MISES EN GARDE Voir MISES EN GARDE ENCADRÉES. Une absorption systémique peut survenir lors de l'utilisation de la crème vaginale d'estradiol à 0,01 %. Les mises en garde, précautions d'emploi et effets indésirables associés au traitement œstrogénique par voie orale doivent être pris en compte. 1. Affections cardiovasculaires Un risque accru d'AVC et de TVP a été rapporté sous œstrogénothérapie seule. Un risque accru d'EP, de TVP, d'AVC et d'IDM a été rapporté sous œstrogénothérapie associée à un progestatif. En cas de survenue ou de suspicion de l'un de ces événements, le traitement œstrogénique, associé ou non à un progestatif, doit être interrompu immédiatement. Les facteurs de risque de maladie vasculaire artérielle (par ex. HTA, diabète sucré, tabagisme, hypercholestérolémie et obésité) et/ou de thromboembolie veineuse (TEV) (par ex. antécédents personnels ou familiaux de TEV, obésité et lupus érythémateux disséminé) doivent être pris en charge de manière appropriée. a. Accident vasculaire cérébral Dans le sous-essai WHI œstrogène seul, un risque accru d'AVC statistiquement significatif a été rapporté chez les femmes de 50 à 79 ans recevant quotidiennement des CE (0,625 mg) seuls par rapport aux femmes du même groupe d'âge recevant un placebo (45 versus 33 pour 10 000 femmes-années). L'augmentation du risque s'est manifestée dès la première année et a persisté [voir ÉTUDES CLINIQUES]. En cas de survenue ou de suspicion d'AVC, l'œstrogénothérapie seule doit être interrompue immédiatement. Les analyses en sous-groupes des femmes de 50 à 59 ans ne suggèrent pas de risque accru d'AVC chez celles recevant des CE (0,625 mg) seuls versus placebo (18 versus 21 pour 10 000 femmes-années)³. Dans le sous-essai WHI œstrogène plus progestatif, un risque accru d'AVC statistiquement significatif a été rapporté chez les femmes de 50 à 79 ans recevant quotidiennement des CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) par rapport aux femmes du même groupe d'âge recevant un placebo (33 versus 25 pour 10 000 femmes-années) [voir ÉTUDES CLINIQUES]. L'augmentation du risque s'est manifestée après la première année et a persisté³. En cas de survenue ou de suspicion d'AVC, le traitement œstrogène plus progestatif doit être interrompu immédiatement. b. Cardiopathie coronarienne Dans le sous-essai WHI œstrogène seul, aucun effet global sur les événements coronariens (CHD) (définis comme IDM non fatal, IDM silencieux et décès par CHD) n'a été rapporté chez les femmes recevant l'œstrogène seul par rapport au placebo⁴ [voir ÉTUDES CLINIQUES]. Les analyses en sous-groupes des femmes de 50 à 59 ans suggèrent une réduction statistiquement non significative des événements coronariens (CE [0,625 mg] seul versus placebo) chez les femmes ménopausées depuis moins de 10 ans (8 versus 16 pour 10 000 femmes-années)³. Dans le sous-essai WHI œstrogène plus progestatif, un risque accru statistiquement non significatif d'événements coronariens a été rapporté chez les femmes recevant quotidiennement des CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) par rapport aux femmes recevant un placebo (41 versus 34 pour 10 000 femmes-années)³. Une augmentation du risque relatif s'est manifestée la première année, avec une tendance à la diminution du risque relatif au cours des années 2 à 5 [voir ÉTUDES CLINIQUES]. Chez des femmes ménopausées atteintes de cardiopathie documentée (n = 2 763), d'âge moyen 66,7 ans, dans un essai clinique contrôlé de prévention secondaire des maladies cardiovasculaires (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study ; HERS), le traitement par CE quotidien (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) n'a démontré aucun bénéfice cardiovasculaire. Au cours d'un suivi moyen de 4,1 ans, le traitement par CE plus MPA n'a pas réduit le taux global d'événements coronariens chez les femmes ménopausées présentant une cardiopathie coronarienne établie. Davantage d'événements coronariens ont été observés dans le groupe CE plus MPA que dans le groupe placebo la première année, mais pas au cours des années suivantes. Deux mille trois cent vingt et une (2 321) femmes de l'essai HERS initial ont accepté de participer à une extension ouverte de HERS, HERS II. Le suivi moyen dans HERS II a été de 2,7 années supplémentaires, soit un total de 6,8 années. Les taux d'événements coronariens étaient comparables entre les femmes des groupes CE plus MPA et placebo dans HERS, HERS II et globalement. c. Thromboembolie veineuse Dans le sous-essai WHI œstrogène seul, le risque de TEV (TVP et EP) était accru chez les femmes recevant quotidiennement des CE (0,625 mg) seuls par rapport aux femmes recevant un placebo (30 versus 22 pour 10 000 femmes-années), bien que seule l'augmentation du risque de TVP ait atteint la significativité statistique (23 versus 15 pour 10 000 femmes-années). L'augmentation du risque de TEV s'est manifestée au cours des 2 premières années⁵ [voir ÉTUDES CLINIQUES]. En cas de survenue ou de suspicion de TEV, l'œstrogénothérapie seule doit être interrompue immédiatement. Dans le sous-essai WHI œstrogène plus progestatif, un taux de TEV multiplié par 2 statistiquement significatif a été rapporté chez les femmes recevant quotidiennement des CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) par rapport aux femmes recevant un placebo (35 versus 17 pour 10 000 femmes-années). Des augmentations statistiquement significatives du risque tant pour la TVP (26 versus 13 pour 10 000 femmes-années) que pour l'EP (18 versus 8 pour 10 000 femmes-années) ont également été démontrées. L'augmentation du risque de TEV a été observée dès la première année et a persisté⁶ [voir ÉTUDES CLINIQUES]. En cas de survenue ou de suspicion de TEV, le traitement œstrogène plus progestatif doit être interrompu immédiatement. Si possible, les œstrogènes doivent être interrompus au moins 4 à 6 semaines avant une intervention chirurgicale associée à un risque accru de thromboembolie, ou pendant les périodes d'immobilisation prolongée. 2. Néoplasies malignes a. Cancer de l'endomètre Un risque accru de cancer de l'endomètre a été rapporté en cas d'œstrogénothérapie non opposée chez la femme ayant un utérus. Le risque rapporté de cancer de l'endomètre chez les utilisatrices d'œstrogènes non opposés est environ 2 à 12 fois supérieur à celui des non-utilisatrices, et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'œstrogène. La plupart des études ne montrent pas d'augmentation significative du risque associée à l'utilisation d'œstrogènes pendant moins d'un an. Le risque le plus élevé semble associé à une utilisation prolongée, avec des risques accrus de 15 à 24 fois pour cinq à dix ans ou plus, et il a été démontré que ce risque persiste pendant au moins 8 à 15 ans après l'arrêt de l'œstrogénothérapie. La surveillance clinique de toutes les femmes utilisant une œstrogénothérapie seule ou associée à un progestatif est importante. Des mesures diagnostiques appropriées, incluant un prélèvement endométrial dirigé ou aléatoire lorsque cela est indiqué, doivent être entreprises pour exclure une malignité chez les femmes ménopausées présentant des saignements génitaux anormaux persistants ou récurrents non explorés. Il n'existe aucune preuve que l'utilisation d'œstrogènes naturels entraîne un profil de risque endométrial différent de celui des œstrogènes synthétiques à dose équivalente. L'ajout d'un progestatif à l'œstrogénothérapie a démontré une réduction du risque d'hyperplasie endométriale, qui peut être un précurseur du cancer de l'endomètre. b. Cancer du sein L'essai clinique randomisé le plus important fournissant des informations sur le cancer du sein chez les utilisatrices d'œstrogène seul est le sous-essai WHI portant sur des CE quotidiens (0,625 mg) seuls. Dans le sous-essai WHI œstrogène seul, après un suivi moyen de 7,1 ans, les CE quotidiens (0,625 mg) seuls n'étaient pas associés à un risque accru de cancer du sein invasif (risque relatif [RR] 0,80)⁷ [voir ÉTUDES CLINIQUES]. L'essai clinique randomisé le plus important fournissant des informations sur le cancer du sein chez les utilisatrices d'œstrogène plus progestatif est le sous-essai WHI portant sur des CE quotidiens (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg). Après un suivi moyen de 5,6 ans, le sous-essai œstrogène plus progestatif a rapporté un risque accru de cancer du sein invasif chez les femmes ayant pris quotidiennement des CE plus MPA. Dans ce sous-essai, une utilisation antérieure d'œstrogénothérapie seule ou associée à un progestatif a été rapportée par 26 % des femmes. Le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1,24, et le risque absolu de 41 versus 33 cas pour 10 000 femmes-années, pour CE plus MPA comparé au placebo. Parmi les femmes ayant rapporté une utilisation antérieure d'hormonothérapie, le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1,86, et le risque absolu de 46 versus 25 cas pour 10 000 femmes-années, pour CE plus MPA comparé au placebo. Parmi les femmes ayant rapporté aucune utilisation antérieure d'hormonothérapie, le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1,09, et le risque absolu de 40 versus 36 cas pour 10 000 femmes-années, pour CE plus MPA comparé au placebo. Dans le même sous-essai, les cancers du sein invasifs étaient plus volumineux, plus susceptibles d'être à ganglions positifs et diagnostiqués à un stade plus avancé dans le groupe CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) par rapport au groupe placebo. La maladie métastatique était rare, sans différence apparente entre les deux groupes. D'autres facteurs pronostiques tels que le sous-type histologique, le grade et le statut des récepteurs hormonaux ne différaient pas entre les groupes⁸ [voir ÉTUDES CLINIQUES]. En cohérence avec l'essai clinique WHI, les études observationnelles ont également rapporté un risque accru de cancer du sein sous œstrogénothérapie associée à un progestatif, et un risque accru moindre sous œstrogénothérapie seule, après plusieurs années d'utilisation. Une vaste méta-analyse d'études de cohorte prospectives a rapporté des risques accrus dépendant de la durée d'utilisation et pouvant persister jusqu'à plus de 10 ans après l'arrêt du traitement œstrogène plus progestatif et de l'œstrogénothérapie seule. L'extension des essais WHI a également démontré un risque accru de cancer du sein associé au traitement œstrogène plus progestatif. Les études observationnelles suggèrent également que le risque de cancer du sein était plus élevé, et apparaissait plus précocement, avec le traitement œstrogène plus progestatif par rapport à l'œstrogénothérapie seule. Cependant, ces études n'ont généralement pas trouvé de variation significative du risque de cancer du sein entre les différentes associations œstrogène plus progestatif, doses ou voies d'administration. L'utilisation d'œstrogène seul et d'œstrogène plus progestatif a été rapportée comme entraînant une augmentation des mammographies anormales nécessitant une évaluation complémentaire. Toutes les femmes doivent bénéficier d'examens annuels des seins par un professionnel de santé et pratiquer mensuellement un auto-examen mammaire. De plus, les examens mammographiques doivent être programmés en fonction de l'âge de la patiente, des facteurs de risque et des résultats des mammographies antérieures. c. Cancer de l'ovaire Le sous-essai WHI œstrogène plus progestatif a rapporté un risque accru statistiquement non significatif de cancer de l'ovaire. Après un suivi moyen de 5,6 ans, le risque relatif de cancer de l'ovaire pour CE plus MPA versus placebo était de 1,58 (IC à 95 %, 0,77-3,24). Le risque absolu pour CE plus MPA était de 4 versus 3 cas pour 10 000 femmes-années⁹. Une méta-analyse de 17 études épidémiologiques prospectives et 35 rétrospectives a constaté que les femmes ayant utilisé une hormonothérapie pour les symptômes de la ménopause présentaient un risque accru de cancer de l'ovaire. L'analyse principale, utilisant des comparaisons cas-témoins, incluait 12 110 cas de cancer issus des 17 études prospectives. Les risques relatifs associés à l'utilisation actuelle d'hormonothérapie étaient de 1,41 (intervalle de confiance [IC] à 95 % 1,32 à 1,50) ; aucune différence n'a été observée dans les estimations de risque selon la durée d'exposition (moins de 5 ans [médiane de 3 ans] vs plus de 5 ans [médiane de 10 ans] d'utilisation avant le diagnostic du cancer). Le risque relatif associé à l'utilisation actuelle et récente combinée (arrêt de l'utilisation dans les 5 ans précédant le diagnostic du cancer) était de 1,37 (IC à 95 % 1,27-1,48), et le risque accru était significatif tant pour les produits œstrogène seul que pour les produits œstrogène plus progestatif. La durée exacte de l'utilisation d'hormonothérapie associée à un risque accru de cancer de l'ovaire reste cependant inconnue. 3. Démence probable Dans l'étude ancillaire WHIMS œstrogène seul du WHI, une population de 2 947 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans a été randomisée pour recevoir quotidiennement des CE (0,625 mg) seuls ou un placebo. Après un suivi moyen de 5,2 ans, 28 femmes du groupe œstrogène seul et 19 femmes du groupe placebo ont reçu un diagnostic de démence probable. Le risque relatif de démence probable pour CE seul versus placebo était de 1,49 (IC à 95 %, 0,83-2,66). Le risque absolu de démence probable pour CE seul versus placebo était de 37 versus 25 cas pour 10 000 femmes-années¹⁰ [voir ÉTUDES CLINIQUES et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI, Utilisation chez le sujet âgé]. Dans l'étude ancillaire WHIMS œstrogène plus progestatif, une population de 4 532 femmes ménopausées âgées de 65 à 79 ans a été randomisée pour recevoir quotidiennement des CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) ou un placebo. Après un suivi moyen de 4 ans, 40 femmes du groupe CE plus MPA et 21 femmes du groupe placebo ont reçu un diagnostic de démence probable. Le risque relatif de démence probable pour CE plus MPA versus placebo était de 2,05 (IC à 95 %, 1,21-3,48). Le risque absolu de démence probable pour CE plus MPA versus placebo était de 45 versus 22 cas pour 10 000 femmes-années¹⁰ [voir ÉTUDES CLINIQUES et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI, Utilisation chez le sujet âgé]. Lorsque les données des deux populations des études ancillaires WHIMS œstrogène seul et œstrogène plus progestatif ont été regroupées comme prévu dans le protocole WHIMS, le risque relatif global rapporté pour la démence probable était de 1,76 (IC à 95 %, 1,19-2,60). Les deux études ancillaires ayant été menées chez des femmes de 65 à 79 ans, on ignore si ces résultats s'appliquent aux femmes ménopausées plus jeunes¹⁰ [voir PRÉCAUTIONS D'EMPLOI, Utilisation chez le sujet âgé]. 4. Affections vésiculaires Une augmentation de 2 à 4 fois du risque d'affection vésiculaire nécessitant une intervention chirurgicale chez les femmes ménopausées recevant des œstrogènes a été rapportée. 5. Hypercalcémie L'administration d'œstrogènes peut entraîner une hypercalcémie sévère chez les patientes atteintes de cancer du sein avec métastases osseuses. En cas d'hypercalcémie, l'utilisation du médicament doit être interrompue et des mesures appropriées doivent être prises pour réduire la calcémie. 6. Anomalies visuelles Une thrombose vasculaire rétinienne a été rapportée chez des patientes recevant des œstrogènes. Interrompez le traitement en attendant l'examen en cas de perte soudaine partielle ou complète de la vision, ou de survenue soudaine d'une exophtalmie, d'une diplopie ou d'une migraine. Si l'examen révèle un œdème papillaire ou des lésions vasculaires rétiniennes, les œstrogènes doivent être définitivement interrompus. 7. Réaction anaphylactique et angiœdème Des cas d'anaphylaxie, survenant en quelques minutes à quelques heures après la prise d'œstrogène par voie orale et nécessitant une prise en charge médicale urgente, ont été rapportés en post-commercialisation. Une atteinte cutanée (urticaire, prurit, gonflement des lèvres-langue-visage) et soit des voies respiratoires (compromission respiratoire), soit du tractus gastro-intestinal (douleurs abdominales, vomissements) a été observée. Des angiœdèmes touchant la langue, le larynx, le visage, les mains et les pieds nécessitant une intervention médicale sont survenus en post-commercialisation chez des patientes prenant des œstrogènes par voie orale. Si l'angiœdème touche la langue, la glotte ou le larynx, une obstruction des voies aériennes peut survenir. Les patientes développant une réaction anaphylactique avec ou sans angiœdème après un traitement par œstrogène oral ne doivent pas recevoir à nouveau d'œstrogène oral. 8. Angiœdème héréditaire Les œstrogènes exogènes peuvent exacerber les symptômes d'angiœdème chez les femmes atteintes d'angiœdème héréditaire.
