Guide des médicaments

Pharmacodynamie. Mécanisme d'action. Le pantoprazole est un benzimidazole substitué qui inhibe la sécrétion d'acide chlorhydrique dans l'estomac par blocage spécifique des pompes à protons des cellules pariétales. Le pantoprazole est converti en sa forme active dans le milieu acide des cellules pariétales, où il inhibe l'enzyme H⁺/K⁺-ATPase, bloquant ainsi l'étape finale de la production d'acide chlorhydrique dans l'estomac. L'inhibition est dose-dépendante et affecte aussi bien la sécrétion acide basale que stimulée. La plupart des patients sont asymptomatiques au bout de 2 semaines. L'administration de pantoprazole, comme celle d'autres inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et antagonistes des récepteurs H2, réduit l'acidité gastrique et augmente ainsi la sécrétion de gastrine proportionnellement à la diminution de l'acidité. L'augmentation de la sécrétion de gastrine est réversible. Le pantoprazole se liant à l'enzyme en aval du récepteur cellulaire, il peut inhiber la sécrétion d'acide chlorhydrique indépendamment de la stimulation par d'autres substances (acétylcholine, histamine, gastrine). L'effet est identique que le médicament soit administré par voie orale ou par voie intraveineuse. Au cours du traitement par pantoprazole, les taux de gastrine à jeun augmentent. Lors d'une utilisation de courte durée, ils ne dépassent pas la limite supérieure de la normale dans la plupart des cas. Lors d'un traitement prolongé, les taux de gastrine doublent dans la plupart des cas. Une augmentation excessive ne survient que dans des cas isolés. De ce fait, dans un petit nombre de cas lors d'un traitement prolongé, une augmentation légère à modérée des cellules endocrines spécifiques (ECL) de l'estomac est observée (analogue à une hyperplasie adénomatoïde). Cependant, selon les études menées à ce jour, la formation de cellules précurseurs de tumeurs neuroendocrines (hyperplasie atypique) ou de tumeurs neuroendocrines de l'estomac, observée dans les études animales, n'a pas été constatée chez l'homme. Sur la base des résultats d'études animales, un effet d'un traitement prolongé par pantoprazole (supérieur à un an) sur les paramètres endocriniens de la glande thyroïde ne peut être exclu. Au cours du traitement par des médicaments antisécrétoires, les taux sériques de gastrine augmentent en réponse à la diminution de la sécrétion acide. De plus, les taux de chromogranine A (CgA) augmentent en raison de la réduction de l'acidité gastrique. L'élévation des taux de CgA peut interférer avec les explorations diagnostiques des tumeurs neuroendocrines. Les données publiées disponibles suggèrent que le traitement par IPP doit être interrompu entre 5 jours et 2 semaines avant la mesure de la CgA. Cela permet aux taux de CgA de revenir à des valeurs normales, susceptibles d'être faussement élevées après un traitement par IPP. Pharmacocinétique. Absorption. Le pantoprazole est rapidement absorbé, et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après une dose orale unique de 40 mg. La concentration sérique maximale d'environ 2–3 µg/mL est atteinte en moyenne 2,5 heures après l'administration ; les concentrations restent à un niveau constant après administrations répétées. Les propriétés pharmacocinétiques ne sont pas modifiées après administration unique ou répétée. Dans l'intervalle posologique de 10 à 80 mg, la pharmacocinétique plasmatique du pantoprazole est linéaire après administration orale comme intraveineuse. La biodisponibilité absolue des comprimés est d'environ 77 %. La prise concomitante d'aliments n'affecte ni l'ASC (aire sous la courbe concentration-temps) ni la concentration sérique maximale, et n'affecte donc pas la biodisponibilité. Seule la variabilité du temps de latence augmente avec la prise concomitante d'aliments. Distribution. La liaison aux protéines sériques du pantoprazole est d'environ 98 %. Le volume de distribution est d'environ 0,15 L/kg. Biotransformation. La substance est métabolisée presque exclusivement dans le foie. La principale voie métabolique est la déméthylation par le CYP2C19 suivie d'une conjugaison sulfatée ; d'autres voies métaboliques comprennent l'oxydation par le CYP3A4. Élimination. La demi-vie d'élimination terminale est d'environ 1 heure, et la clairance est de 0,1 L/h/kg. Quelques cas d'élimination retardée ont été notés. En raison de la liaison spécifique du pantoprazole aux pompes à protons des cellules pariétales, la demi-vie d'élimination n'est pas corrélée à la durée d'action beaucoup plus longue (inhibition de la sécrétion acide). La majorité des métabolites du pantoprazole sont excrétés par voie rénale (environ 80 %), le reste est excrété dans les fèces. Le principal métabolite, tant dans le sérum que dans l'urine, est le desméthylpantoprazole conjugué au sulfate. La demi-vie du principal métabolite (environ 1,5 heure) n'est pas beaucoup plus longue que celle du pantoprazole. Populations particulières. Métaboliseurs lents. Environ 3 % de la population européenne est dépourvue d'activité enzymatique fonctionnelle du CYP2C19 ; ces individus sont qualifiés de métaboliseurs lents. Chez ces individus, le métabolisme du pantoprazole est probablement principalement catalysé par le CYP3A4. Après une dose unique de 40 mg de pantoprazole, l'aire moyenne sous la courbe concentration plasmatique-temps était environ 6 fois supérieure chez les métaboliseurs lents par rapport aux sujets ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnellement active (métaboliseurs rapides). La concentration plasmatique maximale moyenne était augmentée d'environ 60 %. Ces données n'affectent pas les recommandations posologiques du pantoprazole. Insuffisance rénale. Aucune réduction de dose n'est recommandée lors de la prescription de pantoprazole chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (y compris les patients dialysés). Comme chez les sujets sains, la demi-vie du pantoprazole est courte. Seules de très faibles quantités de pantoprazole sont dialysées. Bien que le principal métabolite ait une demi-vie modérément plus longue (2–3 heures), l'élimination reste rapide, et aucune accumulation ne survient. Insuffisance hépatique. Bien que la demi-vie augmente jusqu'à 7–9 heures et que l'ASC augmente de 5 à 7 fois chez les patients atteints de cirrhose hépatique (classes A et B de Child-Pugh), la concentration sérique maximale n'augmente que légèrement — d'un facteur 1,5 par rapport aux volontaires sains. Patients âgés. La légère augmentation de l'ASC et de la Cmax chez les volontaires âgés par rapport aux volontaires plus jeunes n'est pas non plus cliniquement significative.