Aconitum Napellus

Farmakodynamika. Mechanizm działania. Pantoprazol jest podstawionym benzimidazolem, który hamuje wydzielanie kwasu solnego w żołądku poprzez swoiste blokowanie pomp protonowych komórek okładzinowych. Pantoprazol jest przekształcany do postaci aktywnej w kwaśnym środowisku komórek okładzinowych, gdzie hamuje enzym H⁺/K⁺-ATPazę, blokując tym samym końcowy etap wytwarzania kwasu solnego w żołądku. Hamowanie jest zależne od dawki i dotyczy zarówno podstawowego, jak i stymulowanego wydzielania kwasu. U większości pacjentów ustąpienie objawów następuje w ciągu 2 tygodni. Podawanie pantoprazolu, podobnie jak innych inhibitorów pompy protonowej (IPP) i antagonistów receptorów H2, zmniejsza kwaśność soku żołądkowego i w konsekwencji zwiększa wydzielanie gastryny proporcjonalnie do zmniejszenia kwaśności. Zwiększenie wydzielania gastryny jest odwracalne. Ponieważ pantoprazol wiąże się z enzymem w miejscu zlokalizowanym dystalnie od receptora komórkowego, może hamować wydzielanie kwasu solnego niezależnie od pobudzenia przez inne substancje (acetylocholinę, histaminę, gastrynę). Działanie jest takie samo niezależnie od tego, czy lek podawany jest doustnie, czy dożylnie. Podczas leczenia pantoprazolem stężenia gastryny na czczo zwiększają się. W przypadku krótkotrwałego stosowania w większości przypadków stężenia te nie przekraczają górnej granicy normy. W trakcie długotrwałego leczenia stężenie gastryny w większości przypadków ulega podwojeniu. Nadmierne zwiększenie występuje jedynie w pojedynczych przypadkach. W konsekwencji u niewielkiej liczby pacjentów podczas długotrwałego leczenia obserwuje się łagodne do umiarkowanego zwiększenie liczby swoistych komórek endokrynnych (ECL) w żołądku (podobne do hiperplazji gruczolakowatej). Niemniej jednak, zgodnie z dotychczas przeprowadzonymi badaniami, u ludzi nie stwierdzono powstawania komórek prekursorowych nowotworów neuroendokrynnych (atypowej hiperplazji) ani guzów neuroendokrynnych żołądka obserwowanych w badaniach na zwierzętach. Na podstawie wyników badań na zwierzętach nie można wykluczyć wpływu długotrwałego (powyżej roku) leczenia pantoprazolem na parametry endokrynne tarczycy. Podczas leczenia lekami antysekrecyjnymi stężenie gastryny w surowicy zwiększa się w odpowiedzi na zmniejszone wydzielanie kwasu. Ponadto stężenia chromograniny A (CgA) zwiększają się z powodu zmniejszonej kwaśności soku żołądkowego. Zwiększone stężenia CgA mogą zakłócać badania diagnostyczne w kierunku guzów neuroendokrynnych. Dostępne opublikowane dane sugerują, że terapię IPP należy przerwać na 5 dni do 2 tygodni przed pomiarem CgA. Pozwala to na powrót stężeń CgA do zakresu wartości prawidłowych, ponieważ wartości mogą być fałszywie zwiększone po terapii IPP. Farmakokinetyka. Wchłanianie. Pantoprazol jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po pojedynczej dawce doustnej 40 mg. Średnie maksymalne stężenie w surowicy wynoszące około 2–3 µg/ml osiągane jest po około 2,5 godziny od podania; stężenia utrzymują się na stałym poziomie po wielokrotnym podaniu. Właściwości farmakokinetyczne nie zmieniają się po pojedynczym lub wielokrotnym podaniu. W zakresie dawek od 10 do 80 mg farmakokinetyka pantoprazolu w osoczu pozostaje liniowa zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym. Bezwzględna biodostępność tabletek wynosi około 77%. Jednoczesne przyjmowanie pokarmu nie wpływa na AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) ani na maksymalne stężenie w surowicy, a zatem nie wpływa na biodostępność. Jednoczesne przyjmowanie pokarmu zwiększa jedynie zmienność czasu opóźnienia. Dystrybucja. Wiązanie pantoprazolu z białkami surowicy wynosi około 98%. Objętość dystrybucji wynosi około 0,15 l/kg. Biotransformacja. Substancja jest metabolizowana niemal wyłącznie w wątrobie. Główny szlak metaboliczny stanowi demetylacja przez CYP2C19, a następnie sprzęganie z siarczanem; inne szlaki metaboliczne obejmują utlenianie przez CYP3A4. Eliminacja. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 1 godziny, a klirens 0,1 l/h/kg. Odnotowano kilka przypadków opóźnionej eliminacji. Z powodu swoistego wiązania pantoprazolu z pompami protonowymi komórek okładzinowych okres półtrwania w fazie eliminacji nie koreluje ze znacznie dłuższym czasem działania (hamowanie wydzielania kwasu). Większość metabolitów pantoprazolu jest wydalana przez nerki (około 80%); pozostała część wydalana jest z kałem. Głównym metabolitem zarówno w surowicy, jak i w moczu jest desmetylopantoprazol sprzężony z siarczanem. Okres półtrwania głównego metabolitu (około 1,5 godziny) nie jest znacznie dłuższy niż pantoprazolu. Szczególne populacje pacjentów. Osoby wolno metabolizujące. U około 3% Europejczyków brakuje czynnej aktywności enzymu CYP2C19; osoby te określa się mianem wolno metabolizujących. U tych osób metabolizm pantoprazolu jest prawdopodobnie katalizowany głównie przez CYP3A4. Po pojedynczej dawce 40 mg pantoprazolu średnie pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu było około 6-krotnie większe u osób wolno metabolizujących w porównaniu z osobami z czynnie aktywnym CYP2C19 (osoby intensywnie metabolizujące). Średnie maksymalne stężenie w osoczu zwiększyło się o około 60%. Wyniki te nie wpływają na dawkowanie pantoprazolu. Zaburzenia czynności nerek. Nie zaleca się zmniejszania dawki podczas przepisywania pantoprazolu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (w tym pacjentom dializowanym). Tak jak u osób zdrowych okres półtrwania pantoprazolu w fazie eliminacji jest krótki. Tylko bardzo małe ilości pantoprazolu są dializowalne. Chociaż główny metabolit ma umiarkowanie wydłużony okres półtrwania (2–3 godziny), eliminacja jest nadal szybka, a zatem nie dochodzi do kumulacji. Zaburzenia czynności wątroby. Chociaż okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się do 7–9 godzin, a AUC zwiększa się 5- do 7-krotnie u pacjentów z marskością wątroby (klasy A i B według Childa-Pugha), maksymalne stężenie w surowicy zwiększa się tylko nieznacznie — około 1,5-krotnie w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Pacjenci w podeszłym wieku. Niewielkie zwiększenie AUC i Cmax u ochotników w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi ochotnikami również nie ma znaczenia klinicznego.