Козэнтикс (Cosentyx)

Механизм действияСекукинумаб представляет собой полностью человеческое антитело (IgG1), которое селективно связывается и нейтрализует провоспалительный цитокин — ИЛ-17A.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Секукинумаб оказывает направленное действие на ИЛ-17А и ингибирует его взаимодействие с рецептором ИЛ-17, который экспрессируется разными типами клеток, включая кератиноциты и синовиоциты. В результате этого секукинумаб ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов, хемокинов и медиаторов повреждения тканей, снижает вклад ИЛ-17A в аутоиммунные и воспалительные заболевания. Секукинумаб в клинически значимых концентрациях достигает кожи и снижает концентрацию воспалительных маркеров. Прямым следствием лечения секукинумабом является уменьшение выраженности покраснения, уплотнения и шелушения кожи, что наблюдается в очагах поражения при бляшечном псориазе.ИЛ-17A является естественным цитокином, который участвует в нормально протекающих реакциях воспаления и иммунного ответа. ИЛ-17A играет ключевую роль в патогенезе бляшечного псориаза, гнойного гидраденита, псориатического артрита и аксиального спондилоартрита (анкилозирующего спондилита и нерентгенологического аксиального спондилоартрита). В крови у пациентов с бляшечным псориазом, псориатическим артритом и аксиальным спондилоартритом, а также в клетках пораженных участков кожи у пациентов с бляшечным псориазом обнаружено увеличение концентрации ИЛ-17А, а также увеличение количества лимфоцитов и клеток врожденного иммунитета, продуцирующих ИЛ-17А. Продукция ИЛ-17А существенно повышена в пораженных участках по сравнению со здоровыми участками кожи у пациентов с бляшечным псориазом. Кроме того, у пациентов с псориатическим артритом в синовиальной жидкости отмечается увеличение количества клеток, продуцирующих ИЛ-17А.ИЛ-17А значительно повышен в очагах поражения при гнойном гидрадените по сравнению с пациентами с псориазом или здоровыми добровольцами. У пациентов с гнойным гидраденитом в сыворотке крови также наблюдается выраженное повышение уровня ИЛ-17А.У пациентов с аксиальным спондилоартритом значительное увеличение количества клеток, продуцирующих ИЛ-17А, отмечается в субхондральном костном мозге фасеточных суставов. Доказана эффективность ингибирования ИЛ-17А в лечении пациентов с анкилозирующим спондилитом, что подтверждает ключевую роль этого цитокина при аксиальном спондилоартрите.ИЛ-17A также способствует развитию воспаления тканей, инфильтрации нейтрофилами, деструкции костей и тканей, а также ремоделированию тканей, включая ангиогенез и фиброз.Применение секукинумаба у пациентов с бляшечным псориазом в дозе 300 мг обеспечивает более быстрое (уменьшение среднего индексаPASI(Psoriasis Area Severity Index— индекс площади поражения и тяжести псориаза) на 50% к третьей неделе применения) и выраженное очищение кожных покровов по сравнению с применением в дозе 150 мг с нарастанием эффекта к 16-й неделе и сохранением его в течение 52 недель наблюдения. Секукинумаб демонстрирует эффективность как у пациентов, ранее не получавших терапию генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП), так и у пациентов с недостаточным ответом на терапию ГИБП ингибиторами ФНОα, при этом несколько более выраженный ответ отмечен у пациентов, ранее не получавших терапию вышеуказанными препаратами. При применении секукинумаба отмечено улучшение симптомов и признаков псориаза различных локализаций (ладонно-подошвенного, кожи головы, ониходистрофии), улучшение качества жизни, связанное с функциональным статусом и состоянием здоровья, а также замедление прогрессирования поражения периферических суставов.У детей в возрасте от 6 до 18 лет с тяжелым и среднетяжелым бляшечным псориазом, получавших секукинумаб в низкой и высокой дозах, отмечены более высокие показателиPASI75,IGA(Investigator’s Global Assessment— глобальная оценка исследователя) 0/1 иPASI90 на 12-й и 52-й неделях по сравнению с пациентами, получавшими плацебо или этанерцепт. У пациентов с псориатическим артритом на фоне терапии секукинумабом отмечается схожий ответ на лечение вне зависимости от применения его в монотерапии или в комбинации с метотрексатом. При применении секукинумаба к 16-й и 24-й неделям отмечено улучшение симптомов периферического псориатического артрита (например, уменьшение количества болезненных/припухших суставов, разрешение дактилитов, энтезитов, уменьшение степени выраженности поражения ногтей). Применение секукинумаба в дозе 150 мг к 24-й неделе значительно подавляло степень прогрессирования поражения периферических суставов (относительного исходного показателя модифицированного общего счета Шарпа). Рентгенологические признаки подавления прогрессии отмечены как у пациентов, ранее не получавших терапию ингибиторами ФНОα, так и у пациентов с недостаточным ответом на предшествующую терапию указанными препаратами. Схожее подавление структурного поражения отмечалось вне зависимости от комбинированного применения с метотрексатом.В двойном слепом рандомизированном исследовании у 485 биологически наивных пациентов с аксиальными проявлениями псориатического артрита и неадекватным ответом на предшествующую терапиюНПВПприменение секукинумаба в дозе 300 и 150 мг на 12-й неделе приводило к значительному улучшению симптомов и признаков (включая более выраженное снижение интенсивности боли в спине от исходного значения) и улучшению функционального статуса по сравнению с плацебо.Таблица 1Клинический ответ в исследованииMAXIMISEна 12-й неделеПоказателиПлацебо (n=164)150 мг (n=157)300 мг (n=164)ИндексASAS 20, %31,266,3*62,9*ИндексASAS 40, %12,239,5*43,6*ИндексBASDAI 50, %9,832,7*37,4*Боль в спине, ВАШ (VAS)−13,6−28,5*−26,5*Функциональный статус,HAQDI−0,155−0,330**−0,389** p <0,0001.** p<0,0005; по сравнению с плацебо.ASAS(Assessment of SpondyloArthritis International Society Criteria) — оценка согласно критериям Международного общества спондилоартрита.BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)— Батский индекс активности анкилозирующего спондилита.VAS (Visual Analog Scale) —визуальная аналоговая шкала (ВАШ).HAQDI (Нealth Assessment Questionnaire — Disability Index)— вопросник по оценке состояния здоровья — индекс нетрудоспособности.При применении секукинумаба в обеих дозах улучшение индексаASAS20иASAS40отмечено уже на 4-й неделе с сохранением вплоть до 52 недель.Применение секукинумаба у пациентов с анкилозирующим спондилитом и нерентгенологическим аксиальным спондилоартритом приводило к улучшению подвижности позвоночника и его функции, уменьшению активности заболевания (в т.ч. снижению концентрации высокочувствительного С-реактивного белка). У пациентов, получавших секукинумаб без предшествующей терапии ингибиторами ФНОα, при магнитно-резонансной томографии к 16-й неделе отмечено уменьшение признаков воспаления крестцово-подвздошных сочленений и позвоночника относительно исходных показателей.ФармакодинамикаКонцентрация общего ИЛ-17А (свободного и связанного с секукинумабом) в сыворотке крови увеличивается в пределах 2–7 дней вследствие замедления клиренса ИЛ-17А, связанного с секукинумабом, свидетельствуя, что секукинумаб селективно связывается со свободным ИЛ-17А, который играет ключевую роль в патогенезе бляшечного псориаза.В исследовании у пациентов с бляшечным псориазом после 1–2 недель лечения секукинумабом значительно снижались инфильтрация эпидермиса нейтрофилами и количество различных ассоциированных с ними маркеров, которое часто повышено в пораженных участках кожи у данных пациентов.На фоне терапии секукинумабом у пациентов с псориатическим артритом и аксиальным спондилоартритом (анкилозирующим спондилитом и нерентгенологическим аксиальным спондилоартритом) в течение 1–2 недель отмечалось снижение концентрации С-реактивного белка, являющегося маркером воспаления. Всасывание. При бляшечном псориазе после однократной дозы 150 или 300 мг (2 инъекции по 150 мг) п/кCmaxсекукинумаба в сыворотке крови составляла соответственно (13,7±4,8) или (27,3±9,5) мкг/мл в интервале между 5-м и 6-м днями после введения.После первоначального еженедельного введения во время первого месяцаCmaxдостигалась между 31-м и 34-м днями.Cmax,ssпосле п/к введения 150 или 300 мг составила 27,6 и 55,2 мкг/мл соответственно.Cssдостигается после 20 недель при ежемесячном режиме введения.По сравнению с экспозицией после однократной дозы отмечено двукратное увеличениеCmaxиAUCпосле многократного ежемесячного введения в поддерживающей терапии.Секукинумаб всасывается со средним показателем абсолютной биодоступности 73%.При повторном п/к введении с использованием автоинжектора, содержащего 300 мг, у пациентов с бляшечным псориазом среднее значение Cminсекукинумаба в сыворотке крови перед последующим введением было сопоставимо с наблюдавшимся в предшествующих исследованиях с использованием двух предварительно заполненных шприцев с содержанием 150 мг для введения дозы 300 мг.В клинических исследованиях гнойного гидраденитаHS study 1(SUNSHINE)иHS study 2 (SUNRISE)при применении подкожных инъекций секукинумаба в дозе 300 мг на 0, 1, 2 и 3-й неделе с последующим введением 300 мг каждые 2 недели в качестве поддерживающей дозы, начиная с 4-й недели, среднее стандартное отклонение минимальной равновесной концентрации секукинумаба на 16-й неделе составляло ориентировочно (55,1±26,7) и (58,1±30,1) мкг/мл соответственно.Распределение. Средний объем распределения в терминальной фазе (Vz) после однократного в/в введения варьировал между 7,10 и 8,60 л у пациентов с бляшечным псориазом, что позволяет предположить, что секукинумаб ограниченно распределяется на периферии.Концентрация секукинумаба в межклеточной жидкости кожи у пациентов с бляшечным псориазом варьировала от 28 до 39% от таковой в сыворотке крови на 1–2-й неделе после однократного п/к введения в дозе 300 мг (в виде двух инъекций по 150 мг).Выведение. Средний системный клиренс (CL) у пациентов с бляшечным псориазом составил 0,19 л/сутки. Клиренс был дозо- и времязависимым, как и предполагалось для терапевтического IgG1моноклонального антитела, взаимодействующего с растворимой цитокиновой мишенью, такой как ИЛ-17А.СреднийT1/2у пациентов с бляшечным псориазом составлял 27 дней. РасчетныйT1/2у отдельных пациентов с псориазом варьировал от 17 до 41 дня.В популяционном фармакокинетическом анализе при применении п/к инъекций секукинумаба в дозе 300 мг на 0, 1, 2 и 3-й неделе с последующим введением 300 мг каждые 2 недели в качестве поддерживающей дозы, начиная с 4-й недели, в среднем общий клиренс у пациентов с гнойным гидраденитом составлял 0,26 л/день. СреднийT1/2в аналогичной популяции составлял 23 дня.Линейность/нелинейность. Фармакокинетические параметры при однократном и многократном введении секукинумаба у пациентов с бляшечным псориазом были определены в нескольких исследованиях с в/в введением в дозах от 1×0,3 до 3×10 мг/кг и с п/к введением в дозах от 1×25 мг до многократной дозы 300 мг. При всех режимах дозирования экспозиция была пропорциональна дозе.Фармакокинетические параметры секукинумаба у пациентов с псориатическим артритом, аксиальным спондилоартритом (анкилозирующим спондилитом и нерентгенологическим аксиальным спондилоартритом) и бляшечным псориазом одинаковы.Фармакокинетика в особых клинических случаяхПациенты старше 65 лет. Из 7284 пациентов, получавших препарат Козэнтикс в клинических исследованиях, общее количество пациентов в возрасте ≥65 лет составило 504.По данным популяционного фармакокинетического анализа, клиренс у пациентов старше 65 лет и моложе данной возрастной группы был сходным.Пациенты с нарушениями функции печени или почек. Нет данных по фармакокинетике секукинумаба у пациентов с нарушениями функции печени или почек.Педиатрические пациенты. У детей и подростков ≥6 и ≤18 лет, получавших препарат в дозе, рассчитанной на основании массы тела, концентрация секукинумаба в сыворотке крови в целом соответствовала аналогичному показателю у взрослых пациентов с псориазом, получавших терапию препаратом в рекомендованных дозах.В исследовании у детей от 2 до 18 лет с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА, энтезитассоциированный артрит и ювенильный псориатический артрит) пациенты получали препарат в режиме дозирования, рекомендованном для педиатрической популяции. К 24-й неделе у пациентов обеих групп (с массой тела <50 и ≥50 кг) средняяCssв рамках стандартного отклонения составляла (25,2±5,45) мкг/мл (n=10) и (27,9±9,57) мкг/мл (n=19) соответственно. От бесцветного до светло-желтого цвета прозрачный или опалесцирующий раствор. Фармакологическое действиеНейтрализующее интерлейкин-17А,противовоспалительное.