Abilify Maintena

Categoria farmacoterapeutica: psicolettici, altri antipsicotici, codice ATC: N05AX12 Meccanismo d'azione È stato ipotizzato che l'efficacia di aripiprazolo nella schizofrenia e nel Disturbo Bipolare I sia mediata da una combinazione di agonismo parziale a livello dei recettori dopaminergici D2 e serotoninergici 5-HT1A e di antagonismo a livello dei recettori serotoninergici 5-HT2A. Aripiprazolo ha mostrato proprietà antagoniste in modelli animali di iperattività dopaminergica e proprietà agoniste in modelli animali di ipoattività dopaminergica. In vitro, aripiprazolo ha mostrato un'elevata affinità di legame per i recettori dopaminergici D2 e D3, serotoninergici 5-HT1A e 5-HT2A e un'affinità moderata per i recettori dopaminergici D4, serotoninergici 5-HT2C e 5-HT7, adrenergici alfa-1 e istaminergici H1. Aripiprazolo ha inoltre mostrato un'affinità di legame moderata per il sito di reuptake della serotonina e nessuna affinità apprezzabile per i recettori muscarinici. L'interazione con recettori diversi dai sottotipi dopaminergici e serotoninergici può spiegare alcuni degli altri effetti clinici di aripiprazolo. La somministrazione di aripiprazolo a dosi comprese tra 0,5 mg e 30 mg una volta al giorno per 2 settimane in soggetti sani ha prodotto una riduzione dose-dipendente del legame del 11C-racloropride, un ligando dei recettori D2/D3, al nucleo caudato e al putamen, rilevata mediante tomografia a emissione di positroni. Efficacia e sicurezza clinica Adulti Schizofrenia In tre studi controllati con placebo a breve termine (4-6 settimane) condotti su 1.228 pazienti adulti schizofrenici, con sintomi positivi o negativi, aripiprazolo è risultato associato a miglioramenti dei sintomi psicotici statisticamente significativi rispetto al placebo. Aripiprazolo è efficace nel mantenimento del miglioramento clinico durante la terapia di proseguimento nei pazienti adulti che hanno mostrato una risposta iniziale al trattamento. In uno studio controllato con aloperidolo, la percentuale di pazienti responder che ha mantenuto la risposta al medicinale a 52 settimane è risultata simile in entrambi i gruppi (aripiprazolo 77 % e aloperidolo 73 %). Il tasso complessivo di completamento è stato significativamente più elevato nei pazienti trattati con aripiprazolo (43 %) rispetto all'aloperidolo (30 %). I punteggi effettivi nelle scale di valutazione utilizzate come endpoint secondari, inclusi PANSS e Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), hanno evidenziato un miglioramento significativo rispetto all'aloperidolo. In uno studio di 26 settimane controllato con placebo in pazienti adulti stabilizzati con schizofrenia cronica, aripiprazolo ha mostrato una riduzione significativamente maggiore del tasso di ricaduta, 34 % nel gruppo aripiprazolo e 57 % nel gruppo placebo. Aumento ponderale Negli studi clinici aripiprazolo non si è dimostrato in grado di indurre un aumento ponderale clinicamente rilevante. In uno studio multinazionale di 26 settimane, in doppio cieco, controllato con olanzapina nella schizofrenia, che ha incluso 314 pazienti adulti e in cui l'endpoint primario era l'aumento ponderale, un numero significativamente inferiore di pazienti ha avuto un aumento di peso di almeno il 7 % rispetto al basale (ovvero un aumento di almeno 5,6 kg per un peso medio basale di ~80,5 kg) con aripiprazolo (n = 18, ovvero 13 % dei pazienti valutabili), rispetto all'olanzapina (n = 45, ovvero 33 % dei pazienti valutabili). Parametri lipidici In un'analisi aggregata sui parametri lipidici di studi clinici controllati con placebo negli adulti, aripiprazolo non si è dimostrato in grado di indurre alterazioni clinicamente rilevanti dei livelli di colesterolo totale, trigliceridi, lipoproteine ad alta densità (HDL) e lipoproteine a bassa densità (LDL). Prolattina I livelli di prolattina sono stati valutati in tutti gli studi a tutte le dosi di aripiprazolo (n = 28.242). L'incidenza di iperprolattinemia o aumento della prolattinemia nei pazienti trattati con aripiprazolo (0,3 %) è risultata simile a quella del placebo (0,2 %). Nei pazienti trattati con aripiprazolo, il tempo mediano di insorgenza è stato di 42 giorni e la durata mediana di 34 giorni. L'incidenza di ipoprolattinemia o riduzione della prolattinemia nei pazienti trattati con aripiprazolo è stata dello 0,4 %, rispetto allo 0,02 % nei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con aripiprazolo, il tempo mediano di insorgenza è stato di 30 giorni e la durata mediana di 194 giorni. Episodi maniacali nel Disturbo Bipolare I In due studi di 3 settimane in monoterapia, a dose flessibile, controllati con placebo, su pazienti con episodio maniacale o misto del Disturbo Bipolare I, aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia superiore al placebo nella riduzione dei sintomi maniacali nell'arco di 3 settimane. Tali studi includevano pazienti con o senza caratteristiche psicotiche e con o senza decorso a cicli rapidi. In uno studio di 3 settimane in monoterapia, a dose fissa, controllato con placebo, su pazienti con episodio maniacale o misto del Disturbo Bipolare I, aripiprazolo non ha dimostrato un'efficacia superiore al placebo. In due studi di 12 settimane in monoterapia, controllati con placebo e con farmaco attivo, su pazienti con episodio maniacale o misto del Disturbo Bipolare I, con o senza caratteristiche psicotiche, aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia superiore al placebo alla settimana 3 e un mantenimento dell'effetto paragonabile a litio o aloperidolo alla settimana 12. Aripiprazolo ha inoltre dimostrato una percentuale di pazienti in remissione sintomatica dalla mania paragonabile a litio o aloperidolo alla settimana 12. In uno studio di 6 settimane controllato con placebo, su pazienti con episodio maniacale o misto del Disturbo Bipolare I, con o senza caratteristiche psicotiche, parzialmente non responsivi alla monoterapia con litio o valproato per 2 settimane a livelli sierici terapeutici, l'aggiunta di aripiprazolo come terapia aggiuntiva ha determinato un'efficacia superiore nella riduzione dei sintomi maniacali rispetto alla monoterapia con litio o valproato. In uno studio di 26 settimane controllato con placebo, seguito da un'estensione di 74 settimane, in pazienti maniacali che avevano raggiunto la remissione con aripiprazolo durante una fase di stabilizzazione antecedente alla randomizzazione, aripiprazolo ha dimostrato superiorità rispetto al placebo nella prevenzione delle recidive bipolari, principalmente nella prevenzione delle recidive in mania, ma non ha dimostrato superiorità rispetto al placebo nella prevenzione delle recidive in depressione. In uno studio di 52 settimane controllato con placebo, in pazienti con un attuale episodio maniacale o misto del Disturbo Bipolare I che avevano raggiunto una remissione duratura (Young Mania Rating Scale [YMRS] e MADRS con punteggi totali ≤ 12) con aripiprazolo (da 10 mg/die a 30 mg/die) in aggiunta a litio o valproato per 12 settimane consecutive, aripiprazolo aggiuntivo ha dimostrato superiorità rispetto al placebo, con una riduzione del rischio del 46 % (hazard ratio di 0,54) nella prevenzione delle recidive bipolari e una riduzione del rischio del 65 % (hazard ratio di 0,35) nella prevenzione delle recidive in mania rispetto al placebo aggiuntivo, ma non ha dimostrato superiorità rispetto al placebo nella prevenzione delle recidive in depressione. Aripiprazolo aggiuntivo ha dimostrato superiorità rispetto al placebo sull'esito secondario relativo ai punteggi della Clinical Global Impression - Bipolar version (CGI-BP) Severity of Illness (SOI; mania). In tale studio, i pazienti sono stati assegnati dagli sperimentatori a una monoterapia in aperto con litio o valproato per determinare la risposta parziale. I pazienti sono stati stabilizzati per almeno 12 settimane consecutive con la combinazione di aripiprazolo e dello stesso stabilizzatore dell'umore. I pazienti stabilizzati sono stati quindi randomizzati a proseguire con lo stesso stabilizzatore dell'umore in associazione ad aripiprazolo in doppio cieco o placebo. Quattro sottogruppi di stabilizzatori dell'umore sono stati valutati nella fase randomizzata: aripiprazolo + litio; aripiprazolo + valproato; placebo + litio; placebo + valproato. I tassi di Kaplan-Meier per la recidiva a qualsiasi episodio dell'umore nel braccio di trattamento aggiuntivo sono stati del 16 % con aripiprazolo + litio e del 18 % con aripiprazolo + valproato, rispetto al 45 % con placebo + litio e al 19 % con placebo + valproato. Popolazione pediatrica Schizofrenia negli adolescenti In uno studio di 6 settimane controllato con placebo, condotto su 302 pazienti adolescenti schizofrenici (13-17 anni), con sintomi positivi o negativi, aripiprazolo è risultato associato a miglioramenti dei sintomi psicotici statisticamente significativi rispetto al placebo. In una sottoanalisi dei pazienti adolescenti di età compresa tra 15 e 17 anni, che rappresentavano il 74 % della popolazione totale arruolata, il mantenimento dell'effetto è stato osservato nello studio di estensione in aperto di 26 settimane. In uno studio di 60-89 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, su soggetti adolescenti (n = 146; età 13-17 anni) con schizofrenia, si è osservata una differenza statisticamente significativa nel tasso di recidiva dei sintomi psicotici tra il gruppo aripiprazolo (19,39 %) e il gruppo placebo (37,50 %). La stima puntuale dell'hazard ratio (HR) è stata di 0,461 (intervallo di confidenza al 95 %, da 0,242 a 0,879) nella popolazione complessiva. Nelle analisi per sottogruppi la stima puntuale dell'HR è stata di 0,495 per i soggetti di 13-14 anni rispetto a 0,454 per i soggetti di 15-17 anni. Tuttavia, la stima dell'HR per il gruppo più giovane (13-14 anni) non è risultata precisa, riflettendo il minor numero di soggetti in tale gruppo (aripiprazolo, n = 29; placebo, n = 12), e l'intervallo di confidenza per questa stima (da 0,151 a 1,628) non ha consentito di trarre conclusioni sulla presenza di un effetto del trattamento. Al contrario, l'intervallo di confidenza al 95 % per l'HR nel sottogruppo più anziano (aripiprazolo, n = 69; placebo, n = 36) è stato compreso tra 0,242 e 0,879, consentendo quindi di concludere per un effetto del trattamento nei pazienti più anziani. Episodi maniacali nel Disturbo Bipolare I in bambini e adolescenti Aripiprazolo è stato studiato in uno studio di 30 settimane controllato con placebo, su 296 bambini e adolescenti (10-17 anni) che soddisfacevano i criteri DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) per Disturbo Bipolare I con episodi maniacali o misti, con o senza caratteristiche psicotiche, e che presentavano un punteggio YMRS ≥ 20 al basale. Tra i pazienti inclusi nell'analisi primaria di efficacia, 139 pazienti presentavano una diagnosi attuale concomitante di ADHD. Aripiprazolo è risultato superiore al placebo nella variazione rispetto al basale alla settimana 4 e alla settimana 12 sul punteggio totale Y-MRS. In un'analisi post-hoc, il miglioramento rispetto al placebo è risultato più marcato nei pazienti con comorbilità associata di ADHD rispetto al gruppo senza ADHD, in cui non si è osservata alcuna differenza rispetto al placebo. La prevenzione delle recidive non è stata stabilita. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento più comuni tra i pazienti trattati con 30 mg sono stati disturbo extrapiramidale (28,3 %), sonnolenza (27,3 %), cefalea (23,2 %) e nausea (14,1 %). L'aumento ponderale medio nell'intervallo di trattamento di 30 settimane è stato di 2,9 kg rispetto a 0,98 kg nei pazienti trattati con placebo. Irritabilità associata a disturbo autistico in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.2) Aripiprazolo è stato studiato in pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni in due studi di 8 settimane controllati con placebo [uno a dose flessibile (da 2 mg/die a 15 mg/die) e uno a dose fissa (5 mg/die, 10 mg/die o 15 mg/die)] e in uno studio di 52 settimane in aperto. Il dosaggio in tali studi è stato iniziato a 2 mg/die, aumentato a 5 mg/die dopo una settimana e incrementato di 5 mg/die settimanalmente fino alla dose target. Oltre il 75 % dei pazienti aveva meno di 13 anni. Aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia statisticamente superiore rispetto al placebo sulla sottoscala di Irritabilità della Aberrant Behaviour Checklist. Tuttavia, la rilevanza clinica di tale risultato non è stata stabilita. Il profilo di sicurezza ha incluso aumento ponderale e variazioni dei livelli di prolattina. La durata dello studio di sicurezza a lungo termine è stata limitata a 52 settimane. Negli studi aggregati, l'incidenza di bassi livelli di prolattina sierica nelle femmine (< 3 ng/mL) e nei maschi (< 2 ng/mL) nei pazienti trattati con aripiprazolo è stata rispettivamente di 27/46 (58,7 %) e 258/298 (86,6 %). Negli studi controllati con placebo, l'aumento ponderale medio è stato di 0,4 kg per il placebo e di 1,6 kg per aripiprazolo. Aripiprazolo è stato studiato anche in uno studio di mantenimento a lungo termine controllato con placebo. Dopo una stabilizzazione di 13-26 settimane con aripiprazolo (da 2 mg/die a 15 mg/die), i pazienti con risposta stabile sono stati mantenuti con aripiprazolo o passati al placebo per ulteriori 16 settimane. I tassi di recidiva di Kaplan-Meier alla settimana 16 sono stati del 35 % per aripiprazolo e del 52 % per il placebo; l'hazard ratio per recidiva entro 16 settimane (aripiprazolo/placebo) è stato di 0,57 (differenza non statisticamente significativa). L'aumento ponderale medio durante la fase di stabilizzazione (fino a 26 settimane) con aripiprazolo è stato di 3,2 kg, e un ulteriore incremento medio di 2,2 kg per aripiprazolo rispetto a 0,6 kg per il placebo è stato osservato nella seconda fase (16 settimane) dello studio. Sintomi extrapiramidali sono stati riportati principalmente durante la fase di stabilizzazione nel 17 % dei pazienti, con il tremore che ha rappresentato il 6,5 %. Tic associati al disturbo di Tourette in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.2) L'efficacia di aripiprazolo è stata studiata in soggetti pediatrici con disturbo di Tourette (aripiprazolo: n = 99, placebo: n = 44) in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di 8 settimane, con un disegno a gruppi di trattamento a dose fissa basato sul peso nell'intervallo di dose compreso tra 5 mg/die e 20 mg/die e una dose iniziale di 2 mg. I pazienti avevano un'età compresa tra 7 e 17 anni e presentavano un punteggio medio di 30 al Total Tic Score della Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) al basale. Aripiprazolo ha mostrato un miglioramento sul TTS-YGTSS dal basale alla settimana 8 di 13,35, per il gruppo a basso dosaggio (5 mg o 10 mg), e di 16,94 per il gruppo ad alto dosaggio (10 mg o 20 mg), rispetto a un miglioramento di 7,09 nel gruppo placebo. L'efficacia di aripiprazolo in soggetti pediatrici con sindrome di Tourette (aripiprazolo: n = 32, placebo: n = 29) è stata valutata anche in un intervallo di dose flessibile da 2 mg/die a 20 mg/die e una dose iniziale di 2 mg, in uno studio di 10 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in Corea del Sud. I pazienti avevano un'età compresa tra 6 e 18 anni e presentavano un punteggio medio di 29 al TTS-YGTSS al basale. Il gruppo aripiprazolo ha mostrato un miglioramento di 14,97 sul TTS-YGTSS dal basale alla settimana 10, rispetto a un miglioramento di 9,62 nel gruppo placebo. In entrambi questi studi a breve termine, la rilevanza clinica dei risultati di efficacia non è stata stabilita, considerando l'entità dell'effetto del trattamento rispetto al notevole effetto placebo e gli effetti non chiari riguardo al funzionamento psicosociale. Non sono disponibili dati a lungo termine per quanto riguarda l'efficacia e la sicurezza di aripiprazolo in questo disturbo fluttuante. L'Agenzia Europea per i Medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con ABILIFY in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento della schizofrenia e nel trattamento del disturbo affettivo bipolare (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull'uso pediatrico).