Letrozol

A supressão da estimulação do crescimento mediada por estrogénios é um pré-requisito para a resposta tumoral, em casos em que o crescimento do tecido do tumor depende da presença de estrogénios e a terapêutica endócrina é utilizada. Em mulheres pós-menopáusicas, os estrogénios são principalmente resultantes da ação da enzima aromatase, que converte os androgénios das supra-renais - principalmente androstenediona e testosterona - em estrona e estradiol. Deste modo, a supressão da biossíntese de estrogénios nos tecidos periféricos e no próprio tecido cancerígeno pode ser conseguida através da inibição específica da enzima aromatase. O letrozol é um inibidor não esteróide da aromatase. Inibe esta enzima ligando-se competitivamente ao grupo heme do citocromo P450 da aromatase, resultando numa redução da biossíntese de estrogénios em todos os tecidos onde se encontre. Em mulheres pós-menopáusicas saudáveis, doses únicas de 0,1 mg, 0,5 mg, e 2,5 mg de letrozol reduzem os níveis séricos de estrona e de ‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍estradiol em 75%-78% e 78% do valor inicial respetivamente. A supressão máxima é conseguida em 48-78 horas. Em doentes pós-menopáusicas com cancro da mama avançado, doses diárias de 0,1 mg a 5 mg suprimiram a concentração plasmática de estradiol, estrona e sulfato de estrona em 75-95% do valor inicial, em todas as doentes tratadas. Com doses de 0,5 mg e superiores, muitos dos níveis de estrona e sulfato de estrona encontravam-se abaixo do limite de detecção dos testes, indicando que se obtém uma maior supressão de estrogénios com estas doses. A supressão dos estrogénios foi mantida durante todo o tratamento, em todas as doentes. O letrozol é extremamente específico na inibição da atividade da aromatase. Não se observou compromisso na esteroidogenese a nível supra-renal. Não se observaram alterações clinicamente relevantes nas concentrações plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxi-progesterona e ACTH ou na atividade da renina plasmática em doentes pós-menopáusicas, tratadas com uma dose diária de letrozol de 0,1 a 5 mg. O teste de estimulação de ACTH realizado após 6 e 12 semanas de tratamento com doses diárias de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, e 5 mg não revelou qualquer diminuição da produção de aldosterona ou de cortisol. Portanto, não é necessária a suplementação com glucocorticóide e mineralocorticóide. Não se observaram alterações nas concentrações plasmáticas de androgénios (androstenodiona e testosterona) em mulheres pós-menopáusicas saudáveis após a administração de doses únicas de 0,1 mg, 0,5 mg, e 2,5 mg de letrozol ou nas concentrações plasmáticas de androstenodiona em doentes pós-menopáusicas tratadas com doses diárias de 0,1 mg a 5 mg, o que indica que o bloqueio da biossíntese de estrogénios não leva à acumulação de precursores androgénicos. Os níveis plasmáticos de LH e FSH nos doentes não são afetados pelo letrozol, o mesmo ocorrendo com a função tiróideia, de acordo com a avaliação realizada através dos testes de captação de TSH, T4 e T3.