Aripiprazol Amarox 5 mg, tabletten

Farmacotherapeutische groep: Psycholeptica, overige antipsychotica, ATC-code: N05AX12 Werkingsmechanisme Verondersteld wordt dat de werkzaamheid van aripiprazol bij schizofrenie en de bipolaire I-stoornis berust op een combinatie van partieel agonisme op dopamine D 2 - en serotonine 5-HT 1A -receptoren en antagonisme op serotonine 5-HT 2A -receptoren. Aripiprazol vertoonde antagonistische eigenschappen in diermodellen van dopaminerge hyperactiviteit en agonistische eigenschappen in diermodellen van dopaminerge hypoactiviteit. Aripiprazol vertoonde in vitro een hoge bindingsaffiniteit voor dopamine D 2 - en D 3 -, serotonine 5-HT 1A - en 5-HT 2A -receptoren en een matige affiniteit voor dopamine D 4 -, serotonine 5-HT 2C - en 5-HT 7 -, alfa-1-adrenerge en histamine H 1 -receptoren. Aripiprazol vertoonde tevens een matige bindingsaffiniteit voor de serotonineheropnameplaats en geen noemenswaardige affiniteit voor muscarinereceptoren. De interactie met andere receptoren dan de dopamine- en serotoninesubtypen kan een verklaring vormen voor enkele van de overige klinische effecten van aripiprazol. Doseringen van aripiprazol variërend van 0,5 mg tot 30 mg, eenmaal daags toegediend aan gezonde proefpersonen gedurende 2 weken, leidden tot een dosisafhankelijke afname van de binding van 11 C-racloprid, een D 2 /D 3 -receptorligand, aan de nucleus caudatus en het putamen, gedetecteerd door middel van positronemissietomografie. Klinische werkzaamheid en veiligheid Volwassenen Schizofrenie In drie kortdurende (4 tot 6 weken) placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 1.228 volwassen schizofrene patiënten met positieve of negatieve symptomen waren betrokken, ging aripiprazol gepaard met een statistisch significant grotere verbetering van de psychotische symptomen vergeleken met placebo. Aripiprazol is werkzaam in het behouden van de klinische verbetering tijdens continueringsbehandeling bij volwassen patiënten die een initiële behandelrespons hebben vertoond. In een met haloperidol gecontroleerd onderzoek was het aandeel responder-patiënten dat de respons op het geneesmiddel na 52 weken behield vergelijkbaar in beide groepen (aripiprazol 77% en haloperidol 73%). Het totale voltooiingspercentage was significant hoger bij patiënten die aripiprazol kregen (43%) dan bij haloperidol (30%). Werkelijke scores op beoordelingsschalen die als secundaire eindpunten werden gebruikt, waaronder PANSS en de Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), toonden een significante verbetering ten opzichte van haloperidol. In een 26 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek bij volwassen gestabiliseerde patiënten met chronische schizofrenie liet aripiprazol een significant grotere vermindering van het recidiefpercentage zien, 34% in de aripiprazolgroep en 57% in de placebogroep. Gewichtstoename In klinische onderzoeken bleek aripiprazol geen klinisch relevante gewichtstoename te induceren. In een 26 weken durend, met olanzapine gecontroleerd, dubbelblind, multinationaal onderzoek naar schizofrenie waarbij 314 volwassen patiënten waren betrokken en waarin het primaire eindpunt gewichtstoename was, hadden significant minder patiënten een gewichtstoename van ten minste 7% ten opzichte van baseline (d.w.z. een toename van ten minste 5,6 kg bij een gemiddeld baselinegewicht van ~80,5 kg) bij aripiprazol (n = 18, of 13% van de evalueerbare patiënten), vergeleken met olanzapine (n = 45, of 33% van de evalueerbare patiënten). Lipidenparameters In een gepoolde analyse van lipidenparameters uit placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij volwassenen bleek aripiprazol geen klinisch relevante veranderingen te induceren in de spiegels van totaal cholesterol, triglyceriden, High Density Lipoprotein (HDL) en Low Density Lipoprotein (LDL). Prolactine De prolactinespiegels werden in alle onderzoeken bij alle doseringen van aripiprazol geëvalueerd (n = 28.242). De incidentie van hyperprolactinemie of verhoogd serumprolactine bij patiënten behandeld met aripiprazol (0,3%) was vergelijkbaar met die van placebo (0,2%). Bij patiënten die aripiprazol kregen, was de mediane tijd tot optreden 42 dagen en de mediane duur 34 dagen. De incidentie van hypoprolactinemie of verlaagd serumprolactine bij patiënten behandeld met aripiprazol bedroeg 0,4%, vergeleken met 0,02% bij patiënten behandeld met placebo. Bij patiënten die aripiprazol kregen, was de mediane tijd tot optreden 30 dagen en de mediane duur 194 dagen. Manische episodes bij bipolaire I-stoornis In twee 3 weken durende, flexibel gedoseerde, placebogecontroleerde monotherapie-onderzoeken waarbij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis waren betrokken, toonde aripiprazol gedurende 3 weken een superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo in het verminderen van manische symptomen. Bij deze onderzoeken waren patiënten betrokken met of zonder psychotische kenmerken en met of zonder een rapid-cycling beloop. In één 3 weken durend, vast gedoseerd, placebogecontroleerd monotherapie-onderzoek waarbij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis waren betrokken, slaagde aripiprazol er niet in superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo aan te tonen. In twee 12 weken durende, placebo- en actief-gecontroleerde monotherapie-onderzoeken bij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis, met of zonder psychotische kenmerken, toonde aripiprazol een superieure werkzaamheid ten opzichte van placebo in week 3 en een effectbehoud vergelijkbaar met lithium of haloperidol in week 12. Aripiprazol toonde tevens een vergelijkbaar aandeel patiënten in symptomatische remissie van manie als lithium of haloperidol in week 12. In een 6 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek waarbij patiënten met een manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis, met of zonder psychotische kenmerken, waren betrokken die gedeeltelijk niet reageerden op lithium- of valproaatmonotherapie gedurende 2 weken bij therapeutische serumspiegels, resulteerde de toevoeging van aripiprazol als aanvullende therapie in superieure werkzaamheid bij het verminderen van manische symptomen dan lithium- of valproaatmonotherapie. In een 26 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek, gevolgd door een uitbreiding van 74 weken, bij manische patiënten die remissie bereikten op aripiprazol tijdens een stabilisatiefase voorafgaand aan randomisatie, toonde aripiprazol superioriteit ten opzichte van placebo in het voorkomen van bipolair recidief, voornamelijk in het voorkomen van recidief in manie, maar slaagde er niet in superioriteit ten opzichte van placebo aan te tonen in het voorkomen van recidief in depressie. In een 52 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met een actuele manische of gemengde episode van bipolaire I-stoornis die aanhoudende remissie bereikten (Young Mania Rating Scale [YMRS] en MADRS met totaalscores ≤ 12) op aripiprazol (10 mg/dag tot 30 mg/dag) aanvullend op lithium of valproaat gedurende 12 opeenvolgende weken, toonde aanvullend aripiprazol superioriteit ten opzichte van placebo met een 46% verlaagd risico (hazard ratio van 0,54) in het voorkomen van bipolair recidief en een 65% verlaagd risico (hazard ratio van 0,35) in het voorkomen van recidief in manie ten opzichte van aanvullende placebo, maar slaagde er niet in superioriteit ten opzichte van placebo aan te tonen in het voorkomen van recidief in depressie. Aanvullend aripiprazol toonde superioriteit ten opzichte van placebo op de secundaire uitkomstmaat in Clinical Global Impression - Bipolar version (CGI-BP) Severity of Illness (SOI; manie) scores. In dit onderzoek werden patiënten door onderzoekers ingedeeld met ofwel open-label lithium- of valproaatmonotherapie om partiële non-respons te bepalen. Patiënten werden gedurende ten minste 12 opeenvolgende weken gestabiliseerd met de combinatie van aripiprazol en dezelfde stemmingsstabilisator. Gestabiliseerde patiënten werden vervolgens gerandomiseerd om dezelfde stemmingsstabilisator voort te zetten met dubbelblind aripiprazol of placebo. Vier subgroepen van stemmingsstabilisatoren werden in de gerandomiseerde fase beoordeeld: aripiprazol + lithium; aripiprazol + valproaat; placebo + lithium; placebo + valproaat. De Kaplan-Meier-percentages voor recidief naar enige stemmingsepisode voor de aanvullende behandelingsarm waren 16% bij aripiprazol + lithium en 18% bij aripiprazol + valproaat vergeleken met 45% bij placebo + lithium en 19% bij placebo + valproaat. Pediatrische patiënten Schizofrenie bij adolescenten In een 6 weken durend placebogecontroleerd onderzoek waarbij 302 schizofrene adolescente patiënten (13 tot 17 jaar) met positieve of negatieve symptomen waren betrokken, ging aripiprazol gepaard met een statistisch significant grotere verbetering van de psychotische symptomen vergeleken met placebo. In een sub-analyse van de adolescente patiënten tussen 15 en 17 jaar, die 74% van de totale ingeschreven populatie vertegenwoordigden, werd effectbehoud waargenomen gedurende de 26 weken durende open-label uitbreidingsonderzoek. In een 60 tot 89 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij adolescente patiënten (n = 146; 13 tot 17 jaar) met schizofrenie, was er een statistisch significant verschil in het recidiefpercentage van psychotische symptomen tussen de aripiprazol- (19,39%) en placebogroep (37,50%). De puntschatting van de hazard ratio (HR) was 0,461 (95%-betrouwbaarheidsinterval, 0,242 tot 0,879) in de volledige populatie. In subgroepanalyses was de puntschatting van de HR 0,495 voor patiënten van 13 tot 14 jaar vergeleken met 0,454 voor patiënten van 15 tot 17 jaar. De schatting van de HR voor de jongere groep (13 tot 14 jaar) was echter niet nauwkeurig, hetgeen het kleinere aantal patiënten in die groep weerspiegelt (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), en het betrouwbaarheidsinterval voor deze schatting (variërend van 0,151 tot 1,628) maakte het niet mogelijk conclusies te trekken over de aanwezigheid van een behandelingseffect. Daarentegen was het 95%-betrouwbaarheidsinterval voor de HR in de oudere subgroep (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) 0,242 tot 0,879 en daarom kon een behandelingseffect bij de oudere patiënten worden geconcludeerd. Manische episodes bij bipolaire I-stoornis bij kinderen en adolescenten Aripiprazol werd onderzocht in een 30 weken durend placebogecontroleerd onderzoek waarbij 296 kinderen en adolescenten (10 tot 17 jaar) waren betrokken, die voldeden aan de DSM-IV-criteria (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) voor bipolaire I-stoornis met manische of gemengde episodes met of zonder psychotische kenmerken en bij baseline een YMRS-score ≥ 20 hadden. Onder de in de primaire werkzaamheidsanalyse opgenomen patiënten hadden 139 patiënten een actuele comorbide diagnose van ADHD. Aripiprazol was superieur aan placebo in verandering ten opzichte van baseline in week 4 en in week 12 op de Y-MRS-totaalscore. In een post-hocanalyse was de verbetering ten opzichte van placebo meer uitgesproken bij patiënten met geassocieerde comorbiditeit van ADHD vergeleken met de groep zonder ADHD, waar geen verschil met placebo was. Recidiefpreventie werd niet vastgesteld. De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen bij patiënten die 30 mg kregen, waren extrapiramidale stoornis (28,3%), somnolentie (27,3%), hoofdpijn (23,2%) en misselijkheid (14,1%). De gemiddelde gewichtstoename in het behandelingsinterval van 30 weken bedroeg 2,9 kg vergeleken met 0,98 kg bij patiënten behandeld met placebo. Prikkelbaarheid geassocieerd met autistische stoornis bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2) Aripiprazol werd onderzocht bij patiënten in de leeftijd van 6 tot 17 jaar in twee 8 weken durende, placebogecontroleerde onderzoeken [één flexibel gedoseerd (2 mg/dag tot 15 mg/dag) en één vast gedoseerd (5 mg/dag, 10 mg/dag of 15 mg/dag)] en in één 52 weken durend open-label onderzoek. De dosering in deze onderzoeken werd gestart op 2 mg/dag, verhoogd naar 5 mg/dag na één week, en verhoogd met 5 mg/dag in wekelijkse stappen tot de streefdosis. Meer dan 75% van de patiënten was jonger dan 13 jaar. Aripiprazol toonde statistisch superieure werkzaamheid vergeleken met placebo op de Aberrant Behaviour Checklist Irritability-subschaal. De klinische relevantie van deze bevinding is echter niet vastgesteld. Het veiligheidsprofiel omvatte gewichtstoename en veranderingen in prolactinespiegels. De duur van het langetermijnveiligheidsonderzoek was beperkt tot 52 weken. In de gepoolde onderzoeken was de incidentie van lage serumprolactinespiegels bij vrouwen (< 3 ng/ml) en mannen (< 2 ng/ml) bij met aripiprazol behandelde patiënten respectievelijk 27/46 (58,7%) en 258/298 (86,6%). In de placebogecontroleerde onderzoeken bedroeg de gemiddelde gewichtstoename 0,4 kg voor placebo en 1,6 kg voor aripiprazol. Aripiprazol werd tevens onderzocht in een placebogecontroleerd, langdurig onderhoudsonderzoek. Na een stabilisatie van 13 tot 26 weken op aripiprazol (2 mg/dag tot 15 mg/dag) werden patiënten met een stabiele respons ofwel onderhouden op aripiprazol ofwel overgezet op placebo gedurende verdere 16 weken. De Kaplan-Meier-recidiefpercentages in week 16 waren 35% voor aripiprazol en 52% voor placebo; de hazard ratio voor recidief binnen 16 weken (aripiprazol/placebo) was 0,57 (niet-statistisch significant verschil). De gemiddelde gewichtstoename gedurende de stabilisatiefase (tot 26 weken) op aripiprazol was 3,2 kg, en een verdere gemiddelde toename van 2,2 kg voor aripiprazol vergeleken met 0,6 kg voor placebo werd waargenomen in de tweede fase (16 weken) van het onderzoek. Extrapiramidale symptomen werden voornamelijk gemeld tijdens de stabilisatiefase bij 17% van de patiënten, waarbij tremor 6,5% bedroeg. Tics geassocieerd met de stoornis van Tourette bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2) De werkzaamheid van aripiprazol werd onderzocht bij pediatrische proefpersonen met de stoornis van Tourette (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 8 weken met behulp van een vast gedoseerd, gewichtsgebaseerd behandelingsgroepontwerp over het dosisbereik van 5 mg/dag tot 20 mg/dag en een aanvangsdosis van 2 mg. Patiënten waren 7 tot 17 jaar oud en presenteerden bij baseline een gemiddelde score van 30 op de Total Tic Score van de Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS). Aripiprazol toonde een verbetering op TTS-YGTSS-verandering vanaf baseline tot week 8 van 13,35 voor de lage doseringsgroep (5 mg of 10 mg) en 16,94 voor de hoge doseringsgroep (10 mg of 20 mg) vergeleken met een verbetering van 7,09 in de placebogroep. De werkzaamheid van aripiprazol bij pediatrische proefpersonen met het syndroom van Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) werd tevens geëvalueerd over een flexibel doseringsbereik van 2 mg/dag tot 20 mg/dag en een aanvangsdosis van 2 mg, in een 10 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd in Zuid-Korea. Patiënten waren 6 tot 18 jaar oud en presenteerden bij baseline een gemiddelde score van 29 op TTS-YGTSS. De aripiprazolgroep toonde een verbetering van 14,97 op TTS-YGTSS-verandering vanaf baseline tot week 10 vergeleken met een verbetering van 9,62 in de placebogroep. In beide kortdurende onderzoeken is de klinische relevantie van de werkzaamheidsbevindingen niet vastgesteld, gezien de omvang van het behandelingseffect vergeleken met het grote placebo-effect en de onduidelijke effecten met betrekking tot psychosociaal functioneren. Er zijn geen langetermijngegevens beschikbaar met betrekking tot de werkzaamheid en de veiligheid van aripiprazol bij deze fluctuerende stoornis. Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft de verplichting tot het indienen van de resultaten van onderzoeken met ABILIFY in één of meer subgroepen van de pediatrische populatie bij de behandeling van schizofrenie en bij de behandeling van bipolaire affectieve stoornis uitgesteld (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).