Letrozol jest syntetycznym inhibitorem aromatazy — enzymu odpowiedzialnego za przekształcenie androgenów (androstendion i testosteron) w estrogeny (estradiol i estron). Estrogeny w przypadku nowotworów hormonozależnych są bezpośrednio odpowiedzialne za rozrost tkanki nowotworowej.Inhibicja aromatazy jest wywołana zajmowaniem przez cząsteczkę letrozolu miejsca aktywnego przeznaczonego dla aromatazy w grupie hemowej podjednostki CYP19A1 cytochromu p450.U kobiet po przebytej menopauzie estrogeny powstają w wyniku działania aromatazy. Ograniczenie aktywności enzymu w tkankach prowadzi do zmniejszenia produkcji estrogenów. Podczas stosowania letrozolu odnotowano spadek stężenia estronu i estradiolu w surowicy o około 78% w odniesieniu do wartości początkowych.Inhibitory aromatazy trzeciej generacji w marginalnym stopniu wpływają na stężenie androgenów w osoczu. Nie odnotowano również zaburzeń w produkcji hormonów steroidowych (kortyzolu, aldosteronu oraz hormonu adrenokortykotropowego).
Letrozol jest szybko i niemal całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego.Pożywienie może spowalniać proces wchłaniania substancji leczniczej, jednak nie ma wpływu na całkowity stopień wchłaniania.
Około 60% zastosowanej dawki letrozolu występuje w osoczu w postaci połączonej z białkami (55% stanowi kompleks z albuminami osocza).Substancja czynna ulega szybkiej dystrybucji do tkanek. Stan stacjonarny zostaje utworzony po upływie przynajmniej dwóch tygodni od przyjęcia pierwszej dawki leku.
W procesie biotransformacji letrozolu, cząsteczka leku ulega przekształceniu do nieaktywnej pochodnej karbinolu. Metabolizm letrozolu przebiega z wykorzystaniem podjednostek CYP3A4 i CYP2A6 cytochromu p450. Ostatecznie główny metabolit letrozolu ulega reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym.
Eliminacja substancji czynnej przebiega poprzez wydalanie leku z moczem (około 90% zastosowanej dawki). Największą cześć dawki leku w moczu stanowią metabolity sprzężone z kwasem glukuronowym (75% dawki), jedynie 6% występuje w postaci niezmienionej cząsteczki letrozolu.
⚠️ Ostrzeżenia
Substancja czynna drastycznie redukuje ilość wydzielanego estrogenu. Ze względu na wpływ hormonów żeńskich na gospodarkę wapniową istnieje ryzyko rozwoju osteoporozy u kobiet stosujących letrozol. Przed rozpoczęciem leczenia letrozolem zalecane jest wykonanie badania gęstości tkanki kostnej u pacjentek znajdujących się grupie ryzyka.U niektórych pacjentek, ze względu na ryzyko rozwoju osteoporozy zalecane jest wprowadzenie terapii sekwencyjnej uwzględniającej wykorzystanie letrozolu i tamoksyfenu zamiennie przez pięć lat.Ze względu na niewielką ilość badań dotyczących stosowania leku u pacjentów w ciężkim upośledzeniem czynności nerek należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów ze współistniejąca niewydolnością nerek.W przypadku występujących ciężkich zaburzeń wątroby odnotowano zwiększenie stężenia letrozolu w osoczu, wydłużeniu uległ również okres półtrwania substancji czynnej. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentek z niewydolnością wątroby i monitorować ich stan podczas terapii letrozolem.Letrozol należy stosować tylko u kobiet w okresie postmenopauzalnym. Jeżeli nie potwierdzono wcześniej zakończenia procesu menopauzy zalecane jest przeprowadzenie badań stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) i hormonu luteinizującego (LH). W niektórych przypadkach wykonuje się również badanie stężenia estradiolu.Podczas leczenia letrozolem istnieje ryzyko wystąpienia stanu zapalnego ścięgien. W niektórych przypadkach odnotowano również ryzyko zerwania ścięgna. Pacjentki, u których wystąpi stan zapalny mogą wymagać zastosowania odpowiednich procedur.Ze względu na ryzyko osłabienia działania przeciwnowotworowego letrozolu, leku nie należy stosować jednocześnie z substancjami o działaniu antyestrogenowym, estrogenami lub tamoksyfenem.
