Anvildis Duo

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, połączenia doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi, Kod ATC: A10BD08 Mechanizm działania Anvildis Duo zawiera dwie substancje przeciwhiperglikemiczne o uzupełniających się mechanizmach działania, zapewniających poprawę kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: wildagliptynę, należącą do grupy substancji stymulujących komórki wysp trzustkowych, oraz chlorowodorek metforminy, należący do grupy biguanidów. Wildagliptyna, należąca do grupy substancji poprawiających czynność wysp trzustkowych, jest silnym i selektywnym inhibitorem enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Metformina działa głównie poprzez zmniejszenie endogennego wytwarzania glukozy w wątrobie. Działanie farmakodynamiczne Wildagliptyna Wildagliptyna działa przede wszystkim poprzez hamowanie enzymu DPP-4, odpowiedzialnego za rozkład hormonów inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1) i GIP (zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy). Podanie wildagliptyny prowadzi do szybkiego i całkowitego zahamowania aktywności DPP-4 z następczym zwiększeniem endogennego stężenia hormonów inkretynowych GLP-1 i GIP, zarówno na czczo, jak i po posiłku. Zwiększając endogenne stężenie hormonów inkretynowych, wildagliptyna zwiększa wrażliwość komórek beta na glukozę, co skutkuje poprawą sekrecji insuliny zależnej od glukozy. Leczenie wildagliptyną w dawkach 50–100 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 istotnie poprawia markery czynności komórek beta, w tym wskaźnik HOMA-β (Homeostasis Model Assessment–β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz pomiary odpowiedzi komórek beta podczas częstych testów obciążenia pokarmowego. U osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie pobudza wydzielania insuliny ani nie zmniejsza stężenia glukozy. Zwiększając stężenie endogennego GLP-1, wildagliptyna zwiększa również wrażliwość komórek alfa na glukozę, dzięki czemu sekrecja glukagonu jest bardziej adekwatna do stężenia glukozy. Większe zwiększenie stosunku insulina/glukagon podczas hiperglikemii, wynikające ze zwiększenia stężenia hormonów inkretynowych, zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie na czczo i po posiłku, co skutkuje obniżeniem glikemii. Znanego działania zwiększonego stężenia GLP-1 polegającego na spowolnieniu opróżniania żołądka nie obserwuje się podczas leczenia wildagliptyną. Metformina Metformina to biguanid o działaniu przeciwhiperglikemicznym, zmniejszający zarówno glikemię na czczo, jak i poposiłkową. Nie pobudza wydzielania insuliny, dlatego nie wywołuje hipoglikemii ani nie powoduje zwiększenia masy ciała. Metformina może obniżać glikemię poprzez trzy mechanizmy: zmniejszanie wytwarzania glukozy w wątrobie wskutek hamowania glukoneogenezy i glikogenolizy; w mięśniach, poprzez umiarkowane zwiększenie wrażliwości na insulinę, poprawiając wychwyt i wykorzystanie glukozy w tkankach obwodowych; spowolnienie wchłaniania glukozy w jelicie. Metformina, działając na syntazę glikogenu, pobudza wewnątrzkomórkowe wytwarzanie glikogenu i zwiększa pojemność transportową swoistych błonowych nośników glukozy (GLUT-1 i GLUT-4). U ludzi metformina korzystnie wpływa na gospodarkę lipidową, niezależnie od działania na glikemię. Wykazano to w dawkach terapeutycznych w kontrolowanych, średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych: metformina zmniejsza stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów w surowicy. Prospektywne, randomizowane badanie UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) wykazało długoterminowe korzyści intensywnej kontroli stężenia glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą typu 2. Analiza wyników u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po niepowodzeniu samej diety wykazała: istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka jakichkolwiek powikłań związanych z cukrzycą w grupie pacjentów leczonych metforminą (29,8 zdarzeń/1000 pacjentolat) w porównaniu z samą dietą (43,3 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,0023 oraz w porównaniu z grupami leczonymi pochodną sulfonylomocznika lub insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,0034; istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjentolat, p=0,017; istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności całkowitej: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjentolat w porównaniu z samą dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,011) oraz w porównaniu z grupami leczonymi pochodną sulfonylomocznika lub insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,021); istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,01). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dodanie wildagliptyny u pacjentów, u których kontrola glikemii w trakcie monoterapii metforminą była niewystarczająca, skutkowało po 6 miesiącach leczenia dalszym, statystycznie istotnym zmniejszeniem średniej wartości HbA1c względem placebo (różnica między grupami −0,7% po dawce wildagliptyny 50 mg i −1,1% po dawce 100 mg wildagliptyny). Odsetek pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie HbA1c o ≥0,7% w stosunku do wartości wyjściowej, był znamiennie większy w obu grupach leczonych wildagliptyną z metforminą (46% i 60%) w porównaniu z grupą otrzymującą metforminę i placebo (20%). W 24-tygodniowym badaniu wildagliptynę (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) porównywano z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych metforminą (średnia dawka dobowa: 2020 mg). Średnie zmniejszenie wartości wyjściowej HbA1c 8,4% wynosiło −0,9% po dodaniu wildagliptyny do metforminy i −1,0% po dodaniu pioglitazonu do metforminy. U pacjentów stosujących pioglitazon razem z metforminą obserwowano średnie zwiększenie masy ciała o 1,9 kg w porównaniu z 0,3 kg u pacjentów, którzy stosowali wildagliptynę jednocześnie z metforminą. W trwającym 2 lata badaniu klinicznym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) porównywano z glimepirydem (do 6 mg/dobę – średnia dawka po 2 latach: 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa: 1894 mg). Po roku średnie zmniejszenie HbA1c wynosiło −0,4% przy skojarzeniu wildagliptyny i metforminy oraz −0,5% przy skojarzeniu glimepirydu i metforminy, od wartości wyjściowej HbA1c 7,3%. Zmiana masy ciała w przypadku wildagliptyny wynosiła −0,2 kg w porównaniu z +1,6 kg w przypadku glimepirydu. Częstość występowania hipoglikemii była istotnie mniejsza w grupie wildagliptyny (1,7%) w porównaniu z grupą glimepirydu (16,2%). W chwili oceny (2 lata) wartość HbA1c w obu grupach leczenia była zbliżona do wartości wyjściowych, a różnice w zmianach masy ciała i w częstości hipoglikemii utrzymywały się. W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) porównywano z gliklazydem (średnia dawka dobowa: 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych metforminą (dawka metforminy na początku leczenia 1928 mg/dobę). Po roku średnie zmniejszenie HbA1c wynosiło −0,81% przy skojarzeniu wildagliptyny i metforminy (mediana wartości wyjściowej HbA1c 8,4%) oraz −0,85% przy skojarzeniu gliklazydu i metforminy (mediana wartości wyjściowej HbA1c 8,5%); uzyskano statystyczną nie mniejszą skuteczność (95% CI −0,11–0,20). Zmiana masy ciała przy podawaniu wildagliptyny wynosiła +0,1 kg w porównaniu ze zwiększeniem masy ciała o +1,4 kg w przypadku gliklazydu. W trwającym 24 tygodnie badaniu klinicznym oceniano skuteczność stałego skojarzenia dawek wildagliptyny i metforminy (stopniowo zwiększanych do dawki 50 mg/500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę) jako leczenia początkowego u pacjentów dotychczas nieleczonych farmakologicznie. Wildagliptyna/metformina 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę zmniejszała HbA1c o −1,82%, wildagliptyna/metformina 50 mg/500 mg dwa razy na dobę o −1,61%, metformina 1000 mg dwa razy na dobę o −1,36%, a wildagliptyna 50 mg dwa razy na dobę o −1,09% od mediany wartości wyjściowej HbA1c 8,6%. Spadek HbA1c obserwowany u pacjentów z wartością wyjściową ≥10,0% był większy. 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie przeprowadzono u 318 pacjentów w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (≥1500 mg na dobę) i glimepirydem (≥4 mg na dobę). Wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydem znacząco zmniejszała HbA1c w porównaniu z placebo. Średnie skorygowane względem placebo zmniejszenie HbA1c wynosiło −0,76% od średniej wartości wyjściowej 8,8%. Pięcioletnie, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie (VERIFY) przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu oceny wpływu wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną i metforminą (n=998) w porównaniu z początkową monoterapią metforminą w standardowym schemacie podawania, a następnie skojarzeniem z wildagliptyną (grupa leczenia sekwencyjnego), (n=1003) u nowo zdiagnozowanych pacjentów z cukrzycą typu 2. Schemat skojarzony wildagliptyna 50 mg dwa razy na dobę plus metformina prowadził do statystycznie i klinicznie istotnej względnej redukcji ryzyka dla „czasu do potwierdzonego niepowodzenia leczenia początkowego” (wartość HbA1c ≥7%) w porównaniu z monoterapią metforminą u dotychczas nieleczonych pacjentów z cukrzycą typu 2 w okresie 5-letniego trwania badania (HR [95% CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). Częstość niepowodzenia leczenia początkowego (wartość HbA1c ≥7%) wynosiła 429 pacjentów (43,6%) w grupie leczenia skojarzonego i 614 pacjentów (62,1%) w grupie leczenia sekwencyjnego. 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie przeprowadzono u 449 pacjentów w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z ustaloną dawką insuliny bazalnej lub insuliny w postaci skojarzonej (średnia dawka dobowa 41 jednostek), przy jednoczesnym stosowaniu metforminy (n=276) lub bez jednoczesnego stosowania metforminy (n=173). Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną istotnie zmniejszała HbA1c w porównaniu z placebo. W populacji ogólnej średnie skorygowane względem placebo zmniejszenie HbA1c wynosiło −0,72% od średniej wartości wyjściowej HbA1c 8,8%. W podgrupie leczonej insuliną z jednoczesnym stosowaniem metforminy średnie skorygowane względem placebo zmniejszenie HbA1c wynosiło −0,63%, a w podgrupie leczonej insuliną bez jednoczesnego stosowania metforminy średnie skorygowane względem placebo zmniejszenie HbA1c wynosiło −0,84%. Częstość występowania hipoglikemii w populacji ogólnej wynosiła 8,4% w grupie wildagliptyny i 7,2% w grupie placebo. U pacjentów stosujących wildagliptynę nie obserwowano niemal żadnego zwiększenia masy ciała (+0,2 kg), natomiast u pacjentów otrzymujących placebo obserwowano zmniejszenie masy ciała (−0,7 kg). W kolejnym 24-tygodniowym badaniu u pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2, niewystarczająco kontrolowaną insuliną (krótko- i długodziałającą, średnia dawka insuliny 80 j.m./dobę), średnie zmniejszenie wartości HbA1c w przypadku wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) dodanej do insuliny było istotnie większe niż w przypadku placebo z insuliną (0,5% w porównaniu z 0,2%). Częstość występowania hipoglikemii była mniejsza w grupie wildagliptyny niż w grupie placebo (22,9% w porównaniu z 29,6%). Ryzyko sercowo-naczyniowe Przeprowadzono metaanalizę niezależnie i prospektywnie określanych zdarzeń sercowo-naczyniowych z 37 badań klinicznych III i IV fazy z monoterapią i terapią skojarzoną, trwających ponad 2 lata (średnia ekspozycja 50 tygodni dla wildagliptyny i 49 tygodni dla komparatorów); metaanaliza ta wykazała, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększeniem ryzyka sercowo-naczyniowego w porównaniu z komparatorami. Złożony punkt końcowy określanych istotnych działań niepożądanych sercowo-naczyniowych (MACE – Major Adverse Cardiovascular Events) obejmujący ostry zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych był podobny w przypadku wildagliptyny i połączonych aktywnych komparatorów oraz placebo [ryzyko względne Mantela-Haenszela (M-H RR) 0,82 (95% CI 0,61–1,11)]. MACE wystąpiły u 83 z 9599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 85 z 7102 (1,20%) pacjentów leczonych komparatorem. Ocena każdej z poszczególnych składowych MACE nie wykazała zwiększenia ryzyka (te same M-H RR). Potwierdzone zdarzenia niewydolności serca (HF) zdefiniowane jako niewydolność serca wymagająca hospitalizacji lub niewydolność serca o nowym początku zgłaszano u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów leczonych komparatorem, z M-H RR 1,08 (95% CI 0,68–1,70). Populacja dzieci i młodzieży Europejska Agencja Leków odstąpiła od obowiązku przedstawiania wyników badań nad produktem leczniczym wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (informacje dotyczące stosowania u dzieci, patrz punkt 4.2 ).