Guide des médicaments

Groupe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de la 5-alpha-réductase de la testostérone. Code ATC : G04C B02. Le dutastéride réduit les concentrations circulantes de dihydrotestostérone (DHT) en inhibant les isoenzymes de la 5α-réductase de type 1 et de type 2, responsables de la conversion de la testostérone en DHT. AVODART EN MONOTHÉRAPIE Effets sur la DHT/testostérone : L'effet des doses quotidiennes d'Avodart sur la réduction de la DHT est dose-dépendant et est observé en 1 à 2 semaines (réduction respective de 85 % et 90 %). Chez les patients atteints d'HBP traités par dutastéride 0,5 mg/jour, la diminution médiane de la DHT sérique était de 94 % à 1 an et de 93 % à 2 ans, et l'augmentation médiane de la testostérone sérique était de 19 % à 1 an comme à 2 ans. Effet sur le volume prostatique : Des réductions significatives du volume prostatique ont été détectées dès le premier mois suivant l'instauration du traitement et se sont poursuivies jusqu'au 24e mois (p<0,001). Avodart a entraîné une réduction moyenne du volume prostatique total de 23,6 % (de 54,9 ml à l'inclusion à 42,1 ml) au 12e mois, contre une réduction moyenne de 0,5 % (de 54,0 ml à 53,7 ml) dans le groupe placebo. Des réductions significatives (p<0,001) ont également été observées sur le volume de la zone de transition prostatique dès le premier mois et jusqu'au 24e mois, avec une réduction moyenne de 17,8 % (de 26,8 ml à l'inclusion à 21,4 ml) dans le groupe Avodart contre une augmentation moyenne de 7,9 % (de 26,8 ml à 27,5 ml) dans le groupe placebo au 12e mois. La réduction du volume prostatique observée pendant les 2 premières années de traitement en double aveugle a été maintenue durant 2 années supplémentaires d'études d'extension en ouvert. La réduction de la taille de la prostate entraîne une amélioration des symptômes et une diminution du risque de RAU et d'intervention chirurgicale liée à l'HBP. Efficacité et sécurité cliniques Avodart 0,5 mg/jour ou un placebo a été évalué chez 4 325 sujets de sexe masculin présentant des symptômes modérés à sévères d'HBP, avec une prostate ≥ 30 ml et une valeur de PSA comprise entre 1,5 et 10 ng/ml, dans trois études pivots d'efficacité de 2 ans, multicentriques, multinationales, contrôlées versus placebo et menées en double aveugle. Les études se sont ensuite poursuivies par une extension en ouvert jusqu'à 4 ans, tous les patients restants recevant le dutastéride à la même dose de 0,5 mg. 37 % des patients initialement randomisés sous placebo et 40 % des patients randomisés sous dutastéride sont restés dans l'étude à 4 ans. La majorité (71 %) des 2 340 sujets des extensions en ouvert ont terminé les 2 années supplémentaires de traitement en ouvert. Les principaux paramètres d'efficacité clinique étaient l'American Urological Association Symptom Index (AUA-SI), le débit urinaire maximal (Qmax) et l'incidence de la rétention aiguë d'urine et de la chirurgie liée à l'HBP. L'AUA-SI est un questionnaire en sept items portant sur les symptômes liés à l'HBP, avec un score maximal de 35. À l'inclusion, le score moyen était d'environ 17. Après six mois, un an et deux ans de traitement, le groupe placebo présentait une amélioration moyenne de 2,5, 2,5 et 2,3 points respectivement, alors que le groupe Avodart s'améliorait de 3,2, 3,8 et 4,5 points respectivement. Les différences entre les groupes étaient statistiquement significatives. L'amélioration de l'AUA-SI observée pendant les 2 premières années de traitement en double aveugle a été maintenue durant 2 années supplémentaires d'études d'extension en ouvert. Qmax (débit urinaire maximal) Le Qmax moyen à l'inclusion dans les études était d'environ 10 ml/sec (Qmax normal ≥ 15 ml/sec). Après un et deux ans de traitement, le débit s'était amélioré de 0,8 et 0,9 ml/sec respectivement dans le groupe placebo et de 1,7 et 2,0 ml/sec respectivement dans le groupe Avodart. La différence entre les groupes était statistiquement significative du 1er au 24e mois. L'augmentation du débit urinaire maximal observée pendant les 2 premières années de traitement en double aveugle a été maintenue durant 2 années supplémentaires d'études d'extension en ouvert. Rétention aiguë d'urine et intervention chirurgicale Après deux années de traitement, l'incidence de la RAU était de 4,2 % dans le groupe placebo contre 1,8 % dans le groupe Avodart (réduction du risque de 57 %). Cette différence est statistiquement significative et signifie qu'il faut traiter 42 patients (IC à 95 % 30-73) pendant deux ans pour éviter un cas de RAU. L'incidence de la chirurgie liée à l'HBP après deux ans était de 4,1 % dans le groupe placebo et de 2,2 % dans le groupe Avodart (réduction du risque de 48 %). Cette différence est statistiquement significative et signifie qu'il faut traiter 51 patients (IC à 95 % 33-109) pendant deux ans pour éviter une intervention chirurgicale. Distribution pilaire L'effet du dutastéride sur la distribution pilaire n'a pas été formellement étudié au cours du programme de phase III ; cependant, les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase pourraient réduire la chute des cheveux et induire une repousse pilaire chez les sujets présentant une alopécie de type masculin (alopécie androgénétique masculine). Fonction thyroïdienne La fonction thyroïdienne a été évaluée dans une étude d'un an chez des hommes en bonne santé. Les concentrations de thyroxine libre sont restées stables sous traitement par dutastéride, mais les concentrations de TSH étaient légèrement augmentées (de 0,4 mUI/ml) par rapport au placebo à la fin de l'année de traitement. Toutefois, comme les concentrations de TSH étaient variables, les fourchettes médianes de TSH (1,4-1,9 mUI/ml) sont restées dans les limites de la normale (0,5-5/6 mUI/ml), les concentrations de thyroxine libre sont demeurées stables dans la plage normale et similaires sous placebo et sous dutastéride ; les variations de la TSH n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Dans l'ensemble des études cliniques, aucun élément n'a démontré que le dutastéride altère la fonction thyroïdienne. Néoplasie mammaire Dans les essais cliniques de 2 ans, totalisant 3 374 patients-années d'exposition au dutastéride, et au moment de l'inclusion dans l'extension en ouvert de 2 ans, 2 cas de cancer du sein masculin ont été rapportés chez des patients traités par dutastéride et 1 cas chez un patient ayant reçu le placebo. Dans les essais cliniques CombAT et REDUCE de 4 ans, totalisant 17 489 patients-années d'exposition au dutastéride et 5 027 patients-années d'exposition à l'association dutastéride-tamsulosine, aucun cas de cancer du sein n'a été rapporté dans les groupes de traitement. Deux études épidémiologiques cas-témoins, l'une menée à partir d'une base de données de soins aux États-Unis (n = 339 cas de cancer du sein et n = 6 780 témoins) et l'autre au Royaume-Uni (n = 398 cas de cancer du sein et n = 3 930 témoins), n'ont pas mis en évidence d'augmentation du risque de cancer du sein masculin lié à l'utilisation des inhibiteurs de la 5-alpha-réductase (voir rubrique 4.4). Les résultats de la première étude n'ont pas identifié d'association positive avec le cancer du sein masculin (risque relatif pour ≥ 1 an d'utilisation avant le diagnostic de cancer du sein comparé à < 1 an d'utilisation : 0,70 ; IC à 95 % 0,34-1,45). Dans la seconde étude, l'odds ratio estimé pour le cancer du sein associé à l'utilisation des inhibiteurs de la 5-alpha-réductase comparée à la non-utilisation était de 1,08 ; IC à 95 % 0,62-1,87. Une relation causale entre la survenue d'un cancer du sein masculin et l'utilisation prolongée du dutastéride n'a pas été établie. Effets sur la fertilité masculine Les effets du dutastéride 0,5 mg/jour sur les caractéristiques du sperme ont été évalués chez des volontaires sains âgés de 18 à 52 ans (n = 27 dutastéride, n = 23 placebo) sur 52 semaines de traitement et 24 semaines de suivi post-traitement. À 52 semaines, la réduction moyenne en pourcentage par rapport à l'inclusion du nombre total de spermatozoïdes, du volume de sperme et de la mobilité spermatique était respectivement de 23 %, 26 % et 18 % dans le groupe dutastéride, après ajustement sur les variations observées dans le groupe placebo. La concentration et la morphologie spermatiques n'étaient pas affectées. Après 24 semaines de suivi, la variation moyenne en pourcentage du nombre total de spermatozoïdes dans le groupe dutastéride restait inférieure de 23 % à la valeur initiale. Bien que les valeurs moyennes de tous les paramètres soient restées dans les plages normales à tous les temps de mesure et n'aient pas atteint les critères prédéfinis d'une variation cliniquement significative (30 %), deux sujets du groupe dutastéride ont présenté des baisses du nombre de spermatozoïdes supérieures à 90 % par rapport à l'inclusion à 52 semaines, avec une récupération partielle au suivi de 24 semaines. La possibilité d'une diminution de la fertilité masculine ne peut être exclue. AVODART EN ASSOCIATION AVEC L'ALPHA-BLOQUANT TAMSULOSINE Avodart 0,5 mg/jour (n = 1 623), tamsulosine 0,4 mg/jour (n = 1 611) ou l'association d'Avodart 0,5 mg et de tamsulosine 0,4 mg (n = 1 610) ont été évalués chez des sujets de sexe masculin présentant des symptômes modérés à sévères d'HBP, avec une prostate ≥ 30 ml et une valeur de PSA comprise entre 1,5 et 10 ng/ml, dans une étude multicentrique, multinationale, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles (l'étude CombAT). Environ 53 % des sujets avaient déjà été exposés à un traitement par inhibiteur de la 5-alpha-réductase ou par alpha-bloquant. Le critère principal d'efficacité durant les 2 premières années de traitement était la variation de l'International Prostate Symptom Score (IPSS), instrument à 8 items basé sur l'AUA-SI complété d'une question sur la qualité de vie. Les critères secondaires d'efficacité à 2 ans incluaient le débit urinaire maximal (Qmax) et le volume prostatique. L'association a atteint la significativité pour l'IPSS dès le 3e mois par rapport à Avodart et dès le 9e mois par rapport à la tamsulosine. Pour le Qmax, l'association a atteint la significativité dès le 6e mois par rapport à Avodart et à la tamsulosine. Le critère principal d'efficacité à 4 ans de traitement était le délai jusqu'au premier événement de RAU ou de chirurgie liée à l'HBP. Après 4 ans de traitement, l'association a réduit de manière statistiquement significative le risque de RAU ou de chirurgie liée à l'HBP (réduction du risque de 65,8 %, p<0,001 [IC à 95 % 54,7 % à 74,1 %]) par rapport à la tamsulosine en monothérapie. L'incidence de RAU ou de chirurgie liée à l'HBP à 4 ans était de 4,2 % pour l'association et de 11,9 % pour la tamsulosine (p<0,001). Par rapport à Avodart en monothérapie, l'association a réduit le risque de RAU ou de chirurgie liée à l'HBP de 19,6 % (p=0,18 [IC à 95 % -10,9 % à 41,7 %]). L'incidence de RAU ou de chirurgie liée à l'HBP à 4 ans était de 4,2 % pour l'association et de 5,2 % pour Avodart. Les critères secondaires d'efficacité après 4 ans de traitement comprenaient le délai jusqu'à la progression clinique (définie comme un composite : détérioration de l'IPSS de ≥ 4 points, événements liés à l'HBP de RAU, incontinence, infection des voies urinaires (IVU) et insuffisance rénale), la variation de l'International Prostate Symptom Score (IPSS), le débit urinaire maximal (Qmax) et le volume prostatique. Les résultats à 4 ans sont présentés ci-dessous : Paramètre Délai Association Avodart Tamsulosine RAU ou chirurgie liée à l'HBP (%) Incidence au 48e mois 4,2 5,2 11,9a Progression clinique* (%) 48e mois 12,6 17,8b 21,5a IPSS (unités) [Inclusion] 48e mois (variation par rapport à l'inclusion) [16,6] -6,3 [16,4] -5,3b [16,4] -3,8a Qmax (ml/sec) [Inclusion] 48e mois (variation par rapport à l'inclusion) [10,9] 2,4 [10,6] 2,0 [10,7] 0,7a Volume prostatique (ml) [Inclusion] 48e mois (% de variation par rapport à l'inclusion) [54,7] -27,3 [54,6] -28,0 [55,8] +4,6a Volume de la zone de transition prostatique (ml)# [Inclusion] 48e mois (% de variation par rapport à l'inclusion) [27,7] -17,9 [30,3] -26,5 [30,5] 18,2a BPH Impact Index (BII) (unités) [Inclusion] 48e mois (variation par rapport à l'inclusion) [5,3] -2,2 [5,3] -1,8b [5,3] -1,2a IPSS Question 8 (état de santé lié à l'HBP) (unités) [Inclusion] 48e mois (variation par rapport à l'inclusion) [3,6] -1,5 [3,6] -1,3b [3,6] -1,1a Les valeurs à l'inclusion sont des valeurs moyennes et les variations par rapport à l'inclusion sont des variations moyennes ajustées. * La progression clinique a été définie comme un composite : détérioration de l'IPSS de ≥ 4 points, événements liés à l'HBP de RAU, incontinence, IVU et insuffisance rénale. # Mesuré dans des centres sélectionnés (13 % des patients randomisés) a. L'association a atteint la significativité (p<0,001) versus tamsulosine au 48e mois b. L'association a atteint la significativité (p<0,001) versus Avodart au 48e mois ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES CARDIOVASCULAIRES Dans une étude de 4 ans portant sur l'HBP avec Avodart en association à la tamsulosine chez 4 844 hommes (l'étude CombAT), l'incidence du terme composite insuffisance cardiaque dans le groupe association (14/1 610, 0,9 %) était plus élevée que dans chacun des groupes de monothérapie : Avodart (4/1 623, 0,2 %) et tamsulosine (10/1 611, 0,6 %). Dans une étude distincte de 4 ans menée chez 8 231 hommes âgés de 50 à 75 ans, avec une biopsie antérieure négative pour le cancer de la prostate et un PSA initial compris entre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml chez les hommes de 50 à 60 ans, ou entre 3 ng/ml et 10,0 ng/ml chez les hommes de plus de 60 ans (l'étude REDUCE), une incidence plus élevée du terme composite insuffisance cardiaque a été observée chez les sujets prenant Avodart 0,5 mg une fois par jour (30/4 105, 0,7 %) par rapport aux sujets prenant un placebo (16/4 126, 0,4 %). Une analyse a posteriori de cette étude a montré une incidence plus élevée du terme composite insuffisance cardiaque chez les sujets prenant Avodart et un alpha-bloquant de manière concomitante (12/1 152, 1,0 %), comparativement aux sujets prenant Avodart sans alpha-bloquant (18/2 953, 0,6 %), placebo et un alpha-bloquant (1/1 399, < 0,1 %), ou placebo sans alpha-bloquant (15/2 727, 0,6 %) (voir rubrique 4.4). Dans une méta-analyse de 12 études cliniques randomisées, contrôlées versus placebo ou comparateur (n = 18 802) ayant évalué les risques de survenue d'événements indésirables cardiovasculaires liés à l'utilisation d'Avodart (par comparaison avec les témoins), aucune augmentation statistiquement significative et constante du risque d'insuffisance cardiaque (RR 1,05 ; IC à 95 % 0,71-1,57), d'infarctus aigu du myocarde (RR 1,00 ; IC à 95 % 0,77-1,30) ou d'accident vasculaire cérébral (RR 1,20 ; IC à 95 % 0,88-1,64) n'a été observée. CANCER DE LA PROSTATE ET TUMEURS DE HAUT GRADE Dans une comparaison de 4 ans entre placebo et Avodart chez 8 231 hommes âgés de 50 à 75 ans, avec une biopsie antérieure négative pour le cancer de la prostate et un PSA initial compris entre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml chez les hommes de 50 à 60 ans, ou entre 3 ng/ml et 10,0 ng/ml chez les hommes de plus de 60 ans (l'étude REDUCE), 6 706 sujets disposaient de données de biopsie prostatique à l'aiguille (principalement imposées par le protocole) permettant de déterminer les scores de Gleason. 1 517 sujets ont reçu un diagnostic de cancer de la prostate au cours de l'étude. La majorité des cancers de la prostate détectables à la biopsie dans les deux groupes de traitement étaient diagnostiqués comme de bas grade (Gleason 5-6, 70 %). Une incidence plus élevée de cancers de la prostate de Gleason 8-10 a été observée dans le groupe Avodart (n = 29, 0,9 %) par rapport au groupe placebo (n = 19, 0,6 %) (p=0,15). Au cours des années 1-2, le nombre de sujets atteints de cancers de Gleason 8-10 était similaire dans le groupe Avodart (n = 17, 0,5 %) et dans le groupe placebo (n = 18, 0,5 %). Au cours des années 3-4, davantage de cancers de Gleason 8-10 ont été diagnostiqués dans le groupe Avodart (n = 12, 0,5 %) que dans le groupe placebo (n = 1, < 0,1 %) (p=0,0035). Aucune donnée n'est disponible sur l'effet d'Avodart au-delà de 4 ans chez les hommes à risque de cancer de la prostate. Le pourcentage de sujets diagnostiqués avec des cancers de Gleason 8-10 était constant entre les périodes de l'étude (années 1-2 et années 3-4) dans le groupe Avodart (0,5 % à chaque période), tandis que dans le groupe placebo, ce pourcentage était plus faible au cours des années 3-4 que des années 1-2 (< 0,1 % contre 0,5 % respectivement) (voir rubrique 4.4). Aucune différence d'incidence des cancers de Gleason 7-10 n'a été observée (p=0,81). L'étude de suivi additionnelle de 2 ans de l'essai REDUCE n'a pas identifié de nouveaux cas de cancers de la prostate de Gleason 8-10. Dans une étude HBP de 4 ans (CombAT), où aucune biopsie n'était imposée par le protocole et où tous les diagnostics de cancer de la prostate reposaient sur des biopsies motivées, les taux de cancers de Gleason 8-10 étaient (n = 8, 0,5 %) pour Avodart, (n = 11, 0,7 %) pour la tamsulosine et (n = 5, 0,3 %) pour l'association. Quatre études épidémiologiques de population différentes (dont deux portant sur une population totale de 174 895, une sur une population de 13 892 et une sur une population de 38 058) ont montré que l'utilisation d'inhibiteurs de la 5-alpha-réductase n'est pas associée à la survenue de cancers de la prostate de haut grade, ni au cancer de la prostate, ni à la mortalité globale. La relation entre Avodart et le cancer de la prostate de haut grade n'est pas clairement établie. Effets sur la fonction sexuelle : Les effets de l'association à dose fixe dutastéride-tamsulosine sur la fonction sexuelle ont été évalués dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, chez des hommes sexuellement actifs atteints d'HBP (n = 243 association dutastéride-tamsulosine, n = 246 placebo). Une réduction (aggravation) statistiquement significative (p<0,001) plus marquée du score du Men's Sexual Health Questionnaire (MSHQ) a été observée à 12 mois dans le groupe association. Cette réduction concernait principalement une aggravation des domaines éjaculation et satisfaction globale plutôt que les domaines érection. Ces effets n'ont pas modifié la perception de l'association par les participants, qui ont exprimé une satisfaction statistiquement significativement plus élevée pendant toute la durée de l'étude par rapport au placebo (p<0,05). Dans cette étude, les événements indésirables sexuels sont survenus pendant les 12 mois de traitement et environ la moitié d'entre eux se sont résolus dans les 6 mois suivant l'arrêt du traitement. L'association dutastéride-tamsulosine et le dutastéride en monothérapie sont connus pour entraîner des effets indésirables sur la fonction sexuelle (voir rubrique 4.8). Comme observé dans d'autres études cliniques, dont CombAT et REDUCE, l'incidence des événements indésirables liés à la fonction sexuelle diminue au cours du temps avec la poursuite du traitement.