Te informacje mają charakter wyłącznie edukacyjny. Nie stanowią porady medycznej. Zawsze konsultuj się z wykwalifikowanym pracownikiem służby zdrowia.
Advagraf — Opis, Dawkowanie, Działania niepożądane | PillsCard
Rx
Advagraf
0,5 mg, Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde
INN: Tacrolimusum
Zaktualizowano: 2026-04-13
Dostępny w:
🇨🇿🇩🇪🇬🇧🇪🇸🇫🇷🇯🇵🇵🇱🇵🇹🇷🇺🇸🇰🇹🇷🇺🇦
Postać
Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde
Dawkowanie
0,5 mg
Droga podania
doustna
Opinie uzytkownikow
Opinie odzwierciedlaja osobiste doswiadczenia i nie stanowia porady medycznej. Zawsze konsultuj sie z lekarzem.
Przechowywanie
—
O produkcie
Producent
Astellas Pharma Europe B.V. (Irlandia)
Skład
Tacrolimus 0,5 mg
Kod ATC
L04AD02
Źródło
URPL
Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory kalcyneuryny, kod ATC: L04AD02
Mechanizm działania
Przyjmuje się, że działanie takrolimusu na poziomie molekularnym jest mediowane przez wiązanie z białkiem cytozolowym (FKBP12), które odpowiada za wewnątrzkomórkową kumulację związku. Kompleks FKBP12-takrolimus wiąże się swoiście i kompetycyjnie z kalcyneuryną, hamując ją. Prowadzi to do zależnego od wapnia hamowania szlaków sygnałowych limfocytów T, co zapobiega transkrypcji określonej grupy genów cytokin.
Takrolimus jest silnym lekiem immunosupresyjnym, którego działanie potwierdzono w badaniach in vitro oraz in vivo. Takrolimus hamuje przede wszystkim wytwarzanie limfocytów cytotoksycznych, głównie odpowiedzialnych za odrzucanie przeszczepu. Hamuje aktywację limfocytów T oraz zależną od limfocytów pomocniczych T proliferację limfocytów B, a także wytwarzanie limfokin (m.in. interleukiny 2, interleukiny 3 i γ-interferonu) oraz ekspresję receptorów interleukiny 2.
Wyniki badań klinicznych z takrolimusem podawanym raz na dobę – produkt leczniczy Advagraf
Przeszczepienie wątroby
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktów Advagraf i Prograf, obu w skojarzeniu z kortykosteroidami, porównywano u 471 biorców de novo allogenicznego przeszczepu wątroby. Częstość potwierdzonego biopsyjnie ostrego odrzucania w okresie pierwszych 24 tygodni po przeszczepieniu wynosiła 32,6% w grupie otrzymującej Advagraf (N = 237) i 29,3% w grupie otrzymującej Prograf (N = 234). Różnica skuteczności leczenia (Advagraf-Prograf) wynosiła 3,3% (95% przedział ufności [-5,7%, 12,3%]). Odsetek pacjentów z dwunastomiesięcznym przeżyciem wynosił 89,2% w grupie Advagraf i 90,8% w grupie Prograf. W grupie Advagraf zmarło 25 pacjentów (14 kobiet, 11 mężczyzn), a w grupie Prograf 24 pacjentów (5 kobiet, 19 mężczyzn). Dwunastomiesięczne przeżycie przeszczepu uzyskano u 85,3% (Advagraf) i 85,6% (Prograf) pacjentów.
Przeszczepienie nerki
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktów Advagraf i Prograf, obu w skojarzeniu z mykofenolanem mofetylu (MMF) i kortykosteroidami, porównywano u 667 biorców de novo allogenicznego przeszczepu nerki. Częstość potwierdzonego biopsyjnie ostrego odrzucania w okresie pierwszych 24 tygodni po przeszczepieniu wynosiła 18,6% w grupie otrzymującej Advagraf (N = 331) i 14,9% w grupie otrzymującej Prograf (N = 336). Różnica skuteczności leczenia (Advagraf-Prograf) wynosiła 3,8% (95% przedział ufności [-2,1%, 9,6%]). Odsetek pacjentów z dwunastomiesięcznym przeżyciem wynosił 96,9% w grupie Advagraf i 97,5% w grupie Prograf. W grupie Advagraf zmarło 10 pacjentów (3 kobiety, 7 mężczyzn), a w grupie Prograf 8 pacjentów (3 kobiety, 5 mężczyzn). Dwunastomiesięczne przeżycie przeszczepu uzyskano u 91,5% (Advagraf) i 92,8% (Prograf) pacjentów.
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktów Prograf, cyklosporyny i Advagraf, wszystkich w skojarzeniu z indukcją przeciwciałem bazyliksymabem, MMF i kortykosteroidami, porównywano u 638 biorców de novo allogenicznego przeszczepu nerki. Częstość niepowodzenia leczenia po 12 miesiącach (definiowanego jako zgon, utrata przeszczepu, potwierdzone biopsyjnie ostre odrzucanie lub brak możliwości dalszej obserwacji pacjenta) wynosiła 14% w grupie Advagraf (N = 214), 15,1% w grupie Prograf (N = 212) oraz 17,0% w grupie cyklosporyny (N = 212). Różnica skuteczności leczenia wynosiła -3,0% (Advagraf-cyklosporyna) (95,2% przedział ufności [-9,9%, 4,0%]) przy porównaniu Advagrafu z cyklosporyną oraz -1,9% (Prograf-cyklosporyna) (95,2% przedział ufności [-8,9%, 5,2%]) przy porównaniu Prografu z cyklosporyną. Odsetki pacjentów z dwunastomiesięcznym przeżyciem były następujące: 98,6% (Advagraf), 95,7% (Prograf) i 97,6% (cyklosporyna). W grupie Advagraf zmarło 3 pacjentów (wszyscy mężczyźni), w grupie Prograf 10 pacjentów (3 kobiety, 7 mężczyzn), a w grupie cyklosporyny 6 pacjentów (3 mężczyzn i 3 kobiety). Dwunastomiesięczne przeżycie przeszczepu uzyskano u 96,7% (Advagraf), 92,9% (Prograf) i 95,7% (cyklosporyna) pacjentów.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania produktu Prograf w postaci kapsułek podawanych dwa razy na dobę u biorców pierwotnych przeszczepień narządów
W badaniach prospektywnych działanie takrolimusu jako pierwotnego leku immunosupresyjnego oceniano u około 175 pacjentów po przeszczepieniu płuca, 475 pacjentów po przeszczepieniu trzustki i 630 pacjentów po przeszczepieniu jelita. Ogólnie można stwierdzić, że profil bezpieczeństwa takrolimusu w tych opublikowanych badaniach był podobny do uzyskiwanego w dużych badaniach, w których takrolimus stosowano jako leczenie pierwotne po przeszczepieniu wątroby, nerki i serca. Wyniki dotyczące skuteczności w największych badaniach każdego ze wskazań podsumowano poniżej.
Przeszczepienie płuca
Wstępna analiza niedawnego badania wieloośrodkowego z doustnym produktem Prograf objęła 110 pacjentów, którzy w drodze losowego doboru 1:1 otrzymywali takrolimus albo cyklosporynę. Leczenie takrolimusem rozpoczynano ciągłym wlewem dożylnym w dawce 0,01 do 0,03 mg/kg mc./dobę, a takrolimus doustny podawano w dawkach 0,05 do 0,3 mg/kg mc./dobę. W pierwszym roku po przeszczepieniu zgłaszano mniejszą częstość ostrego odrzucania u pacjentów leczonych takrolimusem w porównaniu z leczonymi cyklosporyną (11,5% wobec 22,6%) oraz mniejszą częstość przewlekłego odrzucania i zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików (2,86% wobec 8,57%). Odsetek rocznego przeżycia pacjentów wyniósł 80,8% dla takrolimusu i 83% dla grupy cyklosporyny.
W kolejnym badaniu z randomizacją uczestniczyło 66 pacjentów leczonych takrolimusem wobec 67 pacjentów leczonych cyklosporyną. Leczenie takrolimusem rozpoczynano ciągłym wlewem dożylnym w dawce 0,025 mg/kg mc./dobę, a takrolimus doustny podawano w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę z następowym dostosowywaniem dawki do docelowych minimalnych stężeń w stanie stacjonarnym we krwi w zakresie 10 do 20 ng/ml. Rok przeżyło 83% pacjentów leczonych takrolimusem i 71% leczonych cyklosporyną; przeżycie dwuletnie wynosiło, odpowiednio, 76% i 66%. Epizody ostrego odrzucania na 100 pacjentów/dni były liczbowo mniej częste w grupie takrolimusu (0,85 epizodu) niż w grupie cyklosporyny (1,09 epizodu). Zarostowe zapalenie oskrzelików wystąpiło u 21,7% pacjentów leczonych takrolimusem i u 38,0% pacjentów grupy cyklosporyny (p=0,025). Zmiana leczenia na takrolimus była konieczna w istotnie większej grupie pacjentów leczonych cyklosporyną (n=13) niż zmiana leczenia z takrolimusu na cyklosporynę (n=2) (p=0,02) (Keenan i wsp., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).
W innym badaniu dwuośrodkowym losowo przydzielono 26 pacjentów do grupy takrolimusu i 24 do grupy cyklosporyny. Podawanie takrolimusu rozpoczynano ciągłym wlewem dożylnym w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę, a takrolimus doustny podawano w dawkach 0,1 do 0,3 mg/kg mc./dobę z następowym dostosowywaniem dawki do docelowych minimalnych stężeń w stanie stacjonarnym we krwi w zakresie 12 do 15 ng/ml. Rok przeżyło 73,1% pacjentów leczonych takrolimusem i 79,2% pacjentów leczonych cyklosporyną. Brak ostrego odrzucania po przeszczepieniu płuca był większy w grupie leczonej takrolimusem po 6 miesiącach (57,7% wobec 45,8%) i po roku (50% wobec 33,3%).
Te trzy badania wykazywały podobne przeżycie. Częstość ostrego odrzucania była we wszystkich trzech badaniach liczbowo mniejsza w przypadku takrolimusu, a jedno z badań wykazało istotnie mniejszą częstość zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików podczas leczenia takrolimusem.
Przeszczepienie trzustki
Badanie wieloośrodkowe z doustnym produktem Prograf objęło 205 pacjentów, którzy poddani zostali jednoczesnemu przeszczepieniu trzustki i nerki, z których 103 metodą losowego doboru przydzielono do otrzymywania takrolimusu, a 102 otrzymywało cyklosporynę. Początkowa doustna dawka takrolimusu zgodnie z protokołem wynosiła 0,2 mg/kg mc./dobę i była następnie dostosowywana tak, aby uzyskać docelowe minimalne stężenia w stanie stacjonarnym we krwi 8 do 15 ng/ml piątego dnia oraz 5 do 10 ng/ml po szóstym miesiącu. Przeżycie przeszczepionej trzustki rok po operacji było istotnie większe w grupie takrolimusu — 91,3% niż w grupie cyklosporyny — 74,5% (p<0,0005), natomiast przeżycie przeszczepu nerki było w obu grupach podobne. Łącznie 34 pacjentów przeniesiono z leczenia cyklosporyną na takrolimus, podczas gdy jedynie 6 pacjentów leczonych takrolimusem wymagało zmiany na alternatywne leczenie.
Przeszczepienie jelita
Opublikowane jednoośrodkowe badanie kliniczne dotyczące zastosowania doustnego produktu Prograf jako leczenia pierwotnego po przeszczepieniu jelita wykazało, że obliczona częstość przeżycia 155 pacjentów (65 po przeszczepieniu samego jelita, 75 po przeszczepieniu wątroby i jelita, 25 po przeszczepieniu wielonarządowym), którzy otrzymywali takrolimus i prednizon, wynosiła 75% po roku, 54% po 5 latach i 42% po 10 latach. W pierwszych latach początkowa dawka doustna takrolimusu wynosiła 0,3 mg/kg mc./dobę. Wraz z rosnącym doświadczeniem na przestrzeni 11 lat poprawiały się również trwale wyniki. Przyczynił się do tego w tym wskazaniu na przestrzeni lat szereg innowacji, takich jak technika wczesnego wykrywania zakażenia wirusem Epsteina-Barr (EBV) i CMV, augmentacja szpiku kostnego, jednoczesne stosowanie daklizumabu — antagonisty interleukiny 2, mniejsze dawki początkowe takrolimusu z docelowymi minimalnymi stężeniami w stanie stacjonarnym 10 do 15 ng/ml, a najnowiej również napromienianie alloprzeszczepu.
⚠️ Ostrzeżenia
Obserwowano błędy w stosowaniu leków, w tym przypadkowe, niezamierzone lub niekontrolowane zamiany różnych postaci takrolimusu o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu. Takie zamiany prowadziły do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepu, oraz innych działań niepożądanych, które mogą być następstwem niedostatecznej lub nadmiernej ekspozycji na takrolimus. Pacjenci powinni być leczeni zawsze jedną postacią takrolimusu z odpowiadającym jej schematem dawkowania dobowego. Zmiany postaci lub schematu dawkowania można dokonywać wyłącznie pod bezpośrednim nadzorem specjalisty w dziedzinie transplantologii (patrz punkty 4.2 i 4.8).
Nie zaleca się stosowania produktu Advagraf u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i (lub) skuteczności.
Dla produktu Advagraf — postaci o przedłużonym uwalnianiu — nie są dotychczas dostępne dane kliniczne dotyczące leczenia odrzucania alloprzeszczepu opornego na inne leki immunosupresyjne u dorosłych pacjentów.
Dla produktu Advagraf nie są dotychczas dostępne dane kliniczne dotyczące profilaktyki odrzucania przeszczepu u dorosłych biorców allogenicznego przeszczepu serca.
W początkowej fazie po przeszczepieniu należy rutynowo monitorować następujące parametry: ciśnienie tętnicze krwi, EKG, stan neurologiczny i okulistyczny, glikemię na czczo, stężenia elektrolitów (zwłaszcza potasu), próby czynnościowe wątroby i nerek, parametry hematologiczne, krzepnięcie oraz stężenie białek w osoczu. Jeśli wystąpią klinicznie istotne zmiany monitorowanych parametrów, należy odpowiednio zmodyfikować schemat leczenia immunosupresyjnego.
Substancje o potencjale interakcji
Inhibitory lub induktory CYP3A4 mogą być stosowane jednocześnie z takrolimusem wyłącznie po konsultacji ze specjalistą w dziedzinie transplantologii ze względu na możliwe interakcje lekowe prowadzące do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepu lub toksyczności (patrz punkt 4.5).
Inhibitory CYP3A4
Jednoczesne podawanie z inhibitorami CYP3A4 może zwiększać stężenie takrolimusu we krwi, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym nefrotoksyczności, neurotoksyczności i wydłużenia odstępu QT. Zaleca się unikanie jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak rytonawir, kobicystat, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol, telitromycyna, klarytromycyna lub jozamycyna) z takrolimusem. Jeśli jest to nieuniknione, należy regularnie monitorować stężenia takrolimusu we krwi, począwszy od pierwszych dni jednoczesnego stosowania, pod nadzorem specjalisty w dziedzinie transplantologii oraz w razie konieczności dostosować dawkę leku w celu utrzymania podobnego poziomu ekspozycji na takrolimus. Należy również starannie monitorować czynność nerek, EKG, w tym odstęp QT, oraz stan kliniczny pacjenta. Modyfikację dawki należy przeprowadzać na podstawie indywidualnych okoliczności u każdego pacjenta. W chwili rozpoczęcia leczenia może być konieczne natychmiastowe zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.5).
Podobnie przerwanie podawania inhibitorów CYP3A4 może wpływać na szybkość metabolizmu takrolimusu, prowadząc do podterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi. Konieczne jest zatem ścisłe monitorowanie i nadzór specjalisty w dziedzinie transplantologii.
Induktory CYP3A4
Jednoczesne podawanie induktorów CYP3A4 może zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi, co może prowadzić do większego ryzyka odrzucania przeszczepu. Zaleca się unikanie jednoczesnego podawania takrolimusu z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, fenytoina i karbamazepina). Jeśli jest to nieuniknione, należy od pierwszych dni jednoczesnego stosowania regularnie monitorować stężenia takrolimusu we krwi pod nadzorem specjalisty w dziedzinie transplantologii oraz w razie konieczności dostosować dawkę leku w celu utrzymania podobnego poziomu ekspozycji na takrolimus. Należy również starannie monitorować czynność przeszczepu (patrz punkt 4.5).
Podobnie przerwanie podawania induktorów CYP3A4 może wpływać na szybkość metabolizmu takrolimusu, prowadząc do nadterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi. Konieczne jest zatem ścisłe monitorowanie i nadzór specjalisty w dziedzinie transplantologii.
P-glikoproteina
Podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu i produktów leczniczych hamujących P-glikoproteinę konieczne jest zachowanie ostrożności ze względu na możliwe zwiększenie stężenia takrolimusu. Należy ściśle kontrolować stężenia takrolimusu we krwi pełnej oraz stan kliniczny pacjenta. Może być konieczne dostosowanie dawki takrolimusu (patrz punkt 4.5).
Produkty roślinne
Ze względu na ryzyko interakcji prowadzących do zmniejszenia stężenia takrolimusu we krwi i zmniejszenia jego klinicznego działania albo do zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi i ryzyka jego toksyczności, należy unikać stosowania produktów roślinnych zawierających dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) lub innych produktów roślinnych jednocześnie z produktem Advagraf (patrz punkt 4.5).
Inne interakcje
Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. U pacjentów, którym podawany jest takrolimus po wcześniejszym stosowaniu cyklosporyny, należy zachować szczególną ostrożność (patrz punkty 4.2 i 4.5).
Należy unikać dużej podaży potasu oraz leków moczopędnych oszczędzających potas (patrz punkt 4.5).
Niektóre skojarzenia takrolimusu z lekami, o których wiadomo, że działają neurotoksycznie, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia tego działania (patrz punkt 4.5).
Szczepienia
Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie, dlatego szczepienie w czasie leczenia takrolimusem może być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe atenuowane szczepy.
Nefrotoksyczność
Takrolimus może wywoływać zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu. Ostre uszkodzenie nerek może bez odpowiedniej interwencji przejść w przewlekłe uszkodzenie nerek. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy starannie monitorować, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. Ryzyko nefrotoksyczności może się zwiększać przy jednoczesnym podawaniu z innymi lekami nefrotoksycznymi (patrz punkt 4.5). Należy unikać jednoczesnego podawania leków o znanym działaniu nefrotoksycznym. Jeśli jednoczesne podawanie jest nieuniknione, należy starannie monitorować minimalne stężenia takrolimusu we krwi i w razie wystąpienia nefrotoksyczności rozważyć zmniejszenie dawki.
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano perforacje przewodu pokarmowego. Ponieważ perforacja przewodu pokarmowego stanowi z medycznego punktu widzenia zdarzenie ciężkie, mogące prowadzić do poważnego stanu zdrowotnego lub zagrożenia życia, należy rozważyć odpowiednie leczenie natychmiast po wystąpieniu podejrzanych objawów lub oznak.
Ze względu na to, że stężenia takrolimusu we krwi mogą znacząco zmieniać się w trakcie biegunki, w takich przypadkach należy szczególnie starannie monitorować stężenie takrolimusu we krwi.
Zaburzenia serca
Rzadko podczas leczenia produktem Prograf obserwowano przerost komór i przerost przegrody zgłaszane jako kardiomiopatie; mogą one wystąpić również podczas stosowania produktu Advagraf. Większość takich przypadków była odwracalna i występowała wówczas, gdy minimalne stężenia takrolimusu w stanie stacjonarnym we krwi były znacznie większe niż zalecane stężenia maksymalne. Inne czynniki, co do których stwierdzono, że zwiększają ryzyko wystąpienia tych stanów klinicznych, obejmowały wcześniej istniejące choroby serca, leczenie kortykosteroidami, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zakażenia, retencję płynów oraz obrzęki. U pacjentów wysokiego ryzyka z wyraźnie nasiloną immunosupresją należy zatem przed przeszczepieniem oraz po przeszczepieniu (np. początkowo po 3 miesiącach, a następnie po 9-12 miesiącach) prowadzić obserwację za pomocą takich badań, jak echokardiografia czy EKG. W razie wystąpienia nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu Advagraf lub zmianę leczenia na inny produkt immunosupresyjny. Takrolimus może wydłużać odstęp QT i może powodować Torsades de pointes. Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym u pacjentów z osobistym lub rodzinnym wywiadem wydłużenia odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmiami i zaburzeniami elektrolitowymi. Należy także zachować ostrożność u pacjentów z rozpoznanym lub podejrzewanym wrodzonym zespołem długiego QT lub nabytym wydłużeniem odstępu QT albo u pacjentów stosujących jednocześnie leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, wywołują zaburzenia elektrolitowe lub zwiększają ekspozycję na takrolimus (patrz punkt 4.5).
Zaburzenia limfoproliferacyjne i nowotwory złośliwe
U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano przypadki zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z wirusem Epsteina-Barr (EBV) oraz inne nowotwory złośliwe, w tym nowotwory skóry i mięsaka Kaposiego (patrz punkt 4.8). Ryzyko zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z EBV zwiększa jednoczesne podawanie leków immunosupresyjnych, takich jak przeciwciała antylimfocytarne (np. bazyliksymab, daklizumab). U pacjentów EBV-VCA (antygen kapsydu wirusowego) ujemnych zgłaszano zwiększone ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych. W tej grupie pacjentów należy więc przed podaniem produktu Advagraf zweryfikować stan serologiczny EBV-VCA. W trakcie leczenia zaleca się staranne monitorowanie za pomocą EBV-PCR. Dodatni wynik EBV-PCR może utrzymywać się miesiącami i sam w sobie nie musi być oznaką choroby limfoproliferacyjnej ani chłoniaka.
Mięsaka Kaposiego, w tym przypadki o agresywnym przebiegu i zakończone zgonem, zgłaszano u pacjentów stosujących takrolimus. W niektórych przypadkach obserwowano regresję mięsaka Kaposiego po zmniejszeniu intensywności immunosupresji.
Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych ekspozycję skóry na światło słoneczne i ultrafioletowe należy ograniczyć poprzez noszenie odzieży ochronnej i stosowanie kremu ochronnego z wysokim faktorem ochronnym, podobnie jak w przypadku innych leków immunosupresyjnych.
Podobnie jak w przypadku innych silnie działających leków immunosupresyjnych, stopień ryzyka rozwoju nowotworu wtórnego nie jest znany.
Zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne
Pacjenci leczeni lekami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, są narażeni na zwiększone ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych), takich jak zakażenie CMV, nefropatia związana z wirusem BK i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z wirusem JC. Pacjenci są również narażeni na zwiększone ryzyko zakażeń związanych z wirusowym zapaleniem wątroby (np. reaktywacją zapalenia wątroby typu B i C oraz zakażenia de novo, jak również zapaleniem wątroby typu E, które może przejść w postać przewlekłą). Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich, a nawet śmiertelnych stanów, w tym odrzucania przeszczepu. Lekarze powinni uwzględniać te okoliczności w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją, u których pogarsza się czynność wątroby lub nerek lub występują objawy neurologiczne. Zapobieganie i leczenie powinny być zgodne z odpowiednimi wytycznymi klinicznymi.
Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)
U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano występowanie odwracalnego zespołu tylnej encefalopatii (PRES). Jeśli u pacjentów stosujących takrolimus wystąpią objawy PRES, takie jak ból głowy, zmiany stanu psychicznego, drgawki padaczkowe oraz zaburzenia widzenia, należy wykonać badanie radiologiczne (np. MRI). Jeśli rozpoznano PRES, zaleca się odpowiednią kontrolę ciśnienia tętniczego i występowania drgawek oraz natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego podawania takrolimusu. Po podjęciu odpowiednich działań większość pacjentów powraca w pełni do zdrowia.
Zaburzenia oka
U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, niekiedy prowadzące do utraty wzroku. W niektórych przypadkach problem ustąpił po zmianie na inny lek immunosupresyjny. Pacjentów należy pouczyć, aby zgłaszali zmiany ostrości widzenia, zmiany widzenia barw, niewyraźne widzenie lub zaburzenia pola widzenia. W takich przypadkach zaleca się szybkie badanie i ewentualne skierowanie do okulisty.
Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA) (w tym zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) i zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP))
Rozpoznanie TMA, w tym zespołu hemolityczno-mocznicowego (HUS) i zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP), może niekiedy prowadzić do niewydolności nerek lub do zgonu i należy je brać pod uwagę u pacjentów z niedokrwistością hemolityczną, małopłytkowością, zmęczeniem, zmiennymi objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek i gorączką. Jeśli rozpoznano TMA, należy natychmiast rozpocząć leczenie, a lekarz prowadzący powinien rozważyć przerwanie podawania takrolimusu.
Jednoczesne podawanie takrolimusu z inhibitorami mTOR (mammalian target of rapamycin) (np. syrolimus, ewerolimus) może zwiększać ryzyko rozwoju mikroangiopatii zakrzepowej (w tym zespołu hemolityczno-mocznicowego i zakrzepowej plamicy małopłytkowej).
Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa
U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA). U wszystkich tych pacjentów występowały czynniki ryzyka PRCA, takie jak zakażenie parwowirusem B19, choroba podstawowa lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych związanych z PRCA.
Populacje szczególne
Doświadczenie u pacjentów spoza populacji rasy białej oraz u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem immunologicznym (np. retransplantacje, dodatni wynik przeciwciał reaktywnych panelowo (PRA)) jest ograniczone.
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).
Substancje pomocnicze
Ponieważ kapsułki produktu Advagraf zawierają laktozę, pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.
Tusz drukarski używany do oznakowania kapsułek produktu Advagraf zawiera lecytynę sojową. U pacjentów z nadwrażliwością na soję lub orzeszki ziemne należy rozważyć ryzyko i nasilenie nadwrażliwości w stosunku do korzyści ze stosowania produktu Advagraf.
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 1 kapsułce, to znaczy, że jest zasadniczo „wolny od sodu”.
