Guide des médicaments

Groupe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicament, code ATC : L01FX05 Mécanisme d'action Le brentuximab védotine est un conjugué anticorps-médicament (ADC) qui délivre un agent antinéoplasique induisant sélectivement la mort apoptotique des cellules tumorales exprimant le CD30. Les données non cliniques suggèrent que l'activité biologique du brentuximab védotine résulte d'un processus en plusieurs étapes. La liaison de l'ADC au CD30 à la surface cellulaire amorce l'internalisation du complexe ADC-CD30, qui transite ensuite vers le compartiment lysosomal. Au sein de la cellule, une espèce active unique et définie, la MMAE, est libérée par clivage protéolytique. La liaison de la MMAE à la tubuline désorganise le réseau microtubulaire intracellulaire, induit un arrêt du cycle cellulaire et entraîne la mort apoptotique de la cellule tumorale exprimant le CD30. Le LH classique, le LAGCs et certains sous-types de LTCC (notamment le MF et le LAGCpc) expriment le CD30 comme antigène à la surface de leurs cellules malignes. Cette expression est indépendante du stade de la maladie, de la ligne thérapeutique ou du statut transplantaire. Ces caractéristiques font du CD30 une cible d'intervention thérapeutique. Du fait de son mécanisme d'action ciblant le CD30, le brentuximab védotine est en mesure de surmonter la chimiorésistance, le CD30 étant exprimé de manière constante chez les patients réfractaires à une polychimiothérapie, indépendamment d'une éventuelle greffe antérieure. Le mécanisme d'action ciblant le CD30, l'expression constante du CD30 dans tout le spectre des LH classiques, LAGCs et LTCC CD30+ ainsi que les données cliniques disponibles dans les hémopathies malignes CD30-positives après plusieurs lignes de traitement constituent un rationnel biologique pour son utilisation chez les patients atteints de LH classique récidivant ou réfractaire, de LAGCs avec ou sans ASCT antérieure et de LTCC CD30+ après au moins 1 traitement systémique antérieur. Une contribution au mécanisme d'action d'autres fonctions associées à l'anticorps n'a pas été exclue. Effets pharmacodynamiques Électrophysiologie cardiaque Quarante-six (46) patients atteints d'hémopathies malignes exprimant le CD30 étaient évaluables sur les 52 patients ayant reçu 1,8 mg/kg de brentuximab védotine toutes les 3 semaines dans le cadre d'une étude de sécurité cardiaque de phase 1, à un seul bras, en ouvert, multicentrique. L'objectif principal était d'évaluer l'effet du brentuximab védotine sur la repolarisation ventriculaire cardiaque, l'analyse principale prédéfinie portant sur la variation du QTc entre la valeur initiale et plusieurs temps du Cycle 1. La limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) à 90 % autour de l'effet moyen sur le QTc était < 10 ms à chaque temps post-baseline du Cycle 1 et du Cycle 3. Ces données indiquent l'absence d'allongement cliniquement pertinent du QT lié à l'administration de brentuximab védotine à la dose de 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines chez les patients atteints d'hémopathies exprimant le CD30. Efficacité et sécurité cliniques Lymphome de Hodgkin Étude C25003 L'efficacité et la sécurité d'ADCETRIS ont été évaluées dans un essai randomisé, en ouvert, à 2 bras, multicentrique chez 1 334 patients atteints de LH avancé non préalablement traité, en association à une chimiothérapie (doxorubicine [A], vinblastine [V] et dacarbazine [D] [AVD]). Les patients atteints de LH nodulaire à prédominance lymphocytaire (LHNPL) étaient exclus. Tous les patients présentaient une maladie exprimant le CD30 confirmée histologiquement. Soixante-deux pour cent des patients présentaient une atteinte extranodale. Sur les 1 334 patients, 664 ont été randomisés dans le bras ADCETRIS + AVD (A+AVD) et 670 dans le bras ABVD (doxorubicine [A], bléomycine [B], vinblastine [V] et dacarbazine [D]), avec stratification selon le nombre de facteurs de risque de l'International Prognostic Factor Project (IPFP) et la région. Les patients étaient traités aux jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours par 1,2 mg/kg d'ADCETRIS administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes + doxorubicine 25 mg/m2, vinblastine 6 mg/m2 et dacarbazine 375 mg/m2. Le nombre médian de cycles reçus était de 6 (intervalle, 1 à 6). Le critère principal de l'étude C25003 était la SSP modifiée (mSSP) selon une instance d'évaluation indépendante (IRF). La mSSP médiane n'a été atteinte dans aucun bras. Les résultats dans la population en intention de traiter (ITT) ont montré une amélioration statistiquement significative de la mSSP en faveur d'ADCETRIS + AVD, avec un rapport de risque stratifié (HR) de 0,770 (IC à 95 %, 0,603 ; 0,983, p = 0,035), correspondant à une réduction de 23 % du risque d'événement de mSSP. Une analyse finale de la SG, avec un suivi médian de plus de 7 ans, a montré une proportion plus faible de décès dans le bras ADCETRIS + AVD (46 décès, 7 %) versus ABVD (69 décès, 10 % ; HR = 0,62, IC à 95 % [0,423 ; 0,899]). Étude HD21 La sécurité et l'efficacité d'ADCETRIS (brentuximab védotine [Br]) ont été évaluées dans un essai de phase 3, en ouvert, prospectif, multicentrique, chez 1 500 patients atteints d'un LH non préalablement traité de stade IIB avec masse médiastinale volumineuse et/ou atteintes extranodales, de stade III ou IV, en association à une chimiothérapie (étoposide [E], cyclophosphamide [C], doxorubicine [A], dacarbazine [D], dexaméthasone [D] [BrECADD]). 751 patients ont été randomisés dans le bras BrECADD et 749 dans le bras eBEACOPP. Les patients du bras BrECADD recevaient au jour 1 de chaque cycle de 21 jours 1,8 mg/kg d'ADCETRIS en perfusion intraveineuse de 30 minutes, en association à cyclophosphamide 1 250 mg/m2, doxorubicine 40 mg/m2, étoposide 150 mg/m2, dacarbazine 250 mg/m2 et dexaméthasone 40 mg. Tous les patients traités ont reçu une prophylaxie primaire par G-CSF. Au moment de l'analyse principale, la supériorité a été atteinte pour la TRMB avec BrECADD (réduction absolue du risque de -16,7 points), et le critère co-primaire de SSP a satisfait à la non-infériorité avec une réduction statistiquement significative du risque (HR non stratifié = 0,62 [IC à 95 % ajusté pour la multiplicité, 0,369 ; 1,040]). Étude SGN35-005 L'efficacité et la sécurité d'ADCETRIS ont été évaluées dans un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, à 2 bras, multicentrique chez 329 patients atteints de LH à risque de rechute ou de progression après ASCT. Les patients étaient traités par 1,8 mg/kg d'ADCETRIS ou placebo équivalent en intraveineuse sur 30 minutes toutes les 3 semaines, jusqu'à 16 cycles. Le critère principal de SSP selon l'IRF a été atteint, montrant une différence de SSP médiane de 18,8 mois en faveur du bras de traitement (SSP médiane 42,9 mois vs 24,1 mois ; HR = 0,57 [IC à 95 % 0,40 ; 0,81], p = 0,001). Étude SG035-0003 L'efficacité et la sécurité d'ADCETRIS en monothérapie ont été évaluées dans une étude pivot en ouvert, à un seul bras, multicentrique chez 102 patients atteints de LH récidivant ou réfractaire. Le taux de réponse objective (TRO) selon l'IRF était de 75 % (76/102) et une réduction tumorale a été obtenue chez 94 % des patients. La rémission complète (RC) atteignait 33 %. La survie globale médiane était de 40,5 mois. Étude SGN35-006 (Étude de retraitement) L'efficacité du retraitement chez les patients ayant déjà répondu (RC ou RP) à ADCETRIS a été évaluée dans un essai de phase 2 en ouvert, multicentrique. Sur les 20 patients atteints de LH évaluables, 6 (30 %) ont obtenu une RC et 6 (30 %) une RP, soit un TRO de 60 %. Lymphome anaplasique à grandes cellules systémique Étude SGN35-014 L'efficacité et la sécurité d'ADCETRIS ont été évaluées dans un essai randomisé, en double aveugle, double placebo, contrôlé en actif, multicentrique, chez 452 patients atteints de LTP CD30+ non préalablement traités, en association au cyclophosphamide (C), à la doxorubicine (H) et à la prednisone (P) (CHP). La SSP médiane selon l'IRF dans la population ITT était de 48,2 mois dans le bras ADCETRIS + CHP versus 20,8 mois dans le bras CHOP. Le HR stratifié était de 0,71 (IC à 95 % : 0,54 ; 0,93, p = 0,011), soit une réduction de 29 % du risque d'événement de SSP. Pour la SG, le HR stratifié était de 0,66 (IC à 95 % : 0,46 ; 0,95, p = 0,024). Étude SG035-0004 L'efficacité et la sécurité d'ADCETRIS en monothérapie ont été évaluées dans une étude en ouvert, à un seul bras, multicentrique chez 58 patients atteints de LAGCs récidivant ou réfractaire. Le TRO selon l'IRF était de 86 % (50/58) et la RC de 59 %. La survie globale estimée à 5 ans était de 60 %. Lymphome T cutané Étude C25001 L'efficacité et la sécurité d'ADCETRIS en monothérapie ont été évaluées dans une étude pivot de phase 3, en ouvert, randomisée, multicentrique chez 128 patients atteints de LTCC CD30+ confirmé histologiquement. Le critère principal était le taux de réponse objective d'une durée d'au moins 4 mois (TRO4) selon l'IRF : 56,3 % dans le bras ADCETRIS versus 12,5 % dans le bras au choix du médecin (p < 0,001). Population pédiatrique Étude C25004 (association) : 59 patients pédiatriques (6-17 ans) atteints de LH classique CD30+ avancé non préalablement traité ont été traités par 48 mg/m2 d'ADCETRIS en association à AVD ; 88 % ont obtenu une réponse objective et 76 % une RC. Étude C25002 (monothérapie) : Chez 36 patients pédiatriques (7-17 ans) atteints de LH ou LAGCs récidivants/réfractaires, la dose recommandée de phase 2 a été déterminée à 1,8 mg/kg. Le TRO selon l'IRF était de 47 % dans le LH r/r et de 53 % dans le LAGCs r/r.