Guide des médicaments

Pharmacodynamie. Mécanisme d'action. Le pantoprazole est un benzimidazole substitué qui inhibe la sécrétion d'acide chlorhydrique gastrique en bloquant spécifiquement les pompes à protons des cellules pariétales. Le pantoprazole est converti en sa forme active dans le milieu acide des cellules pariétales, où il inhibe l'enzyme H⁺-K⁺-ATPase, bloquant ainsi l'étape finale de la production d'acide chlorhydrique dans l'estomac. L'inhibition est dose-dépendante et concerne aussi bien la sécrétion acide basale que stimulée. La plupart des patients obtiennent un soulagement des symptômes en l'espace de 2 semaines. Le traitement par pantoprazole, comme avec les autres inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et les antagonistes des récepteurs H₂, réduit l'acidité gastrique et augmente ainsi la sécrétion de gastrine en proportion de la diminution de l'acidité. Cette augmentation de la sécrétion de gastrine est réversible. Le pantoprazole se liant à l'enzyme en aval du récepteur cellulaire, il peut inhiber la sécrétion d'acide chlorhydrique indépendamment de la stimulation par d'autres substances (acétylcholine, histamine, gastrine). L'effet est identique que le médicament soit administré par voie orale ou intraveineuse. La gastrinémie à jeun augmente au cours du traitement par pantoprazole. Lors d'une utilisation à court terme, elle ne dépasse pas la limite supérieure de la normale dans la plupart des cas. Lors d'un traitement prolongé, le taux de gastrine double dans la majorité des cas. Des augmentations excessives ne surviennent que dans des cas isolés. En conséquence, dans un petit nombre de cas lors d'un traitement prolongé, une augmentation légère à modérée des cellules endocrines spécifiques (ECL) gastriques est observée (similaire à une hyperplasie adénomatoïde). Cependant, selon les études menées à ce jour, la formation de cellules précurseurs de tumeurs neuroendocrines (hyperplasie atypique) ou de tumeurs neuroendocrines de l'estomac, observées dans les études animales, n'a pas été constatée chez l'humain. D'après les résultats des études animales, un effet d'un traitement prolongé (supérieur à un an) par pantoprazole sur les paramètres endocriniens de la glande thyroïde ne peut être exclu. Au cours du traitement par des médicaments antisécrétoires, la gastrinémie sérique augmente en réponse à la diminution de la sécrétion acide. De plus, les taux de chromogranine A (CgA) augmentent en raison de la diminution de l'acidité gastrique. Des taux élevés de CgA peuvent interférer avec les explorations diagnostiques des tumeurs neuroendocrines. Les données publiées disponibles suggèrent que le traitement par IPP doit être interrompu entre 5 jours et 2 semaines avant le dosage de la CgA. Cela permet aux taux de CgA de revenir dans la fourchette normale, ceux-ci pouvant être faussement élevés à la suite d'un traitement par IPP. Pharmacocinétique. Absorption. Le pantoprazole est rapidement absorbé, et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après une dose orale unique de 40 mg. La concentration sérique maximale d'environ 2–3 µg/mL est atteinte en moyenne 2,5 heures après l'administration ; les taux restent constants après administration répétée. Les propriétés pharmacocinétiques ne se modifient pas après administration unique ou répétée. Dans la fourchette posologique de 10 à 80 mg, la pharmacocinétique plasmatique du pantoprazole est linéaire après administration orale comme intraveineuse. La biodisponibilité absolue des comprimés est d'environ 77 %. La prise concomitante d'aliments n'influence pas l'AUC (aire sous la courbe concentration-temps) ni la concentration sérique maximale, et n'affecte donc pas la biodisponibilité. Seule la variabilité du temps de latence augmente avec la prise concomitante d'aliments. Distribution. La liaison du pantoprazole aux protéines sériques est d'environ 98 %. Le volume de distribution est d'environ 0,15 L/kg. Biotransformation. La substance est métabolisée presque exclusivement dans le foie. La voie métabolique principale est la déméthylation par le CYP2C19 suivie d'une conjugaison sulfatée ; les autres voies métaboliques comprennent l'oxydation par le CYP3A4. Élimination. La demi-vie terminale est d'environ 1 heure et la clairance de 0,1 L/h/kg. Quelques cas d'élimination retardée ont été observés. En raison de la liaison spécifique du pantoprazole aux pompes à protons des cellules pariétales, la demi-vie d'élimination ne corrèle pas avec la durée d'action beaucoup plus longue (inhibition de la sécrétion acide). La majorité des métabolites du pantoprazole sont excrétés par voie rénale (environ 80 %) ; le reste est excrété dans les fèces. Le métabolite principal, tant dans le sérum que dans l'urine, est le desméthylpantoprazole conjugué au sulfate. La demi-vie du métabolite principal (environ 1,5 heure) n'est guère plus longue que celle du pantoprazole. Populations particulières. Métaboliseurs lents. Environ 3 % des Européens présentent un déficit fonctionnel de l'enzyme CYP2C19 ; ils sont qualifiés de métaboliseurs lents. Chez ces sujets, le métabolisme du pantoprazole est probablement principalement catalysé par le CYP3A4. Après une dose unique de 40 mg de pantoprazole, l'aire moyenne sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps était environ 6 fois supérieure chez les métaboliseurs lents par rapport aux sujets ayant un CYP2C19 fonctionnellement actif (métaboliseurs rapides). La concentration plasmatique maximale moyenne était augmentée d'environ 60 %. Ces constatations n'influencent pas la posologie du pantoprazole. Insuffisance rénale. Aucune réduction posologique n'est recommandée lors de l'administration de pantoprazole aux patients atteints d'insuffisance rénale (y compris les patients dialysés). Comme chez les sujets sains, la demi-vie du pantoprazole est courte. Seules de très faibles quantités de pantoprazole sont dialysables. Bien que le métabolite principal présente une demi-vie modérément prolongée (2–3 heures), l'élimination demeure rapide, et aucune accumulation ne se produit donc. Insuffisance hépatique. Bien que chez les patients atteints de cirrhose hépatique (classes A et B de Child-Pugh) la demi-vie augmente à 7–9 heures et l'AUC soit multipliée par 5 à 7, la concentration sérique maximale n'augmente que légèrement — d'un facteur 1,5 par rapport aux volontaires sains. Patients âgés. La légère augmentation de l'AUC et de la Cmax chez les volontaires âgés par rapport aux volontaires plus jeunes n'est pas non plus cliniquement significative.