimice el uso concomitante de depresores del SNC y otras sustancias asociadas a abuso, uso indebido y adicción (p. ej., analgésicos opioides, estimulantes); y aconseje a los pacientes sobre la eliminación adecuada del medicamento no utilizado. Si se sospecha un trastorno por uso de sustancias, evalúe al paciente e instaure (o derive para) tratamiento precoz, según proceda. Dependencia y reacciones de retirada. Para reducir el riesgo de reacciones de retirada, utilice una pauta de reducción gradual para suspender Alprazolam o reducir la dosis (se debe emplear un plan individualizado para reducir la dosis) (véase POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN – Suspensión o reducción de dosis de Alprazolam). Los pacientes con mayor riesgo de reacciones adversas de retirada tras la suspensión de benzodiazepinas o la reducción rápida de dosis incluyen aquellos que toman dosis más elevadas y aquellos con duraciones de uso más prolongadas. Reacciones agudas de retirada. El uso continuado de benzodiazepinas, incluido Alprazolam, puede dar lugar a dependencia física clínicamente significativa. La suspensión brusca o la reducción rápida de la dosis de Alprazolam tras el uso continuado, o la administración de flumazenilo (un antagonista de benzodiazepinas), puede precipitar reacciones agudas de retirada que pueden ser potencialmente mortales (p. ej., convulsiones) (véase ABUSO Y DEPENDENCIA – Dependencia). Síndrome de retirada prolongado. En algunos casos, los usuarios de benzodiazepinas han desarrollado un síndrome de retirada prolongado con síntomas que persisten durante semanas y hasta más de 12 meses (véase ABUSO Y DEPENDENCIA – Dependencia). Determinados acontecimientos clínicos adversos, algunos potencialmente mortales, son consecuencia directa de la dependencia física a Alprazolam. Estos incluyen un espectro de síntomas de retirada, siendo el más importante la convulsión (véase ABUSO Y DEPENDENCIA). Incluso tras un uso relativamente corto a las dosis recomendadas para el tratamiento de la ansiedad transitoria y los trastornos de ansiedad (es decir, 0,75 a 4,0 mg/día), existe cierto riesgo de dependencia. Los datos del sistema de notificación espontánea sugieren que el riesgo de dependencia y su gravedad parecen mayores en pacientes tratados con dosis superiores a 4 mg/día y durante periodos prolongados (más de 12 semanas). No obstante, en un estudio poscomercialización controlado de suspensión en pacientes con trastorno de angustia, la duración del tratamiento (3 meses frente a 6 meses) no influyó en la capacidad de los pacientes para reducir la dosis hasta cero. En cambio, los pacientes tratados con dosis de Alprazolam superiores a 4 mg/día tuvieron mayor dificultad para reducir la dosis hasta cero que los tratados con menos de 4 mg/día. La importancia de la dosis y los riesgos de Alprazolam como tratamiento del trastorno de angustia. Dado que el manejo del trastorno de angustia con frecuencia requiere dosis medias diarias de Alprazolam superiores a 4 mg, el riesgo de dependencia en estos pacientes podría ser mayor que en aquellos tratados por ansiedad menos grave. La experiencia en estudios aleatorizados controlados con placebo de suspensión en pacientes con trastorno de angustia mostró una alta tasa de síntomas de rebote y de retirada en los tratados con Alprazolam frente a los tratados con placebo. La recaída o reaparición de la enfermedad se definió como el retorno de los síntomas característicos del trastorno de angustia (principalmente crisis de angustia) a niveles aproximadamente iguales a los basales antes de iniciar el tratamiento activo. El rebote se refiere al retorno de los síntomas del trastorno de angustia a un nivel sustancialmente mayor en frecuencia, o más grave en intensidad, que el observado en la situación basal. Los síntomas de retirada se identificaron como aquellos no característicos del trastorno de angustia y que aparecieron por primera vez con mayor frecuencia durante la suspensión que en la situación basal. En un ensayo clínico controlado en el que 63 pacientes fueron aleatorizados a Alprazolam y en el que se investigaron específicamente los síntomas de retirada, se identificaron los siguientes: percepción sensorial aumentada, alteración de la concentración, disosmia, obnubilación, parestesias, calambres musculares, contracciones musculares, diarrea, visión borrosa, disminución del apetito y pérdida de peso. Otros síntomas, como ansiedad e insomnio, se observaron con frecuencia durante la suspensión, aunque no pudo determinarse si se debían al retorno de la enfermedad, al rebote o a la retirada. En dos ensayos controlados de 6 a 8 semanas de duración en los que se midió la capacidad de los pacientes para suspender la medicación, entre el 71 % y el 93 % de los tratados con Alprazolam redujeron completamente el tratamiento, frente al 89 %-96 % de los tratados con placebo. En un estudio poscomercialización controlado de suspensión en pacientes con trastorno de angustia, la duración del tratamiento (3 meses frente a 6 meses) no influyó en la capacidad para reducir la dosis hasta cero. Se observaron convulsiones atribuibles a Alprazolam tras la suspensión del fármaco o reducción de dosis en 8 de 1980 pacientes con trastorno de angustia o en pacientes que participaron en ensayos clínicos en los que se permitieron dosis de Alprazolam superiores a 4 mg/día durante más de 3 meses. Cinco de estos casos ocurrieron claramente durante la reducción brusca de la dosis o la suspensión desde dosis diarias de 2 a 10 mg. Tres casos ocurrieron en situaciones en las que no había una relación clara con la reducción brusca de la dosis o la suspensión. En un caso, la convulsión ocurrió tras la suspensión desde una dosis única de 1 mg después de reducir a un ritmo de 1 mg cada 3 días desde 6 mg diarios. En otros dos casos, la relación con la reducción es indeterminada; en ambos, los pacientes recibían 3 mg diarios antes de la convulsión. La duración del uso en los 8 casos anteriores osciló entre 4 y 22 semanas. Ha habido notificaciones voluntarias ocasionales de pacientes que desarrollaron convulsiones aparentemente durante la reducción gradual de Alprazolam. El riesgo de convulsiones parece ser máximo entre 24 y 72 horas tras la suspensión (véase POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN – Suspensión o reducción de dosis de Alprazolam). Estado epiléptico y su tratamiento. El sistema de notificación voluntaria de acontecimientos médicos muestra que se han notificado convulsiones de retirada en relación con la suspensión de Alprazolam. En la mayoría de los casos solo se notificó una única convulsión; no obstante, también se notificaron convulsiones múltiples y estado epiléptico. Síntomas interdosis. Se han notificado ansiedad matutina temprana y aparición de síntomas de ansiedad entre las dosis de Alprazolam en pacientes con trastorno de angustia que tomaban las dosis de mantenimiento prescritas. Estos síntomas pueden reflejar el desarrollo de tolerancia o un intervalo entre dosis superior a la duración de la acción clínica de la dosis administrada. En cualquier caso, se presume que la dosis prescrita no es suficiente para mantener concentraciones plasmáticas por encima de las necesarias para prevenir la recaída, el rebote o los síntomas de retirada durante todo el intervalo interdosis. En estas situaciones, se recomienda administrar la misma dosis diaria total fraccionada en administraciones más frecuentes (véase POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN). Depresión del SNC y deterioro del rendimiento. Debido a sus efectos depresores sobre el SNC, los pacientes que reciben alprazolam deberán ser advertidos de no realizar actividades peligrosas que requieran plena vigilancia mental, como manejar maquinaria o conducir vehículos. Por el mismo motivo, deberá advertirse a los pacientes sobre la ingesta simultánea de alcohol y otros fármacos depresores del SNC durante el tratamiento con alprazolam. Riesgo de daño fetal. Las benzodiazepinas pueden causar daño fetal cuando se administran a mujeres embarazadas. Si se utiliza alprazolam durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, deberá informársele del posible riesgo para el feto. Por la experiencia con otros miembros de la clase de las benzodiazepinas, se asume que el alprazolam puede aumentar el riesgo de malformaciones congénitas cuando se administra a una mujer embarazada durante el primer trimestre. Dado que el uso de estos fármacos rara vez es urgente, su utilización durante el primer trimestre deberá evitarse casi siempre. Deberá considerarse la posibilidad de que una mujer en edad fértil pueda estar embarazada en el momento de instaurar el tratamiento. Deberá aconsejarse a las pacientes que, si quedan embarazadas durante el tratamiento o tienen intención de hacerlo, consulten con su médico sobre la conveniencia de suspender el medicamento. Interacción de alprazolam con fármacos que inhiben el metabolismo a través del citocromo P450 3A. El paso inicial del metabolismo del alprazolam es una hidroxilación catalizada por el citocromo P450 3A (CYP3A). Los fármacos que inhiben esta vía metabólica pueden tener un efecto profundo sobre el aclaramiento del alprazolam. En consecuencia, deberá evitarse el alprazolam en pacientes que reciban inhibidores muy potentes del CYP3A. Con fármacos que inhiben el CYP3A en menor grado pero aún de forma significativa, el alprazolam deberá utilizarse únicamente con precaución y considerando una reducción adecuada de la dosis. Para algunos fármacos, la interacción con alprazolam se ha cuantificado mediante datos clínicos; para otros, las interacciones se predicen a partir de datos in vitro o de la experiencia con fármacos similares de la misma clase farmacológica. A continuación se ofrecen ejemplos de fármacos conocidos por inhibir el metabolismo del alprazolam o de las benzodiazepinas relacionadas, presumiblemente por inhibición del CYP3A. Inhibidores potentes del CYP3A. Antifúngicos azólicos. El ketoconazol y el itraconazol son inhibidores potentes del CYP3A y se ha demostrado in vivo que aumentan las concentraciones plasmáticas de alprazolam 3,98 veces y 2,70 veces, respectivamente. No se recomienda la coadministración de alprazolam con estos agentes. Otros antifúngicos azólicos también deberán considerarse inhibidores potentes del CYP3A y no se recomienda su coadministración con alprazolam (véase CONTRAINDICACIONES). Fármacos que han demostrado ser inhibidores del CYP3A sobre la base de estudios clínicos con alprazolam (se recomienda precaución y considerar una reducción adecuada de la dosis de alprazolam durante la coadministración con los siguientes fármacos). Nefazodona. La coadministración de nefazodona duplicó la concentración de alprazolam. Fluvoxamina. La coadministración de fluvoxamina aproximadamente duplicó la concentración plasmática máxima de alprazolam, redujo el aclaramiento en un 49 %, aumentó la semivida en un 71 % y deterioró el rendimiento psicomotor medido. Cimetidina. La coadministración de cimetidina aumentó la concentración plasmática máxima de alprazolam en un 86 %, redujo el aclaramiento en un 42 % y aumentó la semivida en un 16 %. Otros fármacos que posiblemente afectan al metabolismo del alprazolam. Otros fármacos que posiblemente afectan al metabolismo del alprazolam por inhibición del CYP3A se describen en el apartado de PRECAUCIONES (véase PRECAUCIONES – Interacciones farmacológicas).