Guide des médicaments

MISES EN GARDE Risques liés à l'utilisation concomitante d'opioïdes L'utilisation concomitante de benzodiazépines, dont l'alprazolam, et d'opioïdes peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de ces risques, réservez la prescription concomitante de ces médicaments aux patients pour lesquels les autres options thérapeutiques sont inadéquates. Des études observationnelles ont démontré que l'utilisation concomitante d'analgésiques opioïdes et de benzodiazépines augmente le risque de mortalité d'origine médicamenteuse par rapport à l'utilisation d'opioïdes seuls. Si la décision est prise de prescrire de l'alprazolam en association avec des opioïdes, prescrivez les posologies efficaces les plus faibles et les durées minimales d'utilisation concomitante, et surveillez étroitement les patients à la recherche de signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. Chez les patients recevant déjà un analgésique opioïde, prescrivez une dose initiale d'alprazolam plus faible que celle indiquée en l'absence d'opioïde et adaptez la posologie en fonction de la réponse clinique. Si un opioïde est introduit chez un patient prenant déjà de l'alprazolam, prescrivez une dose initiale d'opioïde plus faible et adaptez la posologie en fonction de la réponse clinique. Informez les patients et leur entourage des risques de dépression respiratoire et de sédation en cas d'association de l'alprazolam à des opioïdes. Conseillez aux patients de ne pas conduire ni utiliser de machines lourdes tant que les effets de l'association avec l'opioïde n'auront pas été déterminés (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses). Abus, mésusage et addiction L'utilisation de benzodiazépines, dont l'alprazolam, expose les utilisateurs aux risques d'abus, de mésusage et d'addiction, susceptibles d'entraîner un surdosage ou le décès. L'abus et le mésusage des benzodiazépines impliquent souvent (mais pas toujours) des doses supérieures à la dose maximale recommandée et associent fréquemment d'autres médicaments, de l'alcool et/ou des substances illicites, ce qui est associé à une augmentation de la fréquence d'effets indésirables graves, incluant dépression respiratoire, surdosage ou décès (voir PHARMACODÉPENDANCE – Abus). Avant la prescription de l'alprazolam et tout au long du traitement, évaluez chez chaque patient le risque d'abus, de mésusage et d'addiction (par exemple à l'aide d'un outil de dépistage standardisé). L'utilisation de l'alprazolam, notamment chez les patients à risque élevé, nécessite une information sur les risques et le bon usage du médicament, ainsi qu'une surveillance des signes et symptômes d'abus, de mésusage et d'addiction. Prescrivez la posologie efficace la plus faible ; évitez ou limitez au minimum l'utilisation concomitante d'autres dépresseurs du SNC et de substances associées à l'abus, au mésusage et à l'addiction (par exemple, analgésiques opioïdes, stimulants) ; et informez les patients des modalités appropriées d'élimination des médicaments non utilisés. En cas de suspicion de trouble de l'usage de substances, évaluez le patient et instaurez (ou orientez-le vers) une prise en charge précoce adaptée. Dépendance et réactions de sevrage Pour réduire le risque de réactions de sevrage, procédez à une diminution progressive pour arrêter l'alprazolam ou réduire la posologie (un schéma de décroissance adapté à chaque patient doit être utilisé) (voir POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION – Arrêt ou réduction de la posologie de l'alprazolam). Les patients à risque accru d'effets indésirables de sevrage après arrêt d'une benzodiazépine ou réduction rapide de la posologie sont ceux recevant des doses plus élevées et ceux ayant utilisé le traitement pendant des durées plus longues. Réactions de sevrage aiguës L'utilisation prolongée de benzodiazépines, dont l'alprazolam, peut entraîner une dépendance physique cliniquement significative. L'arrêt brutal ou la réduction rapide de la posologie de l'alprazolam après utilisation prolongée, ou l'administration de flumazénil (antagoniste des benzodiazépines), peut précipiter des réactions de sevrage aiguës, potentiellement mortelles (par exemple, convulsions) (voir PHARMACODÉPENDANCE – Dépendance). Syndrome de sevrage prolongé Dans certains cas, les utilisateurs de benzodiazépines ont développé un syndrome de sevrage prolongé, les symptômes de sevrage persistant de plusieurs semaines à plus de 12 mois (voir PHARMACODÉPENDANCE – Dépendance). Certains événements cliniques indésirables, dont certains potentiellement mortels, sont une conséquence directe de la dépendance physique à l'alprazolam. Il s'agit notamment d'un éventail de symptômes de sevrage, dont le plus important est la survenue de convulsions (voir PHARMACODÉPENDANCE). Même après une utilisation relativement courte aux posologies recommandées pour le traitement de l'anxiété transitoire et des troubles anxieux (soit 0,75 à 4,0 mg/jour), un certain risque de dépendance existe. Les données du système de notification spontanée suggèrent que le risque de dépendance et sa sévérité semblent plus importants chez les patients traités par des doses supérieures à 4 mg/jour et pendant de longues périodes (plus de 12 semaines). Toutefois, dans une étude post-AMM contrôlée portant sur l'arrêt du traitement chez des patients atteints de trouble panique, la durée du traitement (3 mois versus 6 mois) n'a pas eu d'effet sur la capacité des patients à réduire progressivement la dose jusqu'à zéro. À l'inverse, les patients traités par des doses d'alprazolam supérieures à 4 mg/jour ont rencontré davantage de difficultés à réduire la dose jusqu'à zéro que ceux traités par moins de 4 mg/jour. L'importance de la dose et les risques de l'alprazolam dans le traitement du trouble panique La prise en charge du trouble panique nécessitant souvent des doses journalières moyennes d'alprazolam supérieures à 4 mg, le risque de dépendance chez les patients atteints de trouble panique peut être plus élevé que chez les patients traités pour une anxiété moins sévère. L'expérience issue d'études d'arrêt randomisées contrôlées contre placebo chez des patients atteints de trouble panique a mis en évidence un taux élevé de symptômes de rebond et de sevrage chez les patients traités par alprazolam par rapport aux patients traités par placebo. La rechute ou réapparition de la maladie a été définie comme un retour des symptômes caractéristiques du trouble panique (principalement les attaques de panique) à des niveaux approximativement égaux à ceux observés à l'inclusion, avant l'instauration du traitement actif. Le rebond correspond à un retour des symptômes du trouble panique à un niveau substantiellement plus fréquent ou plus sévère qu'à l'inclusion. Les symptômes de sevrage ont été identifiés comme ceux qui n'étaient généralement pas caractéristiques du trouble panique et qui apparaissaient pour la première fois plus fréquemment lors de l'arrêt qu'à l'inclusion. Dans un essai clinique contrôlé au cours duquel 63 patients ont été randomisés sous alprazolam et où les symptômes de sevrage ont été spécifiquement recherchés, les symptômes suivants ont été identifiés comme symptômes de sevrage : exacerbation des perceptions sensorielles, troubles de la concentration, dysosmie, obnubilation, paresthésies, crampes musculaires, fasciculations musculaires, diarrhée, vision floue, diminution de l'appétit et perte de poids. D'autres symptômes, tels que l'anxiété et l'insomnie, ont été fréquemment observés lors de l'arrêt, mais il n'a pu être déterminé s'ils étaient dus à une réapparition de la maladie, à un rebond ou à un sevrage. Dans deux essais contrôlés de 6 à 8 semaines, dans lesquels la capacité des patients à interrompre le médicament a été mesurée, 71 % à 93 % des patients traités par alprazolam ont réduit progressivement leur traitement jusqu'à l'arrêt complet, contre 89 % à 96 % des patients traités par placebo. Dans une étude post-AMM contrôlée portant sur l'arrêt du traitement chez des patients atteints de trouble panique, la durée du traitement (3 mois versus 6 mois) n'a pas eu d'effet sur la capacité des patients à réduire la posologie jusqu'à zéro. Des convulsions attribuables à l'alprazolam ont été observées après l'arrêt du médicament ou la réduction de la dose chez 8 patients sur 1980 atteints de trouble panique ou participant à des essais cliniques dans lesquels des doses d'alprazolam supérieures à 4 mg/jour pendant plus de 3 mois étaient autorisées. Cinq de ces cas sont clairement survenus lors d'une réduction brutale de la dose ou d'un arrêt à partir de doses journalières de 2 à 10 mg. Trois cas sont survenus dans des situations sans lien clair avec une réduction brutale de la dose ou un arrêt. Dans un cas, la convulsion est survenue après l'arrêt d'une dose unique de 1 mg, après une décroissance au rythme de 1 mg tous les 3 jours à partir de 6 mg/jour. Dans deux autres cas, le lien avec la décroissance est indéterminé ; dans ces deux cas, les patients recevaient 3 mg/jour avant la survenue de la convulsion. La durée d'utilisation dans les 8 cas ci-dessus s'échelonnait de 4 à 22 semaines. Des notifications spontanées occasionnelles ont fait état de patients ayant développé des convulsions alors qu'ils diminuaient apparemment progressivement l'alprazolam. Le risque de convulsions semble être maximal 24 à 72 heures après l'arrêt (voir POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION – Arrêt ou réduction de la posologie de l'alprazolam). État de mal épileptique et sa prise en charge Le système de notification spontanée des événements médicaux indique que des convulsions de sevrage ont été rapportées en association avec l'arrêt de l'alprazolam. Dans la plupart des cas, une seule convulsion a été rapportée ; cependant, des convulsions multiples et un état de mal épileptique ont également été notifiés. Symptômes intercurrents entre les prises Une anxiété matinale précoce et l'apparition de symptômes anxieux entre les prises d'alprazolam ont été rapportées chez des patients atteints de trouble panique recevant les doses d'entretien prescrites. Ces symptômes peuvent refléter le développement d'une tolérance ou un intervalle entre les prises supérieur à la durée d'action clinique de la dose administrée. Dans les deux cas, on présume que la dose prescrite est insuffisante pour maintenir les concentrations plasmatiques au-dessus des seuils nécessaires pour prévenir une rechute, un rebond ou des symptômes de sevrage pendant toute la durée de l'intervalle entre les prises. Dans ces situations, il est recommandé d'administrer la même dose journalière totale fractionnée en prises plus fréquentes (voir POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION). Dépression du SNC et altération des performances En raison de ses effets dépresseurs sur le SNC, les patients recevant de l'alprazolam doivent être avertis de ne pas exercer d'activités professionnelles dangereuses ni d'activités exigeant une vigilance mentale complète, telles que l'utilisation de machines ou la conduite d'un véhicule à moteur. Pour la même raison, les patients doivent être avertis de ne pas consommer simultanément d'alcool ni d'autres médicaments dépresseurs du SNC pendant le traitement par alprazolam. Risque de tératogénicité Les benzodiazépines peuvent potentiellement entraîner un risque de toxicité fœtale lorsqu'elles sont administrées à des femmes enceintes. Si l'alprazolam est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte sous traitement, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. Compte tenu de l'expérience acquise avec d'autres benzodiazépines, on considère que l'alprazolam peut entraîner une augmentation du risque d'anomalies congénitales lorsqu'il est administré à une femme enceinte au cours du premier trimestre. L'utilisation de ces médicaments relevant rarement de l'urgence, leur utilisation au cours du premier trimestre doit être presque toujours évitée. La possibilité qu'une femme en âge de procréer soit enceinte au moment de l'instauration du traitement doit être prise en compte. Les patientes doivent être informées que, si elles deviennent enceintes pendant le traitement ou envisagent une grossesse, elles doivent en discuter avec leur médecin pour évaluer l'opportunité d'arrêter le médicament. Interaction de l'alprazolam avec les médicaments inhibant le métabolisme via le cytochrome P450 3A L'étape initiale du métabolisme de l'alprazolam est une hydroxylation catalysée par le cytochrome P450 3A (CYP3A). Les médicaments inhibant cette voie métabolique peuvent avoir un effet profond sur la clairance de l'alprazolam. Par conséquent, l'alprazolam doit être évité chez les patients recevant des inhibiteurs très puissants du CYP3A. Avec les médicaments inhibant le CYP3A à un degré moindre mais néanmoins significatif, l'alprazolam ne doit être utilisé qu'avec prudence et avec une réduction posologique appropriée. Pour certains médicaments, une interaction avec l'alprazolam a été quantifiée par des données cliniques ; pour d'autres, les interactions sont prédites à partir de données in vitro et/ou de l'expérience acquise avec des médicaments similaires de la même classe pharmacologique. Les exemples suivants concernent des médicaments connus pour inhiber le métabolisme de l'alprazolam et/ou des benzodiazépines apparentées, vraisemblablement par inhibition du CYP3A. Inhibiteurs puissants du CYP3A Antifongiques azolés Le kétoconazole et l'itraconazole sont des inhibiteurs puissants du CYP3A et ont montré in vivo une augmentation des concentrations plasmatiques d'alprazolam d'un facteur 3,98 et 2,70, respectivement. La coadministration de l'alprazolam avec ces médicaments n'est pas recommandée. Les autres antifongiques de type azolé doivent également être considérés comme des inhibiteurs puissants du CYP3A, et leur coadministration avec l'alprazolam n'est pas recommandée (voir CONTRE-INDICATIONS). Médicaments démontrés comme inhibiteurs du CYP3A sur la base d'études cliniques impliquant l'alprazolam (prudence et envisager une réduction appropriée de la dose d'alprazolam lors de leur coadministration) Néfazodone La coadministration de néfazodone a multiplié par deux la concentration d'alprazolam. Fluvoxamine La coadministration de fluvoxamine a approximativement doublé la concentration plasmatique maximale d'alprazolam, diminué la clairance de 49 %, augmenté la demi-vie de 71 % et diminué les performances psychomotrices mesurées. Cimétidine La coadministration de cimétidine a augmenté la concentration plasmatique maximale d'alprazolam de 86 %, diminué la clairance de 42 % et augmenté la demi-vie de 16 %. Autres médicaments pouvant influencer le métabolisme de l'alprazolam D'autres médicaments pouvant influencer le métabolisme de l'alprazolam par inhibition du CYP3A sont abordés dans la rubrique PRÉCAUTIONS (voir PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).