Guide des médicaments

Groupe pharmacothérapeutique : psycholeptiques, diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines, code ATC : N05AH03. Effets pharmacodynamiques L'olanzapine est un agent antipsychotique, antimaniaque et thymorégulateur qui présente un large profil pharmacologique sur un certain nombre de systèmes récepteurs. Dans les études précliniques, l'olanzapine a manifesté un éventail d'affinités réceptorielles (Ki < 100 nM) pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6 ; dopaminergiques D1, D2, D3, D4, D5 ; muscariniques cholinergiques M1-M5 ; α1-adrénergiques ; et histaminiques H1. Les études comportementales chez l'animal avec l'olanzapine ont mis en évidence un antagonisme sérotoninergique, dopaminergique et cholinergique, en cohérence avec le profil de liaison aux récepteurs. L'olanzapine a montré une affinité in vitro supérieure pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 par rapport aux récepteurs dopaminergiques D2, ainsi qu'une activité 5-HT2 plus marquée que D2 dans les modèles in vivo. Les études électrophysiologiques ont démontré que l'olanzapine réduisait sélectivement l'activité de décharge des neurones dopaminergiques mésolimbiques (A10), tout en n'ayant que peu d'effet sur les voies striatales (A9) impliquées dans la fonction motrice. L'olanzapine a réduit une réponse d'évitement conditionné, test évocateur d'une activité antipsychotique, à des doses inférieures à celles produisant une catalepsie, effet évocateur d'effets indésirables moteurs. Contrairement à certains autres agents antipsychotiques, l'olanzapine augmente la réponse dans un test « anxiolytique ». Dans une étude par tomographie par émission de positons (TEP) réalisée chez des volontaires sains après administration d'une dose orale unique (10 mg), l'olanzapine a produit une occupation des récepteurs 5-HT2A supérieure à celle des récepteurs dopaminergiques D2. Par ailleurs, une étude d'imagerie par tomographie d'émission monophotonique (TEMP) menée chez des patients schizophrènes a révélé que les patients répondeurs à l'olanzapine présentaient une occupation striatale D2 inférieure à celle de certains patients répondeurs à d'autres antipsychotiques ainsi qu'à la rispéridone, tout en étant comparable à celle des patients répondeurs à la clozapine. Efficacité clinique Dans deux essais sur deux contrôlés versus placebo et deux essais sur trois contrôlés versus comparateur actif ayant inclus plus de 2 900 patients schizophrènes présentant à la fois des symptômes positifs et négatifs, l'olanzapine a été associée à des améliorations statistiquement significativement supérieures tant des symptômes négatifs que positifs. Dans une étude comparative multinationale en double aveugle portant sur la schizophrénie, les troubles schizo-affectifs et affections apparentées, ayant inclus 1 481 patients présentant des symptômes dépressifs associés d'intensité variable (moyenne à l'inclusion de 16,6 sur l'échelle de dépression de Montgomery-Åsberg), une analyse secondaire prospective de la variation du score thymique entre l'inclusion et la fin d'étude a démontré une amélioration statistiquement significative (p = 0,001) en faveur de l'olanzapine (-6,0) versus halopéridol (-3,1). Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte d'un trouble bipolaire, l'olanzapine a démontré une efficacité supérieure au placebo et au valproate semisodique (divalproex) dans la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. L'olanzapine a également démontré des résultats d'efficacité comparables à ceux de l'halopéridol quant à la proportion de patients en rémission symptomatique de la manie et de la dépression à 6 et 12 semaines. Dans une étude de traitement associé chez des patients traités par lithium ou valproate depuis au moins 2 semaines, l'adjonction d'olanzapine 10 mg (en association au lithium ou au valproate) a entraîné une réduction plus importante des symptômes maniaques que la monothérapie par lithium ou valproate après 6 semaines. Dans une étude de prévention des récidives sur 12 mois menée chez des patients ayant présenté un épisode maniaque et obtenu une rémission sous olanzapine, puis randomisés sous olanzapine ou placebo, l'olanzapine a démontré une supériorité statistiquement significative sur le placebo pour le critère principal de récidive bipolaire. L'olanzapine a également montré un avantage statistiquement significatif sur le placebo dans la prévention des récidives à type de manie comme à type de dépression. Dans une seconde étude de prévention des récidives sur 12 mois menée chez des patients ayant présenté un épisode maniaque et obtenu une rémission sous l'association olanzapine et lithium, puis randomisés sous olanzapine ou lithium seul, l'olanzapine s'est révélée statistiquement non inférieure au lithium pour le critère principal de récidive bipolaire (olanzapine 30,0 %, lithium 38,3 % ; p = 0,055). Dans une étude de traitement associé sur 18 mois menée chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés par l'olanzapine associée à un thymorégulateur (lithium ou valproate), le traitement associé au long cours par olanzapine avec le lithium ou le valproate n'a pas été statistiquement significativement supérieur au lithium ou au valproate en monothérapie pour retarder la récidive bipolaire, définie selon des critères syndromiques (diagnostiques). Population pédiatrique Les données d'efficacité contrôlées chez l'adolescent (âgé de 13 à 17 ans) se limitent à des études de courte durée dans la schizophrénie (6 semaines) et dans la manie associée au trouble bipolaire de type I (3 semaines), portant sur moins de 200 adolescents. L'olanzapine a été utilisée à posologie flexible, débutée à 2,5 mg et allant jusqu'à 20 mg/jour. Au cours du traitement par olanzapine, les adolescents ont pris significativement plus de poids que les adultes. L'ampleur des variations du cholestérol total, du LDL-cholestérol, des triglycérides et de la prolactine à jeun (voir rubriques 4.4 et 4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il n'existe pas de données contrôlées sur le maintien de l'effet ni sur la tolérance à long terme (voir rubriques 4.4 et 4.8). Les informations sur la tolérance à long terme se limitent principalement à des données ouvertes, non contrôlées.