Popis Indikácie Dávkovanie Vedľajšie účinky Kontraindikácie Interakcie Tehotenstvo
Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory interleukínu, ATC kód: L04AC10
Mechanizmus účinku
Sekukinumab je plne ľudská monoklonálna protilátka IgG1/κ, ktorá sa selektívne viaže na
prozápalový cytokín interleukín-17A (IL-17A) a neutralizuje ho. Sekukinumab sa zameriava na
IL-17A a inhibuje jeho interakciu s receptorom IL-17, ktorý je exprimovaný na rôznych typoch buniek vrátane keratinocytov. Dôsledkom je, že sekukinumab inhibuje uvoľňovanie zápalových cytokínov, chemokínov a mediátorov poškodenia tkanív a znižuje vplyv sprostredkovaný IL-17A na autoimunitné a zápalové ochorenia. Klinicky významné koncentrácie sekukinumabu sa dostávajú do kože a znižujú lokálne zápalové markery. Priamym dôsledkom liečby sekukinumabom je zmiernenie erytému, stvrdnutia a šupinatosti kože v léziách ložiskovej psoriázy.
IL-17A je prirodzene sa vyskytujúci cytokín, ktorý sa podieľa na normálnych zápalových a imunitných reakciách. IL-17A zohráva kľúčovú úlohu v patogenéze ložiskovej psoriázy, hidradenitis suppurativa, psoriatickej artritídy a axiálnej spondyloartritídy (ankylozujúcej spondylitídy a axiálnej spondyloartritídy bez rádiografického dôkazu) a jeho množstvo je zvýšené v kožných léziách na rozdiel od kože bez lézií u pacientov s ložiskovou psoriázou a v synoviálnom tkanive pacientov so psoriatickou artritídou. Množstvo IL-17A je tiež zvýšené v léziách hidradenitis suppurativa
a u pacientov s týmto ochorením boli pozorované zvýšené hladiny IL-17A v sére. Výskyt buniek produkujúcich IL-17 bol tiež významne vyšší v subchondrálnej kostnej dreni facetových kĺbov
u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou. U pacientov s axiálnou spondyloartritídou bez
rádiografického dôkazu sa tiež zistil zvýšený počet lymfocytov produkujúcich IL-17A. Inhibícia
IL-17A sa preukázala ako účinná pri liečbe ankylozujúcej spondylitídy, čo stanovuje kľúčovú úlohu
tohto cytokínu pri axiálnej spondyloartritíde.
Farmakodynamické účinky
Sérové koncentrácie celkového IL-17A (voľného IL-17A a IL-17A viazaného na sekukinumab) sa spočiatku zvýšia u pacientov, ktorí dostávajú sekukinumab. Potom nasleduje pomalý pokles v dôsledku zníženia klírensu IL-17A viazaného na sekukinumab, čo ukazuje, že sekukinumab selektívne vychytáva voľný IL-17A, ktorý zohráva kľúčovú úlohu v patogenéze ložiskovej psoriázy.
V skúšaní so sekukinumabom sa po jednom až dvoch týždňoch liečby významne znížili hodnoty infiltrujúcich epidermálnych neutrofilov a rôznych markerov súvisiacich s neutrofilmi, ktoré sú zvýšené v kožných léziách pacientov s ložiskovou psoriázou.
Sekukinumab preukázal zníženie (v priebehu 1 až 2 týždňov liečby) koncentrácií C-reaktívneho proteínu, ktorý je zápalovým markerom.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Ložisková psoriáza u dospelých
Bezpečnosť a účinnosť sekukinumabu sa hodnotili v štyroch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach fázy III u pacientov so stredne závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou, ktorí boli kandidátmi na fototerapiu alebo systémovú liečbu [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. Účinnosť a bezpečnosť 150 mg a 300 mg sekukinumabu sa hodnotili v porovnaní buď s placebom, alebo s etanerceptom. Okrem toho jedno skúšanie hodnotilo chronický režim liečby v porovnaní s režimom „opakovania liečby podľa potreby“ [SCULPTURE].
Z 2 403 pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických skúšaní kontrolovaných placebom, bolo 79 % pacientov v minulosti neliečených biologickými liekmi, 45 % pacientov po zlyhaní nebiologickej liečby a 8 % pacientov po zlyhaní biologickej liečby (6 % po zlyhaní liečby anti-TNF a 2 % po zlyhaní liečby anti-p40). Približne 15 až 25 % pacientov v klinických skúšaniach fázy III malo na začiatku psoriatickú artritídu (PsA).
Psoriatické skúšanie 1 (ERASURE) vyhodnotilo 738 pacientov. Pacienti randomizovaní na sekukinumab dostali v 0., 1., 2., 3. a 4. týždni dávky 150 mg alebo 300 mg, po ktorých nasledovala každý mesiac rovnaká dávka. Psoriatické skúšanie 2 (FIXTURE) vyhodnotilo 1 306 pacientov.
Pacienti randomizovaní na sekukinumab dostali v 0., 1., 2., 3. a 4. týždni dávky 150 mg alebo 300 mg, po ktorých nasledovala každý mesiac rovnaká dávka. Pacienti randomizovaní na etanercept dostávali dvakrát týždenne dávky 50 mg počas 12 týždňov, po ktorých nasledovalo 50 mg každý týždeň. V skúšaní 1 aj v skúšaní 2 pacienti randomizovaní na placebo, ktorí nereagovali do 12. týždňa, potom prešli na podávanie sekukinumabu (buď 150 mg, alebo 300 mg) v 12., 13., 14. a 15. týždni, po ktorých nasledovala počnúc 16. týždňom každý mesiac rovnaká dávka. Všetci pacienti boli sledovaní do
52 týždňov od prvého podania skúšaného lieku.
Psoriatické skúšanie 3 (FEATURE) vyhodnotilo 177 pacientov používajúcich naplnenú injekčnú striekačku v porovnaní s placebom po 12 týždňoch liečby, aby sa stanovila bezpečnosť, znášanlivosť a použiteľnosť samopodávania sekukinumabu naplnenou injekčnou striekačkou. Psoriatické skúšanie 4 (JUNCTURE) vyhodnotilo 182 pacientov používajúcich naplnené pero v porovnaní s placebom po
12 týždňoch liečby, aby sa stanovila bezpečnosť, znášanlivosť a použiteľnosť samopodávania sekukinumabu naplneným perom. V skúšaní 3 aj v skúšaní 4 pacienti randomizovaní na sekukinumab dostali v 0., 1., 2., 3. a 4. týždni dávky 150 mg alebo 300 mg, po ktorých nasledovala každý mesiac rovnaká dávka. Pacienti boli tiež randomizovaní na placebo v 0., 1., 2., 3. a 4. týždni, po ktorých nasledovalo každý mesiac rovnaké podanie.
Psoriatické skúšanie 5 (SCULPTURE) vyhodnotilo 966 pacientov. Všetci pacienti dostali v 0., 1., 2.,
, 4., 8. a 12. týždni sekukinumab v dávke 150 mg alebo 300 mg a potom boli od 12. týždňa randomizovaní buď na udržiavací režim s rovnakou dávkou každý mesiac, alebo na režim
„opakovania liečby podľa potreby“ s rovnakou dávkou. Pacienti randomizovaní na „opakovanie liečby podľa potreby“ nedosahovali primeranú udržiavaciu odpoveď, preto sa odporúča pevný mesačný režim udržiavacej liečby.
Spoločné primárne ukazovatele v klinických skúšaniach kontrolovaných placebom a účinným liekom boli podiely pacientov, ktorí dosiahli v 12. týždni odpoveď PASI 75 a odpoveď IGA mod 2011 „bez prejavov“ alebo „takmer bez prejavov“ v porovnaní s placebom (pozri Tabuľky 4 a 5). Dávkou
300 mg sa dosiahol lepší ústup prejavov na koži, najmä pre kožu „bez prejavov“ alebo „takmer bez prejavov“ celkovo pri ukazovateľoch účinnosti PASI 90, PASI 100 a IGA mod 2011, odpoveď 0 alebo 1 vo všetkých klinických skúšaniach s maximálnymi účinkami pozorovanými v 16. týždni, preto sa odporúča táto dávka.
Tabuľka 4 Súhrn klinickej odpovede PASI 50/75/90/100 & IGA⃰ mod 2011 „bez prejavov“ alebo
„takmer bez prejavov“ v psoriatických skúšaniach 1, 3 a 4 (ERASURE, FEATURE a JUNCTURE)
12. týždeň
16. t
ýždeň
52. t
ýždeň
Placebo
150 mg
300 mg
150 mg
300 mg
150 mg
300 mg
Skúšanie 1
Počet pacientov
246
244
245
244
245
244
245
Odpoveď PASI 50, n (%)
22
203
222
212
224
187
207
(8,9 %)
(83,5 %)
(90,6 %)
(87,2 %)
(91,4 %)
(77 %)
(84,5 %)
Odpoveď PASI 75, n (%)
11
174
200
188
211
146
182
(4,5 %)
(71,6 %)*
(81,6 %)*
(77,4 %)
(86,1 %)
(60,1 %)
(74,3 %)
*
*
Odpoveď PASI 90, n (%)
3 (1,2 %)
95
145
130
171
88
147
(39,1 %)*
(59,2 %)*
(53,5 %)
(69,8 %)
(36,2 %)
(60,0 %)
*
*
Odpoveď PASI 100, n (%)
2 (0,8 %)
31
70
51
102
49
96
(12,8 %)
(28,6 %)
(21,0 %)
(41,6 %)
(20,2 %)
(39,2 %)
Odpoveď IGA mod 2011
6
125
160
142
180
101
148
„bez prejavov“ alebo„takmer bez prejavov“,
(2,40 %)
(51,2 %)**
(65,3 %)**
(58,2 %)
(73,5 %)
(41,4 %)
(60,4 %)
n (%)
Skúšanie 3
Počet pacientov
59
59
58
- - - -
Odpoveď PASI 50, n (%)
3 (5,1 %)
51
51
- - - -
(86,4 %)
(87,9 %)
Odpoveď PASI 75, n (%)
0 (0,0 %)
41
44
- - - -
(69,5 %)*
(75,9 %)*
*
*
Odpoveď PASI 90, n (%)
0 (0,0 %)
27
35
- - - -
(45,8 %)
(60,3 %)
Odpoveď PASI 100,
0 (0,0 %)
5
25
- - - -
n (%)
(8,5 %)
(43,1 %)
Odpoveď IGA mod 2011
0 (0,0 %)
31
40
- - - -
„bez prejavov“ alebo
(52,5 %)*
(69,0 %)*
„takmer bez prejavov“,
*
*
n (%)
Skúšanie 4
Počet pacientov
61
60
60
- - - -
Odpoveď PASI 50, n (%)
5 (8,2 %)
48
58
- - - -
(80,0 %)
(96,7 %)
Odpoveď PASI 75, n (%)
2 (3,3 %)
43
52
- - - -
(71,7 %)*
(86,7 %)*
*
*
Odpoveď PASI 90, n (%)
0 (0,0 %)
24
33
- - - -
(40,0 %)
(55,0 %)
Odpoveď PASI 100, n (%)
0 (0,0 %)
10
16
- - - -
(16,7 %)
(26,7 %)
Odpoveď IGA mod 2011
0 (0,0 %)
32
44
- - - -
„bez prejavov“ alebo
(53,3 %)*
(73,3 %)*
„takmer bez prejavov“,
*
*
n (%)
* IGA mod 2011 je stupnica s 5 kategóriami, a to „0 = bez prejavov“, „1 = takmer bez prejavov“, „2 = mierna“, „3 = stredne závažná“ alebo „4 = závažná“, ktoré udávajú celkové hodnotenie závažnosti psoriázy lekárom, so zameraním na stvrdnutie, sčervenanie a šupinatosť. Úspešnosť liečby „bez prejavov“ alebo
„takmer bez prejavov“ znamenala žiadne prejavy psoriázy alebo normálne až ružovo sfarbené lézie, žiadne zhrubnutie ložísk a žiadna až minimálna ložisková šupinatosť.
** p-hodnoty v porovnaní s placebom a upravené pre multiplicitu: p<0,0001.
Tabuľka 5 Súhrn klinickej odpovede v psoriatickom skúšaní 2 (FIXTURE)
12. týždeň 16. týždeň 52. týždeň
Placebo
150 mg
300 mg
Etanercept
150 mg
300 mg
Etanercept
150 mg
300 mg
Etanercept
Početpacientov
324
327
323
323
327
323
323
327
323
323
Odpoveď
49
266
296
226
290
302
257 (79,6 %)
249
274
234 (72,4 %)
PASI 50,n (%)
(15,1 %)
(81,3 %)
(91,6 %)
(70,0 %)
(88,7 %)
(93,5 %)
(76,1 %)
(84,8 %)
Odpoveď
16
219
249
142
247
280
189 (58,5 %)
215
254
179 (55,4 %)
PASI 75,n (%)
(4,9 %)
(67,0 %)**
(77,1 %)**
(44,0 %)
(75,5 %)
(86,7 %)
(65,7 %)
(78,6 %)
Odpoveď
5
137
175
67
176
234
101 (31,3 %)
147
210
108 (33,4 %)
PASI 90,n (%)
(1,5 %)
(41,9 %)
(54,2 %)
(20,7 %)
(53,8 %)
(72,4 %)
(45,0 %)
(65,0 %)
Odpoveď
0 (0 %)
47
78
14 (4,3 %)
84
119
24 (7,4 %)
65
117
32 (9,9 %)
PASI 100,n (%)
(14,4 %)
(24,1 %)
(25,7 %)
(36,8 %)
(19,9 %)
(36,2 %)
Odpoveď
9
167
202
88
200
244
127 (39,3 %)
168
219
120 (37,2 %)
IGA mod2011 „bez
(2,8 %)
(51,1 %)**
(62,5 %)**
(27,2 %)
(61,2 %)
(75,5 %)
(51,4 %)
(67,8 %)
prejavov“
alebo„takmer bez
prejavov“,
n (%)
** p-hodnoty v porovnaní s etanerceptom: p=0,0250
V ďalšom klinickom skúšaní pri psoriáze (CLEAR) sa vyhodnotilo 676 pacientov. Dávka sekukinumabu 300 mg splnila primárne a sekundárne koncové ukazovatele preukázaním superiority voči ustekinumabu na základe odpovede PASI 90 v 16. týždni (primárny koncový ukazovateľ), rýchlosti nástupu odpovede PASI 75 vo 4. týždni a dlhodobou odpoveďou PASI 90 v 52. týždni oproti ustekinumabu. Vyššia účinnosť sekukinumabu v porovnaní s ustekinumabom pre koncové ukazovatele PASI 75/90/100 a IGA mod 2011 s odpoveďou 0 alebo 1 („bez prejavov“ alebo „takmer
bez prejavov“) sa pozorovala od začiatku a pretrvávala do 52. týždňa (Tabuľka 6).
Tabuľka 6 Súhrn klinickej odpovede v skúšaní CLEAR
týždeň 16. týždeň 52. týždeň
sekukinumab300 mg
ustekinumab*
sekukinumab300 mg
ustekinumab*
sekukinumab300 mg
ustekinumab*
Počet pacientov
334
335
334
335
334
335
Odpoveď PASI75, n (%)
166 (49,7 %)**
69 (20,6 %)
311 (93,1 %)
276 (82,4 %)
306 (91,6 %)
262 (78,2 %)
Odpoveď PASI90, n (%)
70 (21,0 %)
18 (5,4 %)
264 (79,0 %)**
192 (57,3 %)
250(74,9 %)***
203 (60,6%)
Odpoveď PASI
14 (4,2 %)
3 (0,9 %)
148 (44,3 %)
95 (28,4 %)
150 (44,9 %)
123 (36,7 %)
100, n (%)
Odpoveď IGA
128 (38,3 %)
41 (12,2 %)
278 (83,2 %)
226 (67,5 %)
261 (78,1 %)
213 (63,6 %)
mod 2011 „bez
prejavov“alebo
„takmer bez
prejavov“, n (%)
* Pacienti liečení sekukinumabom dostávali dávku 300 mg v 0., 1., 2., 3. a 4. týždni, po ktorých nasledovala rovnaká dávka každé 4 týždne do 52. týždňa. Pacienti liečení ustekinumabom dostávali dávku 45 mg alebo 90 mg v 0. a 4. týždni, potom každých 12 týždňov do 52. týždňa (dávkované podľa telesnej hmotnosti na základe schváleného dávkovania)
** p-hodnoty v porovnaní s ustekinumabom: p<0,0001 pre primárny koncový ukazovateľ PASI 90 v 16. týždni a sekundárny
koncový ukazovateľ PASI 75 vo 4. týždni
*** p-hodnoty v porovnaní s ustekinumabom: p=0,0001 pre sekundárny koncový ukazovateľ PASI 90 v 52. týždni
Sekukinumab bol účinný u pacientov, ktorí predtým nedostali systémovú liečbu, u pacientov predtým neliečených biologickými liekmi, u pacientov s expozíciou biologickým liekom/anti-TNF a u pacientov po zlyhaní liečby biologickými liekmi/anti-TNF. Zlepšenie PASI 75 u pacientov, ktorí mali pri zaradení do skúšania aj psoriatickú artritídu, bolo podobné ako u celkovej populácie s ložiskovou psoriázou.
Sekukinumab mal rýchly nástup účinku so znížením strednej hodnoty PASI o 50 % do 3. týždňa pri
dávke 300 mg.
Obrázok 1 Časový priebeh percentuálnej zmeny stredného skóre PASI oproti východiskovej
% zmeny PASI oproti východiskovej
hodnote
hodnote v skúšaní 1 (ERASURE)
Týždne liečby
N = počet vyhodnotiteľných pacientov
sekukinumab 150 mg (n=243) sekukinumab 300 mg (n=245) Placebo (n=245)
Špecifické miesta/formy ložiskovej psoriázy
V ďalších dvoch skúšaniach kontrolovaných placebom sa zaznamenalo zlepšenie pri psoriáze nechtov
(TRANSFIGURE, 198 pacientov), ako aj pri palmoplantárnej ložiskovej psoriáze (GESTURE,
205 pacientov). V skúšaní TRANSFIGURE bol v 16. týždni sekukinumab lepší ako placebo (46,1 % pri 300 mg, 38,4 % pri 150 mg a 11,7 % pri placebe) pri hodnotení významného zlepšenia indexu závažnosti psoriázy nechtov (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI %) oproti východiskovým hodnotám u pacientov so stredne závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou s postihnutím nechtov. V skúšaní GESTURE bol sekukinumab lepší ako placebo v 16. týždni (33,3 % pri 300 mg, 22,1 % pri 150 mg a 1,5 % pri placebe) pri hodnotení významného zlepšenia 0 alebo 1 odpovede pre ppIGA („bez prejavov“ alebo „takmer bez prejavov“) u pacientov so stredne závažnou až závažnou palmoplantárnou ložiskovou psoriázou.
V klinickom skúšaní kontrolovanom placebom bolo vyhodnotených 102 pacientov so stredne závažnou až závažnou psoriázou vlasatej časti hlavy, definovanou indexom závažnosti psoriázy vlasatej časti hlavy (Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI) so skóre ≥12, odpoveďou IGA mod 2011 iba vlasatej časti hlavy so skóre 3 alebo vyšším a najmenej 30 % postihnutím povrchu vlasatej časti. Sekukinumab 300 mg bol v 12. týždni účinnejší ako placebo po 12. týždni, kedy boli vyhodnotené významné zlepšenia v oboch odpovediach PSSI 90 (52,9 % oproti 2,0 %) a IGA mod 2011 0 alebo 1 iba vo vlasatej časti hlavy (56,9 % oproti 5,9 %) oproti východiskovým hodnotám. Zlepšenie oboch koncových ukazovateľov pretrvávalo u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe sekukinumabom, až do
24. týždňa.
Kvalita života/výsledky hlásené pacientmi
Štatisticky významné zlepšenie v 12. týždni (skúšania 1-4) oproti východiskovej hodnote v porovnaní s placebom sa prejavilo v DLQI (Dermatology Life Quality Index – Dermatologický index kvality života). Stredný pokles (zlepšenie) v DLQI oproti východiskovej hodnote v 12. týždni bol v rozmedzí od -10,4 do -11,6 pri 300 mg sekukinumabu, od -7,7 do -10,1 pri 150 mg sekukinumabu, oproti -1,1
až -1,9 pri placebe. Toto zlepšenie pretrvalo 52 týždňov (skúšania 1 a 2).
V skúšaniach 1 a 2 vyplnilo 40 % účastníkov Denník psoriatických príznakov (Psoriasis Symptom
Diary
©
). U účastníkov, ktorí v každom z týchto skúšaní vypĺňali denník, sa v 12. týždni prejavilo
štatisticky významné zmiernenie svrbenia, bolesti a šupinatosti ako pacientmi hlásených prejavov
a príznakov oproti východiskovej hodnote v porovnaní s placebom.
Štatisticky významné zlepšenie po 4. týždni oproti východiskovej hodnote u pacientov liečených sekukinumabom v porovnaní s pacientmi liečenými ustekinumabom (CLEAR) sa prejavilo v DLQI a toto zlepšenie pretrvalo 52 týždňov.
Štatisticky významné zmiernenie svrbenia, bolesti a šupinatosti ako pacientmi hlásených prejavov
a príznakov sa preukázalo v Denníku psoriatických príznakov (Psoriasis Symptom Diary
©
)
po 16. týždni a 52. týždni (CLEAR) u pacientov liečených sekukinumabom v porovnaní s pacientmi
liečenými ustekinumabom.
Štatisticky významné zlepšenie (zníženie) v skúšaní pri psoriáze vlasatej časti hlavy sa preukázalo po 12. týždni pri pacientmi hlásených prejavoch a príznakoch svrbenia vlasatej časti hlavy, bolesti a šupinatosti oproti východiskovým hodnotám v porovnaní s placebom.
Flexibilita dávkovacieho režimu pri ložiskovej psoriáze
Randomizované, dvojito zaslepené, multicentrické klinické skúšanie vyhodnotilo dva udržiavacie dávkovacie režimy (300 mg každé 2 týždne [Q2W] a 300 mg každé 4 týždne [Q4W]) podávané
150 mg naplnenou injekčnou striekačkou u 331 pacientov s hmotnosťou ≥90 kg so stredne závažnou až závažnou psoriázou. Pacienti boli randomizovaní 1:1 nasledovne:
300 mg sekukinumabu v 0., 1., 2., 3. a 4. týždni, po ktorých nasledovali rovnaké dávky každé
2 týždne (Q2W) až do 52.týždňa (n=165).
300 mg sekukinumabu v 0., 1., 2., 3. a 4. týždni, po ktorých nasledovali rovnaké dávky každé
4 týždne (Q4W) až do 16. týždňa (n=166).
Pacienti randomizovaní na 300 mg sekukinumabu Q4W s odpoveďou PASI 90
v 16. týždni naďalej dostávali rovnaký dávkovací režim až do 52. týždňa. Pacienti randomizovaní na 300 mg sekukinumabu Q4W bez odpovede PASI 90 v 16. týždni buď naďalej dostávali rovnaký dávkovací režim, alebo boli preradení na 300 mg sekukinumabu Q2W až do 52. týždňa.
Celkovo bola miera účinnosti odpovede v skupine liečenou v režime každé 2 týždne vyššia v porovnaní so skupinou liečenou v režime každé 4 týždne (Tabuľka 7).
Tabuľka 7 Súhrn klinickej odpovede v skúšaní flexibility dávkovacieho režimu pri ložiskovej
psoriáze*
16. týždeň
52. týždeň
sekukinumab 300 mg Q2W
sekukinumab 300 mg Q4W
sekukinumab 300 mg Q2W
sekukinumab 300 mg Q4W
1
Počet pacientov
165
166
165
83
Odpoveď PASI 90n (%)
121 (73,2 %) **
92 (55,5 %)
126 (76,4 %)
44 (52,4 %)
IGA mod 2011 „bez prejavov“ alebo„takmer bezprejavov“ n (%)
122 (74,2 %)
2
109 (65,9 %)
2
125 (75,9 %)
46 (55,6 %)
* Viacnásobná imputácia1 300 mg Q4W:pacienti kontinuálne liečení s 300 mg Q4W nezávisle od stavu odpovede PASI 90 v 16. týždni; 43pacientov malo odpoveď PASI 90 v 16. týždni a 40 pacientov nemalo odpoveď PASI 90 v 16. týždni** jednostranná p-hodnota = 0,0003 pre primárny koncový ukazovateľ odpovede PASI 90 v 16. týždni2 štatisticky nevýznamné
U pacientov bez odpovede PASI 90 v 16. týždni, ktorým bola navýšená dávka na 300 mg sekukinumabu Q2W, sa miera odpovede PASI 90 zlepšila v porovnaní s tými, ktorí zostali v
dávkovacom režime 300 mg sekukinumabu Q4W, zatiaľ čo miera odpovede IGA mod 2011 0/1 zostala stabilná v priebehu času v oboch liečebných skupinách.
Profily bezpečnosti dvoch dávkovacích režimov 300 mg Cosentyxu podávaného každé 4 týždne a 300 mg Cosentyxu podávaného každé 2 týždne u pacientov s telesnou hmotnosťou ≥90 kg boli porovnateľné a v zhode s profilom bezpečnosti u pacientov so psoriázou.
Hidradenitis suppurativa
Bezpečnosť a účinnosť sekukinumabu sa hodnotili u 1 084 pacientov v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach fázy III u dospelých pacientov so stredne závažnou až závažnou hidradenitis suppurativa (HS), ktorí boli kandidátmi na systémovú biologickú liečbu. Podmienka bola, aby mali pacienti na začiatku liečby aspoň päť zápalových lézií v aspoň dvoch anatomických oblastiach. V klinickom skúšaní 1 pri HS (SUNSHINE) a klinickom
skúšaní 2 pri HS (SUNRISE) malo v uvedenom poradí 4,6 % a 2,8 % pacientov stupeň I na Hurleyho stupnici, 61,4 % a 56,7 % stupeň II na Hurleyho stupnici a 34,0 % a 40,5 % stupeň III na Hurleyho stupnici. Podiel pacientov s telesnou hmotnosťou ≥90 kg bol 54,7 % v klinickom skúšaní 1 pri HS
a 50,8 % v klinickom skúšaní 2 pri HS. Pacienti v týchto klinických skúšaniach mali diagnózu stredne závažnej až závažnej HS s trvaním v priemere 7,3 roka a 56,3 % účastníkov štúdie boli ženy.
V klinickom skúšaní 1 pri HS a klinickom skúšaní 2 pri HS bolo v uvedenom poradí 23,8 % a 23,2 % pacientov v minulosti liečených biologikami. 82,3 % a 83,6 % v uvedenom poradí bolo v minulosti liečených systémovými antibiotikami.
V klinickom skúšaní 1 pri HS bolo hodnotených 541 pacientov a v klinickom skúšaní 2 pri HS bolo hodnotených 543 pacientov, z ktorých 12,8 % a 10,7 % v uvedenom poradí dostávalo súbežne antibiotiká v stabilnej dávke. V oboch klinických skúšaniach dostali pacienti randomizovaní na sekukinumab 300 mg subkutánne v 0., 1., 2., 3. a 4. týždni a následne 300 mg každé 2 týždne (Q2W) alebo každé 4 týždne (Q4W). V 16. týždni boli pacienti randomizovaní na placebo preradení na sekukinumab 300 mg v 16., 17., 18., 19. a 20. týždni a následne buď sekukinumab 300 mg Q2W alebo sekukinumab 300 mg Q4W.
Primárny koncový ukazovateľ bol v oboch klinických skúšaniach (klinické skúšanie 1 a 2 pri HS) podiel pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď hidradenitis suppurativa definovanú ako minimálne 50 % pokles v počte abscesov a zápalových uzlov bez nárastu v počte abscesov a/alebo v počte tečúcich fistúl v porovnaní so začiatkom liečby (HiSCR50) v 16. týždni. Ako sekundárny koncový ukazovateľ sa vyhodnocovalo zníženie bolesti kože súvisiacej s HS, zo združených údajov
z klinických štúdií 1 a 2 pri HS pomocou numerickej hodnotiacej stupnice (NRS), u pacientov, ktorí mali pri vstupe do klinických skúšaní vstupné skóre 3 alebo vyššie.
V klinickom skúšaní 1 a 2 pri HS dosiahol väčší podiel pacientov liečených sekukinumabom 300 mg
Q2W odpoveď HiSCR50 s poklesom počtu abscesov a zápalových uzlov (AN) v porovnaní
s placebom v 16. týždni. V klinickom skúšaní 2 pri HS sa pozoroval rozdiel v odpovedi HiSCR50 a v počte AN aj pri sekukinumabe v režime 300 mg Q4W. V skupine so sekukinumabom 300 mg
Q2W v klinickom skúšaní 1 pri HS a so sekukinumabom 300 mg Q4W v klinickom skúšaní 2 pri HS mali pacienti nižšiu mieru výskytu vzplanutí do 16. týždňa v porovnaní s placebom. Vyšší podiel pacientov liečených sekukinumabom 300 mg Q2W (združené údaje) dosiahlo klinicky významný pokles bolesti kože súvisiacej s HS v porovnaní s placebom v 16. týždni (Tabuľka 8).
Tabuľka 8 Klinická odpoveď v klinickom skúšaní 1 a 2 pri HS po 16 týždňoch
1
Klinické skúšanie 1 pri HS
Klinické skúšanie 2 pri HS
Placebo
300 mg Q4W
300 mg Q2W
Placebo
300 mg Q4W
300 mg Q2W
Početrandomizovaných pacientov
180
180
181
183
180
180
HiSCR50, n (%)
61(33,7)
75(41,8)
82(45,0*)
57(31,2)
83(46,1*)
76(42,3*)
Počet AN,priemerná % zmena od začiatku liečby
-24,3
-42,4
-46,8*
-22,4
-45,5*
-39,3*
Vzplanutia, n (%)
52(29,0)
42(23,2)
28 (15,4*)
50(27,0)
28 (15,6*)
36(20,1)
Združené údaje (klinické skúšanie 1 a 2 pri HS)
Placebo
300 mg Q4W
300 mg Q2W
Počet pacientov sNRS ≥3 na začiatku liečby
251
252
266
≥30 % zníženie bolestikože, odpoveďNRS30, n (%)
58 (23,0)
84 (33,5)
97 (36,6)*
1 Pre chýbajúce údaje sa použila viacnásobná imputácian: Zaokrúhlený priemerný počet účastníkov s odpoveďami v 100 imputáciách*Štatisticky významné v porovnaní s placebom na základe preddefinovanej hierarchie s celkovou hodnotou alfa=0,05AN: abscesy a zápalové uzly; HiSCR: Klinická odpoveď hidradenitis suppurativa; NRS: numerická hodnotiaca stupnica
V oboch klinických skúšaniach sa nástup účinku sekukinumabu prejavil už v 2. týždni, pričom účinnosť progresívne narastala do 16. týždňa a udržala sa do 52. týždňa.
Zlepšenia sa u pacientov s HS pozorovali v primárnom aj v kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľoch, bez ohľadu na predchádzajúcu alebo súbežnú antibiotickú liečbu.
V 16. týždni došlo k zlepšeniu odpovedí HiSCR50 aj u pacientov bez predchádzajúcej biologickej
liečby aj u pacientov s predchádzajúcou expozíciou biologickej liečbe.
V 16. týždni boli preukázané výraznejšie zlepšenia od začiatku liečby v porovnaní s placebom v kvalite života súvisiacej so zdravím meranej pomocou indexu dermatologickej kvality života (Dermatology Life Quality Index).
Psoriatická artritída
Bezpečnosť a účinnosť sekukinumabu sa hodnotili u 1 999 pacientov v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach fázy III u pacientov s aktívnou psoriatickou artritídou (≥3 opuchnuté a ≥3 citlivé kĺby) aj napriek liečbe nesteroidným antiflogistikom (NSAID), kortikosteroidom alebo antireumatickým liekom modifikujúcim chorobu (DMARD). Do týchto klinických skúšaní boli zaradení pacienti s každým podtypom PsA, vrátane polyartikulárnej artritídy bez zjavných reumatoidných uzlíkov, spondylitídy s periférnou artritídou, asymetrickou periférnou artritídou, distálneho interfalangeálneho postihnutia a mutilujúcej artritídy. U pacientov
v týchto klinických skúšaniach bola diagnostikovaná PsA trvajúca najmenej päť rokov. Väčšina pacientov mala aj aktívne psoriatické kožné lézie alebo zdokumentovanú psoriázu v anamnéze. Na začiatku liečby malo viac ako 61 % pacientov so PsA entezitídu a viac ako 42 % pacientov so PsA daktylitídu. Primárnym koncovým ukazovateľom všetkých klinických skúšaní bola odpoveď na liečbu ACR 20 podľa kritérií Americkej reumatologickej spoločnosti (American College of Rheumatology, ACR). V skúšaní 1 pri psoriatickej artritíde (skúšanie 1 pri PsA) a v skúšaní 2 pri psoriatickej artritíde
(skúšanie 2 pri PsA) bol primárny koncový ukazovateľ ACR 20 vyhodnotený v 24. týždni.
V skúšaní 3 pri psoriatickej artritíde (skúšanie 3 pri PsA) bol primárny koncový ukazovateľ ACR 20 vyhodnotený v 16. týždni a kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ, zmena modifikovaného celkového Sharpovho skóre (modified Total Sharp Score, mTSS) oproti východiskovému stavu, v
24. týždni.
V skúšaní 1 pri PsA, v skúšaní 2 pri PsA a v skúšaní 3 pri PsA bolo 29 %, 35 % a 30 % pacientov
v uvedenom poradí predtým liečených látkou anti-TNFα a ukončilo liečbu látkou anti-TNFα buď pre nedostatočnú účinnosť, alebo pre intoleranciu (anti-TNFα-IR pacienti).
Skúšanie 1 pri PsA (FUTURE 1) vyhodnotilo 606 pacientov, z ktorých 60,7 % dostávalo súbežne
MTX. Pacienti randomizovaní na sekukinumab dostali intravenózne v 0., 2. a 4. týždni dávku
10 mg/kg, po ktorej nasledovali subkutánne dávky buď 75 mg, alebo 150 mg počnúc 8. týždňom každý mesiac. Pacienti randomizovaní na placebo, ktorí nereagovali do 16. týždňa (včasná záchrana), a ostatní pacienti, ktorí dostávali placebo, prešli na podávanie sekukinumabu (buď 75 mg, alebo
150 mg subkutánne) v 24. týždni, po ktorom nasledovala každý mesiac rovnaká dávka.
Skúšanie 2 pri PsA (FUTURE 2) vyhodnotilo 397 pacientov, z ktorých 46,6 % malo súbežne MTX. Pacienti randomizovaní na sekukinumab dostali subkutánne v 0., 1., 2., 3. a 4. týždni dávku 75 mg, 150 mg alebo 300 mg, po ktorej nasledovala každý mesiac rovnaká dávka. Pacienti randomizovaní na placebo, ktorí nereagovali do 16. týždňa (včasná záchrana), prešli na podávanie sekukinumabu (buď 150 mg, alebo 300 mg subkutánne) v 16. týždni, po ktorom nasledovala každý mesiac rovnaká dávka. Pacienti randomizovaní na placebo, ktorí nereagovali do 16. týždňa, prešli na podávanie sekukinumabu (buď 150 mg, alebo 300 mg subkutánne) v 24. týždni, po ktorom nasledovala každý mesiac rovnaká dávka.
Skúšanie 3 pri PsA (FUTURE 5) vyhodnotilo 996 pacientov, z ktorých 50,1 % súbežne užívalo MTX. Pacienti boli randomizovaní na subkutánne podávanie sekukinumabu 150 mg, 300 mg alebo placeba v 0., 1., 2., 3. a 4. týždni, po ktorých nasledovala každý mesiac rovnaká dávka, alebo injekcia sekukinumabu 150 mg raz za mesiac (bez nasycovania). Pacienti randomizovaní na placebo, ktorí nereagovali do 16. týždňa (včasná záchrana), prešli na podávanie sekukinumabu (buď 150 mg, alebo 300 mg subkutánne) v 16. týždni, po ktorom nasledovala každý mesiac rovnaká dávka. Pacienti randomizovaní na placebo, ktorí reagovali do 16. týždňa, prešli na podávanie sekukinumabu (buď 150 mg, alebo 300 mg subkutánne) v 24. týždni, po ktorom nasledovala každý mesiac rovnaká dávka.
Prejavy a príznaky
V 16. a 24. týždni mala liečba sekukinumabom za následok významné zlepšenie merané ako aktivita
ochorenia v porovnaní s placebom (pozri Tabuľku 9).
Tabuľka 9 Klinická odpoveď v skúšaní 2 pri PsA a skúšaní 3 pri PsA po 16. a 24. týždni
Skúšanie 2 pri PsA Skúšanie 3 pri PsA
Placebo
150 mg1
300 mg1
Placebo
150 mg1
300 mg1
Početrandomizovaných pacientov
98
100
100
332
220
222
Odpoveď ACR20
n (%)
16. týždeň
18
60
57
91
◊
122
◊
139
◊
(18,4 %)
(60,0 %***)
(57,0 %***)
(27,4 %)
(55,5 %***)
(62,6 %***)
24. týždeň
15
◊
51
◊
54
◊
78
117
141
(15,3 %)
(51,0 %***)
(54,0 %***)
(23,5 %)
(53,2 %***)
(63,5 %***)
Odpoveď ACR50
n (%)
16. týždeň
6
37
35
27
79
88
(6,1 %)
(37,0 %***)
(35,0 %***)
(8,1 %)
(35,9 %*)
(39,6 %*)
24. týždeň
7
35
35
29
86
97
(7,1 %)
(35,0 %)
(35,0 %**)
(8,7 %)
(39,1 %***)
(43,7 %***)
Odpoveď ACR70
n (%)
16. týždeň
2
17
15
14
40
45
(2,0 %)
(17,0 %**)
(15,0 %**)
(4,2 %)
(18,2 %***)
(20,3 %***)
24. týždeň
1
21
20
13
53
57
(1,0 %)
(21,0 %**)
(20,0 %**)
(3,9 %)
(24,1 %***)
(25,7 %***)
DAS28-CRP
16. týždeň
-0,50
-1,45***
-1,51***
-0,63
-1,29*
-1,49*
24. týždeň
-0,96
-1,58**
-1,61**
-0,84
-1,57***
-1,68***
Počet pacientov
43
58
41
162
125
110
s kožou
(43,9 %)
(58,0 %)
(41,0 %)
(48,8 %)
(56,8 %)
(49,5 %)
postihnutou
psoriázou na ≥3 %
BSA na začiatku
liečby
Odpoveď PASI 75
n (%)
16. týždeň
3
33
27
20
75
77
(7,0 %)
(56,9 %***)
(65,9 %***)
(12,3 %)
(60,0 %*)
(70,0 %*)
24. týždeň
7
28
26
29
80
78
(16,3 %)
(48,3 %**)
(63,4 %***)
(17,9 %)
(64,0 %***)
(70,9 %***)
Odpoveď PASI 90
n (%)
16. týždeň
3
22
18
15
46
59
(7,0 %)
(37,9 %***)
(43,9 %***)
(9,3 %)
(36,8 %*)
(53,6 %*)
24. týždeň
4
19
20
19
51
60
(9,3 %)
(32,8 %**)
(48,8 %***)
(11,7 %)
(40,8 %***)
(54,5 %***)
Vymiznutie
daktylitídy n (%) †
16. týždeň
10
21
26
40
46
54
(37 %)
(65,6 %*)
(56,5 %)
(32,3 %)
(57,5 %*)
(65,9 %*)
24. týždeň
4
16
26
42
51
52
(14,8 %)
(50,0 %**)
(56,5 %**)
(33,9 %)
(63,8 %***)
(63,4 %***)
Vymiznutie
entezitídy n (%) ‡
16. týždeň
17
32
32
68
77
78
(26,2 %)
(50,0 %**)
(57,1 %***)
(35,4 %)
(54,6 %*)
(55,7 %*)
24. týždeň
14
27
27
66
77
86
(21,5 %)
(42,2 %*)
(48,2 %**)
(34,4 %)
(54,6 %***)
(61,4 %***)
* p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001; oproti placebuVšetky p-hodnoty sú upravené pre multiplicitu testovania na základe vopred definovanej hierarchiev 24. týždni pre skúšanie 2 pri PsA, s výnimkou pre ACR70, daktylitídu a entezitídu, ktoré boli výskumné koncové ukazovatele, a všetky koncové ukazovatele v 16. týždni.Všetky p-hodnoty sú upravené pre multiplicitu testovania na základe vopred definovanej hierarchiev 16. týždni pre skúšanie 3 pri PsA, s výnimkou pre ACR70, ktorá bola výskumný koncový ukazovateľ,a všetky koncové ukazovatele v 24. týždni.Chýbajúce údaje boli vyhodnotené ako bez odpovede pre binárny koncový ukazovateľ.ACR: Americká reumatologická spoločnosť (American College of Rheumatology); PASI: index plochy a závažnosti psoriázy (Psoriasis Area and Severity Index); DAS: skóre aktivity ochorenia (Disease Activity Score); BSA: plocha povrchu tela (Body Surface Area)1Sekukinumab 150 mg alebo 300 mg s.c. v 0., 1., 2., 3. a 4. týždni, po ktorých nasledovala každý mesiacrovnaká dávka†U pacientov s daktylitídou na začiatku liečby (n=27, 32, 46, v uvedenom poradí, pre skúšanie 2 pri PsA, a n=124, 80, 82, v uvedenom poradí, pre skúšanie 3 pri PsA)‡U pacientov s entezitídou na začiatku liečby (n=65, 64, 56, v uvedenom poradí, pre skúšanie 2 pri PsA, a n=192, 141, 140, v uvedenom poradí, pre skúšanie 3 pri PsA)
Primárny koncový ukazovateľ
K nástupu účinku sekukinumabu došlo už v 2. týždni. V 3. týždni sa dosiahol štatisticky významný
rozdiel v ACR 20 oproti placebu.
Percentuálny podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 20 pri návšteve, je znázornený na
Obrázku 2.
Percentuálny podiel pacientov s
odpoveďou na liečbu
Obrázok 2 Odpoveď ACR20 v skúšaní 2 pri PsA v čase až do 52. týždňa
Čas (týždne)
Podobné odpovede pre primárne a kľúčové sekundárne koncové ukazovatele sa zaznamenali
u pacientov so PsA bez ohľadu na to, či boli súbežne liečení MTX, alebo nie. V skúšaní 2 pri PsA v 24. týždni mali pacienti liečení sekukinumabom so súbežne použitým MTX vyššiu odpoveď ACR 20 (47,7 % pri 150 mg a 54,4 % pri 300 mg v porovnaní s 20,0 % pri placebe) a odpoveď ACR 50 (31,8 % pri 150 mg a 38,6 % pri 300 mg v porovnaní s 8,0 % pri placebe). Pacienti liečení sekukinumabom bez súbežne použitého MTX mali vyššiu odpoveď ACR 20 (53,6 % pri 150 mg
a 53,6 % pri 300 mg v porovnaní s 10,4 % pri placebe) a odpoveď ACR 50 (37,5 % pri 150 mg a 32,1 % pri 300 mg v porovnaní s 6,3 % pri placebe).
V skúšaní 2 pri PsA anti-TNFα-naivní pacienti liečení sekukinumabom, ako aj anti-TNFα-IR pacienti liečení sekukinumabom mali v 24. týždni významne vyššiu odpoveď ACR 20 v porovnaní s placebom, s mierne vyššou odpoveďou v skupine anti-TNFα-naivných pacientov (anti-TNFα-naivní pacienti:
64 % pri 150 mg a 58 % pri 300 mg v porovnaní s 15,9 % pri placebe; anti-TNFα-IR: 30 % pri 150 mg a 46 % pri 300 mg v porovnaní so 14,3 % pri placebe). V podskupine anti-TNFα-IR pacientov vykázala len dávka 300 mg významne vyššiu mieru odpovede pre ACR 20 v porovnaní s placebom (p<0,05) a preukázala klinicky významný prínos oproti dávke 150 mg pre viaceré sekundárne koncové ukazovatele. Zlepšenia v odpovedi PASI 75 sa pozorovali v oboch podskupinách a pri dávke 300 mg sa preukázal štatisticky významný prínos u anti-TNFα-IR pacientov.
Zlepšenie sa preukázalo vo všetkých zložkách skóre ACR, vrátane hodnotenia bolesti pacientom. V skúšaní 2 pri PsA bol podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď podľa modifikovaného kritéria odpovede na liečbu PsA (PsA Response Criteria, PsARC), v 24. týždni väčší u pacientov liečených sekukinumabom (59,0 % pri 150 mg a 61,0 % a pri 300 mg) v porovnaní s placebom (26,5 %).
V skúšaní 1 pri PsA a v skúšaní 2 pri PsA sa účinnosť zachovala do 104. týždňa. V skúšaní 2 pri PsA bolo spomedzi 200 pacientov, ktorí boli pôvodne randomizovaní na sekukinumab 150 mg a 300 mg, v 52. týždni 178 (89 %) pacientov stále liečených. Zo 100 pacientov randomizovaných na sekukinumab 150 mg malo 64 pacientov odpoveď ACR 20, 39 pacientov malo odpoveď ACR 50
a 20 pacientov malo odpoveď ACR 70. Zo 100 pacientov randomizovaných na sekukinumab 300 mg
malo 64 pacientov odpoveď ACR 20, 44 pacientov malo odpoveď ACR 50 a 24 pacientov malo
odpoveď ACR 70.
Rádiografická odpoveď
V skúšaní 3 pri PsA sa inhibícia progresie štrukturálneho poškodenia hodnotila rádiograficky
a vyjadrila sa ako zmena modifikovaného celkového Sharpovho skóre (mTSS) a jeho zložiek, skóre erózie (Erosion Score, ES) a skóre zúženia kĺbovej štrbiny (Joint Space Narrowing, JSN). Röntgenové snímky rúk, zápästí a nôh sa urobili na začiatku liečby, v 16. a/alebo 24. týždni a vyhodnotili sa nezávisle najmenej dvomi hodnotiteľmi, pre ktorých boli zaslepené skupina liečby a číslo návštevy.
Liečba sekukinumabom 150 mg a 300 mg významne znížila mieru progresie poškodenia periférnych kĺbov v porovnaní s liečbou placebom, stanovenú ako zmena mTSS v 24. týždni oproti východiskovému stavu (Tabuľka 10).
Inhibícia progresie štrukturálneho poškodenia sa hodnotila aj v skúšaní 1 pri PsA v 24. a 52. týždni
oproti východiskovému stavu. Údaje v 24. týždni sú uvedené v Tabuľke 10.
Tabuľka 10Zmena modifikovaného celkového Sharpovho skóre pri psoriatickej artritíde
Placebo n=296
Skúšanie 3 pri PsA sekukinumab sekukinumab150 mg
1
300 mg
1
n=213 n=217
Skúšanie Placebo n=179
1 pri PsA sekukinumab150 mg
2
n=185
Celkové skóre
Východiskový stav(SD)
15,0(38,2)
13,5(25,6)
12,9(23,8)
28,4(63,5)
22,3(48,0)
Priemerná zmenav 24. týždni
0,50
0,13*
0,02*
0,57
0,13*
*p<0,05 na základe nominálnej, ale nie upravenej p-hodnoty1sekukinumab 150 mg alebo 300 mg s.c. v 0., 1., 2., 3. a 4. týždni, po ktorých nasledovala rovnaká dávka každý mesiac210 mg/kg v 0., 2. a 4. týždni, po ktorých nasledovali subkutánne dávky 75 mg alebo 150 mg
V skúšaní 1 pri PsA sa inhibícia štrukturálneho poškodenia zachovala pri liečbe sekukinumabom až do
52. týždňa.
V skúšaní 3 pri PsA bol percentuálny podiel pacientov bez progresie ochorenia (definované ako zmena mTSS oproti východiskovému stavu ≤0,5) od randomizácie do 24. týždňa 80,3 % pri 150 mg a 88,5 % pri 300 mg sekukinumabu a 73,6 % pri placebe. Inhibičný účinok na štrukturálne poškodenie sa pozoroval u pacientov bez predchádzajúcej liečby anti-TNFα a u pacientov anti-TNFα-IR a
u pacientov so súbežnou liečbou MTX, ako aj bez nej.
V skúšaní 1 pri PsA percentuálny podiel pacientov bez progresie ochorenia (definované ako zmena mTSS oproti východiskovému stavu ≤0,5) od randomizácie do 24. týždňa bol 82,3 % pri intravenóznej bolusovej dávke sekukinumabu 10 mg/kg – udržiavacia subkutánna dávka 150 mg, a 75,7 % pri placebe. Percentuálny podiel pacientov bez progresie ochorenia od 24. týždňa do 52. týždňa pri intravenóznej nasycovacej dávke sekukinumabu 10 mg/kg – po ktorej nasledovala subkutánna udržiavacia liečba 150 mg, a u pacientov, ktorí prešli z placeba na 75 mg alebo 150 mg subkutánne každé 4 týždne po 16. týždni alebo 24. týždni, bol 85,7 % a 86,8 % v uvedenom poradí.
Axiálne prejavy pri PsA
Randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšanie (MAXIMISE) hodnotilo účinnosť sekukinumabu u 485 pacientov s PsA s axiálnymi prejavmi, ktorí v minulosti neboli liečení biologickými liekmi a nemali dostatočnú odpoveď na NSAID. Primárny cieľ skúšania, ktorým bolo minimálne 20 % zlepšenie stavu pacientov hodnotené podľa kritérií Medzinárodnej spoločnosti pre
spondyloartritídu (ASAS 20) po 12 týždňoch liečby, bol splnený. V porovnaní s placebom viedla liečba sekukinumabom v dávkach 300 mg a 150 mg k výraznejšiemu zlepšeniu prejavov a príznakov (vrátane zníženia bolesti chrbta oproti východiskovému stavu) a zlepšeniu fyzickej kondície (pozri Tabuľku 11).
Tabuľka 11 Klinická odpoveď v skúšaní MAXIMISE v 12. týždni
Placebo (n=164)
150 mg (n=157)
300 mg (n=164)
Odpoveď ASAS 20, % (95% IS)
31,2 (24,6; 38,7)
66,3 (58,4; 73,3)*
62,9 (55,2; 70,0)*
Odpoveď ASAS 40, % (95% IS)
12,2 (7,8; 18,4)
39,5 (32,1; 47,4)**
43,6 (36,2; 51,3)**
BASDAI 50, %(95% IS)
9,8 (5,9; 15,6)
32,7 (25,8; 40,5)**
37,4 (30,1; 45,4)**
Bolesť chrbta, VAS(95% IS)
-13,6 (-17,2; -10,0)
-28,5 (-32,2; -24,8)**
-26,5 (-30,1; -22,9)**
Fyzická kondícia, HAQ-DI(95% IS)
-0,155 (-0,224; -0,086)
-0,330 (-0,401;-0,259)**
-0,389 (-0,458;-0,320)**
* p<0,0001; oproti placebu s využitím viacnásobnej imputácie.** Porovnanie oproti placebu nebolo upravené z dôvodu multiplicity.ASAS: kritériá pre hodnotenie podľa Medzinárodnej spoločnosti pre spondyloartritídu (Assessment of SpondyloArthritis International Society Criteria); BASDAI: index aktivity ankylozujúcej spondylitídy z Bathu (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index); VAS: vizuálna analógová stupnica (Visual Analog Scale); HAQ-DI: dotazník na hodnotenie zdravia podľa indexuinvalidity (Health Assessment Questionnaire – Disability Index).
Pre obe dávky sekukinumabu sa pozorovalo zlepšenie odpovedí ASAS 20 a ASAS 40 v 4. týždni a zachovalo sa až do 52. týždňa.
Fyzická kondícia a kvalita života súvisiaca so zdravím
V skúšaní 2 pri PsA a v skúšaní 3 pri PsA sa v 24. týždni a 16. týždni, v uvedenom poradí, pomocou dotazníka na hodnotenie zdravia podľa indexu invalidity (Health Assessment Questionnaire-Disability Index, HAQ-DI) preukázalo u pacientov liečených sekukinumabom 150 mg (p=0,0555 a p<0,0001)
a 300 mg (p=0,0040 a p<0,0001) zlepšenie fyzickej kondície v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo. Zlepšenia skóre HAQ-DI sa pozorovali bez ohľadu na predchádzajúcu expozíciu anti-TNFα. Podobné odpovede sa pozorovali v skúšaní 1 pri PsA.
Pacienti liečení sekukinumabom hlásili významné zlepšenia kvality života súvisiacej so zdravím podľa sumárneho skóre stručného formulára prieskumu fyzického zdravia (Short Form-36 Health Survey Physical Component Summary, SF-36 PCS) (p<0,001). Došlo tiež k štatisticky významnému zlepšeniu preukázanému výskumnými ukazovateľmi, stanovenému prostredníctvom skóre funkčného posúdenia liečby chronického ochorenia – únava (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-F) pri 150 mg a 300 mg v porovnaní s placebom (7,97 a 5,97 oproti 1,63) a toto zlepšenie sa zachovalo až do 104. týždňa v skúšaní 2 pri PsA.
Podobné odpovede sa pozorovali v skúšaní 1 pri PsA a účinnosť sa zachovala až do 52. týždňa.
Axiálna spondyloartritída (axSpA)
Ankylozujúca spondylitída (AS) / Axiálna spondyloartritída s rádiografickým dôkazom
Bezpečnosť a účinnosť sekukinumabu sa hodnotili u 816 pacientov v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach fázy III u pacientov s aktívnou ankylozujúcou spondylitídou (AS) s indexom aktivity ankylozujúcej spondylitídy z Bathu (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) ≥4 aj napriek liečbe nesteroidným antiflogistikom (NSAID), kortikosteroidom alebo antireumatickým liekom modifikujúcim chorobu (DMARD). U pacientov v skúšaní 1 pri ankylozujúcej spondylitíde (skúšanie 1 pri AS)
a v skúšaní 2 pri ankylozujúcej spondylitíde (skúšanie 2 pri AS) bola diagnostikovaná AS so strednou hodnotou trvania 2,7 až 5,8 rokov. Primárnym koncovým ukazovateľom oboch klinických skúšaní bolo zlepšenie hodnotené podľa kritérií Medzinárodnej spoločnosti pre spondyloartritídu (Assessment of SpondyloArthritis International Society, ASAS 20) o najmenej 20% v 16. týždni.
V skúšaní 1 pri ankylozujúcej spondylitíde (skúšanie 1 pri AS), v skúšaní 2 pri ankylozujúcej spondylitíde (skúšanie 2 pri AS) a v skúšaní 3 pri ankylozujúcej spondylitíde (skúšanie 3 pri AS) bolo 27,0 %, 38,8 % a 23,5 % pacientov v uvedenom poradí predtým liečených anti-TNFα látkou
a ukončilo liečbu látkou anti-TNFα buď pre nedostatočnú účinnosť, alebo intoleranciu (anti-TNFα-IR pacienti).
Skúšanie 1 pri AS (MEASURE 1) vyhodnotilo 371 pacientov, z ktorých 14,8 % dostávalo súbežne MTX a 33,4 % dostávalo súbežne sulfasalazín. Pacienti randomizovaní na sekukinumab dostali intravenózne v 0., 2. a 4. týždni dávku 10 mg/kg, po ktorej nasledovali každý mesiac subkutánne dávky buď 75 mg, alebo 150 mg počnúc 8. týždňom. Pacienti randomizovaní na placebo, ktorí nereagovali do 16. týždňa (včasná záchrana), a všetci ostatní pacienti, ktorí dostávali placebo, prešli v 24. týždni na podávanie sekukinumabu (buď 75 mg, alebo 150 mg subkutánne), po ktorom nasledovala každý mesiac rovnaká dávka.
Skúšanie 2 pri AS (MEASURE 2) vyhodnotilo 219 pacientov, z ktorých 11,9 % dostávalo súbežne MTX a 14,2 % dostávalo súbežne sulfasalazín. Pacienti randomizovaní na sekukinumab dostali subkutánne v 0., 1., 2., 3. a 4. týždni dávku buď 75 mg, alebo 150 mg, po ktorej nasledovala každý mesiac rovnaká dávka. Pacienti randomizovaní na placebo pri zaradení do skúšania boli opäť randomizovaní v 16. týždni na podávanie sekukinumabu (buď 75 mg, alebo 150 mg subkutánne) každý mesiac.
Skúšanie 3 pri AS (MEASURE 3) vyhodnotilo 226 pacientov, z ktorých 13,3 % a 23,5 % dostávalo súbežne MTX alebo sulfasalazín, v uvedenom poradí. Pacienti randomizovaní na sekukinumab dostali intravenózne dávku 10 mg/kg v 0., 2. a 4. týždni, po ktorej nasledovala buď 150 mg alebo 300 mg dávka subkutánne každý mesiac. Pacienti randomizovaní na placebo pri zaradení do skúšania boli opäť randomizovaní v 16. týždni na podávanie sekukinumabu (buď 150 mg, alebo 300 mg subkutánne) každý mesiac. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo ASAS 20 v 16. týždni. Pacienti boli zaslepení na liečebný režim až do 52. týždňa a štúdia pokračovala do 156. týždňa.
Prejavy a príznaky:
V skúšaní 2 pri AS mala v 16. týždni liečba sekukinumabom 150 mg za následok väčšie zlepšenie
merané ako aktivita ochorenia v porovnaní s placebom (pozri Tabuľku 12).
Tabuľka 12 Klinická odpoveď v skúšaní 2 pri AS v 16. týždni
Výsledok (p-hodnota oproti placebu)
Placebo (n = 74)
75 mg(n = 73)
150 mg(n = 72)
Odpoveď ASAS 20, %
28,4
41,1
61,1***
Odpoveď ASAS 40, %
10,8
26,0
36,1***
hsCRP, (pomer post-BSL/BSL)
1,13
0,61
0,55***
ASAS 5/6, %
8,1
34,2
43,1***
Parciálna remisia ASAS, %
4,1
15,1
13,9
BASDAI 50, %
10,8
24,7*
30,6**
Výrazné zlepšenie ASDAS-CRP
4,1
15,1*
25,0***
* p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001; oproti placebuVšetky p-hodnoty sú upravené pre multiplicitu testovania na základe vopred definovanej hierarchie, s výnimkou BASDAI 50 a ASDAS-CRPChýbajúce údaje boli vyhodnotené ako bez odpovede pre binárny koncový ukazovateľASAS: kritériá pre hodnotenie podľa Medzinárodnej spoločnosti pre spondyloartritídu (Assessment of SpondyloArthritis International Society Criteria); BASDAI: index aktivity ankylozujúcej spondylitídy z Bathu (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index); hsCRP: vysoko citlivý C-reaktívny proteín (high-sensitivity C-reactive protein); ASDAS: skóre aktivity ankylozujúcej spondylitídy (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score); BSL: východiskový stav (baseline)
K nástupu účinku sekukinumabu 150 mg došlo už v 1. týždni pre ASAS 20 a v 2. týždni pre ASAS 40
(účinnejší ako placebo) v skúšaní 2 pri AS.
V 16. týždni sa u anti-TNFα-naivných pacientov (68,2 % oproti 31,1 %; p<0,05) a u anti-TNFα-IR pacientov (50,0 % oproti 24,1 %; p<0,05) zlepšili odpovede ASAS 20 pre sekukinumab 150 mg
v porovnaní s placebom, v uvedenom poradí.
V skúšaniach 1 pri AS a 2 pri AS sa u pacientov liečených sekukinumabom (150 mg v skúšaní 2 pri AS a oba režimy v skúšaní 1 pri AS) preukázalo v 16. týždni významné zlepšenie prejavov
a príznakov, s porovnateľnou veľkosťou odpovede a účinnosťou zachovanou až do 52. týždňa
u anti-TNFα-naivných pacientov, ako aj u anti-TNFα-IR pacientov. V skúšaní 2 pri AS bolo spomedzi 72 pacientov, ktorí boli na začiatku randomizovaní na sekukinumab 150 mg, v 52. týždni 61 (84,7 %) pacientov stále liečených. Zo 72 pacientov randomizovaných na sekukinumab 150 mg malo
45 pacientov odpoveď ASAS 20 a 35 pacientov malo odpoveď ASAS 40.
V skúšaní 3 pri AS preukázali pacienti liečení sekukinumabom (150 mg a 300 mg) zlepšenie prejavov a symptómov a mali porovnateľné výsledky účinnosti bez ohľadu na dávku, ktorá bola v primárnom cieľovom ukazovateli (ASAS 20) v 16. týždni lepšia ako placebo. Celkovo bola miera účinnosti odpovede pre sekundárne cieľové ukazovatele konzistentne vyššia v skupine s 300 mg v porovnaní so skupinou so 150 mg. Počas zaslepého obdobia boli v 52. týždni odpovede ASAS 20 a ASAS 40
69,7 % a 47,6 % pre 150 mg a 74,3 % a 57,4 % pre 300 mg. Odpovede ASAS 20 a ASAS 40 sa udržiavali až do 156.týždňa (69,5 % a 47,6 % pre 150 mg oproti 74,8 % a 55,6 % pre 300 mg). Vyššia miera odpovede v prospech 300 mg sa pozorovala aj pri odpovedi na čiastočnú remisiu ASAS (ASAS PR) v 16. týždni a udržala sa až do týždňa 156. U pacientov s anti-TNFα-IR (n=36) sa v porovnaní s pacientmi bez predchádzajúcej liečby TNFα (n=114) pozorovali väčšie rozdiely v miere odpovede
v prospech 300 mg oproti 150 mg.
Mobilita chrbtice:
U pacientov liečených sekukinumabom 150 mg sa preukázalo zlepšenie mobility chrbtice stanovené
ako zmena oproti východiskovému stavu pomocou BASMI po 16. týždni v skúšaní 1 pri AS (-0,40
oproti -0,12 pri placebe; p=0,0114) a v skúšaní 2 pri AS (-0,51 oproti -0,22 pri placebe; p=0,0533).
Tieto zlepšenia sa zachovali až do 52. týždňa.
Fyzická kondícia a kvalita života súvisiaca so zdravím:
V skúšaní 1 a skúšaní 2 pri AS sa u pacientov liečených sekukinumabom 150 mg preukázalo zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím hodnotenej podľa dotazníka o kvalite života pri AS (AS Quality of Life Questionnaire, AS QoL) (p=0,001) a podľa sumárneho skóre fyzickej zložky SF-36 (SF-36 Physical Component Summary, SF-36 PCS) (p<0,001). U pacientov liečených sekukinumabom
150 mg sa tiež preukázalo štatisticky významné zlepšenie výskumných ukazovateľov týkajúcich sa fyzickej kondície, hodnotené bathskym funkčným indexom ankylozujúcej spondylitídy (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) v porovnaní s placebom (-2,15 oproti -0,68) a škály únavy pri liečbe chronického ochorenia (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT-Fatigue) v porovnaní s placebom (8,10 oproti 3,30). Tieto zlepšenia sa zachovali až do
52. týždňa.
Axiálna spondyloartritída bez rádiografického dôkazu (nr-axSpA)
Bezpečnosť a účinnosť sekukinamubu sa hodnotili u 555 pacientov v jednom randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní fázy III (PREVENT), pozostávajúcom z 2-ročnej základnej fázy a 2-ročnej fázy predĺženia, u pacientov s aktívnou axiálnou spondyloartritídou bez rádiografického dôkazu (nr-axSpA), ktorí spĺňali kritériá klasifikácie Medzinárodnej spoločnosti pre spondyloartritídu (Assessment of SpondyloArthritis International Society, ASAS) pre axiálnu spondyloartritídu bez rádiografického dôkazu zmien sakroiliakálnych kĺbov, ktoré by spĺňali modifikované newyorské kritériá pre ankylozujúcu spondylitídu (AS). Zaradení pacienti mali aktívne ochorenie, definované indexom aktivity ankylozujúcej spondylitídy z Bathu (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) ≥4 a celkovou bolesťou chrbta ≥40 (na škále 0-100 mm) vizuálnej analógovej stupnice (Visual Analogue Scale,VAS) napriek prebiehajúcej alebo predchádzajúcej liečbe nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID) a zvýšený C-reaktívny proteín (CRP) a/alebo dôkaz sakroiliitídy pri zobrazení magnetickou rezonanciou (MRI). Pacienti v tomto klinickom skúšaní mali diagnózu axSpA priemerne 2,1 až 3,0 roka a 54 % účastníkov klinického skúšania boli ženy.
V klinickom skúšaní PREVENT bolo 9,7 % pacientov predtým liečených anti-TNFα látkou a ukončilo liečbu anti-TNFα látkou buď pre nedostatočnú účinnosť, alebo intoleranciu (anti-TNFα-IR pacienti).
V klinickom skúšaní PREVENT dostávalo 9,9 % pacientov súbežne MTX a 14,8 % pacientov sulfasalazín. V období dvojitého zaslepenia dostávali pacienti buď placebo alebo sekukinumab počas 52 týždňov. Pacienti randomizovaní na sekukinumab dostali subkutánne v 0., 1., 2., 3. a 4. týždni dávku 150 mg, po ktorej nasledovala, počnúc 4. týždňom, každý mesiac rovnaká dávka, alebo raz mesačne 150 mg injekcia sekukinumabu. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo najmenej 40 % zlepšenie stavu hodnotené podľa kritérií Medzinárodnej spoločnosti pre spondyloartritídu (ASAS 40) v 16. týždni u anti-TNFα-naivných pacientov.
Prejavy a príznaky:
V klinickom skúšaní PREVENT viedla liečba sekukinumabom 150 mg v 16. týždni k významnému zlepšeniu miery aktivity ochorenia v porovnaní s placebom. Tieto merania zahŕňajú ASAS 40,
ASAS 5/6, skóre BASDAI, BASDAI 50, vysoko citlivý CRP (hsCRP), ASAS 20 a dosiahnutie
čiastočnej remisie ASAS v porovnaní s placebom (Tabuľka 13). Odpovede pretrvali až do 52. týždňa.
Tabuľka 13 Klinická odpoveď v skúšaní PREVENT v 16. týždni
Výsledok (p-hodnota oproti placebu)
Placebo
150 mg
1
Počet zaradených anti-TNFα-naivných pacientov
171
164
Odpoveď ASAS 40, %
29,2
41,5*
Celkový počet zaradených pacientov
186
185
Odpoveď ASAS 40, %
28,0
40,0*
ASAS 5/6, %
23,7
40,0*
BASDAI, LS priemerná zmena oproti východiskovej hodnote
-1,46
-2,35*
BASDAI 50, %
21,0
37,3*
hsCRP, (pomer post-BSL/BSL)
0,91
0,64*
Odpoveď ASAS 20, %
45,7
56,8*
Čiastočná remisia ASAS, %
7,0
21,6*
*p<0,05 oproti placebuVšetky p-hodnoty sú upravené pre multiplicitu testovania na základe vopred definovanej hierarchie Chýbajúce údaje boli vyhodnotené ako bez odpovede pre binárny koncový ukazovateľ
1
sekukinumab 150 mg s.c. v 0., 1., 2., 3., a 4. týždni po ktorých nasledovala každý mesiac rovnaká dávka.ASAS: kritériá pre hodnotenie podľa Medzinárodnej spoločnosti pre spondyloartritídu (Assessment of SpondyloArthritis International Society Criteria); BASDAI: index aktivity ankylozujúcej spondylitídy z Bathu (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index); hsCRP: vysoko citlivý C-reaktívny proteín (high-sensitivity C-reactive protein); BSL: východiskový stav (baseline); LS: metóda najmenších štvorcov (Least square)
V klinickom skúšaní PREVENT sa u anti-TNFα-naivných pacientov prejavil nástup účinku sekukinumabu v dávke150 mg v hodnotách ASAS 40 už v 3. týždni (lepší účinok ako placebo). Percentuálny podiel anti-TNFα-naivných pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ASAS 40 je znázornený na obrázku 3.
Obrázok 3 Odpoveď ASAS 40 v skúšaní PREVENT u anti-TNFα-naivných pacientov čase až
do 16.týždňa
Percentuálny podiel pacientov s odpoveďou na liečbu
Čas (týždne)
Sekukinumab 150 mg dávka Placebo
V 16. týždni sa zlepšila odpoveď ASAS 40 aj u anti-TNFα-IR pacientov liečených sekukinumabom
150 mg v porovnaní s placebom.
Fyzická kondícia a kvalita života súvisiaca so zdravím:
Pacienti liečení sekukinumabom 150 mg preukázali v 16. týždni štatisticky významné zlepšenia telesnej funkcie, na základe zmeny hodnoty indexu BASFI, v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo (16. týždeň: -1,75 oproti -1,01, p<0,05). Pacienti liečení sekukinumabom preukázali v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo v 16. týždni štatisticky významné zlepšenia kvality života súvisiacej so zdravím, meranej pomocou ASQoL (priemerná zmena LS v 16. týždni: -3,45
oproti -1,84, p<0,05) a podľa sumárneho skóre fyzickej zložky SF-36 (Physical Component Summary, SF-36 PCS) (priemerná zmena LS v 16. týždni: 5,71 oproti 2,93, p<0,05). Tieto zlepšenia sa zachovali až do 52.týždňa.
Mobilita chrbtice:
Mobilita chrbtice sa hodnotila pomocou indexu BASMI až do 16. týždňa. Vo 4., 8., 12. a 16. týždni sa preukázali numericky vyššie hodnoty zlepšenia u pacientov užívajúcich sekukinumab v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo.
Inhibícia zápalu pri zobrazení magnetickou rezonanciou (MRI):
Prejavy zápalu sa hodnotili MRI pri zaradení do skúšania a v 16. týždni a vyjadrili sa zmenou skóre Berlin SI-joint oedema pre sakroiliakálne kĺby, skóre ASspiMRI-a a Berlin spine skóre pre chrbticu oproti východiskovému stavu. U pacientov liečených sekukinumabom sa pozorovala inhibícia zápalových prejavov pri sakroiliakálnych kĺboch aj pri chrbtici. Priemerná zmena voči východiskovej hodnote Berlin SI-joint oedema skóre bola -1,68 u pacientov liečených sekukinumabom 150 mg (n=180) oproti -0,39 u pacientov (n=174) (p<0,05).
Pediatrická populácia
Ložisková psoriáza u pediatrických pacientov
Preukázalo sa, že sekukinumab zlepšuje prejavy a príznaky, ako aj kvalitu života súvisiacu so zdravím
u pediatrických pacientov s ložiskovou psoriázou vo veku 6 rokov a starších (pozri Tabuľky 15 a 17).
Závažná ložisková psoriáza
Bezpečnosť a účinnosť sekukinumabu sa hodnotili v randomizovanom, dvojito zaslepenom klinickom
skúšaní fázy III, kontrolovanom placebom a etanerceptom, u pediatrických pacientov so závažnou
ložiskovou psoriázou vo veku 6 až <18 rokov, definovanou skóre PASI ≥20 a skóre IGA mod 2011 4 a rozsahom postihnutia kože s BSA ≥10%, ktorí boli kanditátmi na systémovú liečbu. Približne 43 % pacientov malo predchádzajúcu expozíciu fototerapii, 53 % konvenčnej systémovej terapii, 3 % biologickým látkam a 9 % malo sprievodnú psoriatickú artritídu.
V pediatrickom skúšaní 1 sa vyhodnotilo 162 pacientov, randomizovaných na podávanie nízkej dávky sekukinumabu (75 mg na telesnú hmotnosť <50 kg alebo 150 mg na telesnú hmotnosť ≥50 kg), vysokej dávky sekukinumabu (75 mg na telesnú hmotnosť <25 kg, 150 mg na telesnú hmotnosť medzi
≥25 kg a <50 kg, alebo 300 mg na telesnú hmotnosť ≥50 kg), alebo placeba v 0., 1., 2., 3. a 4. týždni, po ktorých nasledovala každé 4 týždne rovnaká dávka, alebo etanercept. Patienti radomizovaní na etanercept dostávali 0,8 mg/kg týždenne (najviac však 50 mg). Rozdelenie pacientov podľa hmotnosti a veku pri randomizácii je uvedené v Tabuľke 14.
Tabuľka 14 Rozdelenie pacientov podľa hmotnosti a veku v pediatrickom skúšaní 1 pri psoriáze
Randomizačnávrstva
Popis
Sekukinumabnízka dávka n=40
Sekukinumabvysoká dávka n=40
Placebon=41
Etanerceptn=41
SpoluN=162
Vek
6-<12 rokov
8
9
10
10
37
≥12-<18 rokov
32
31
31
31
125
Hmotnosť
<25 kg
2
3
3
4
12
≥25-<50 kg
17
15
17
16
65
≥50 kg
21
22
21
21
85
Pacienti randomizovaní na placebo, ktorí nedosiahli odpoveď do 12.týždňa prešli do skupiny s nízkou alebo vysokou dávkou sekukinumabu (dávka na základe skupiny telesnej hmotnosti) a dostali skúšaný liek v 12., 13., 14. a 15.týždni, po ktorom nasledovala každé 4 týždne rovnaká dávka, začínajúca
v 16.týždni. Spoločné primárne koncové ukazovatele boli podiely pacientov, ktorí dosiahli odpoveď
PASI 75 a IGA mod 2011 „bez prejavov“ alebo“takmer bez prejavov“ (0 alebo 1) v 12.týždni.
Účinnosť v oboch skupinách s nízkou a vysokou dávkou sekukinumabu počas placebom kontrolovaného obdobia do 12.týždňa bola porovnateľná pre spoločné primárne koncové ukazovatele. Odhadovaný pomer pravdepodobnosti v prospech oboch dávok sekukinumabu bol štatisticky významný pre odpovede PASI 75 a IGA mod 2011 0 alebo 1.
U všetkých pacientov sa sledovala účinnosť a bezpečnosť v priebehu 52 týždňov od prvého podania skúšaného lieku. Podiel pacientov, ktorí dosiahli PASI 75 a IGA mod 2011 „bez prejavov“ alebo
„takmer bez prejavov“ (0 alebo 1) preukázal rozdiel medzi skupinou liečenou so sekukinumabom
a skupinou s placebom pri prvej návšteve po východiskovej návšteve vo 4.týždni a výraznejší rozdiel nastal v 12.týždni. Odpoveď pretrvala počas 52-týždňového časového obdobia (pozri Tabuľku 15). Zlepšenie miery odpovede vyjadrené v hodnotách PASI 50, 90, 100 a Detského dermatologického indexu kvality života (Children’s Dermatology Life Quality Index, (CDLQI)) zo skóre 0 alebo 1 taktiež pretrval počas 52-týždňového obdobia.
Naviac miera odpovede PASI 75, IGA 0 alebo 1, PASI 90 v 12. a 52. týždni pre obe skupiny s nízkou a vysokou dávkou sekukinumabu bola vyššia ako miera odpovede u pacientov liečených
s etanerceptom (pozri Tabuľku 15).
Po 12.týždni bola účinnosť oboch skupín s nízkou a vysokou dávkou sekukinumabu porovnateľná, hoci účinnosť s vyššou dávkou sekukinumabu bola vyššia u pacientov ≥50 kg. Profily bezpečnosti s nízkou dávkou a vysokou dávkou boli porovnateľné a v zhode s profilom bezpečnosti u dospelých pacientov.
Tabuľka 15 Súhrn klinickej odpovede u pediatrických pacientov so závažnou psoriázou v 12. a 52.týždni (pediatrické skúšanie 1 pri psoriáze)*
Kritérium odpovede
Porovnanie liečby
„test“
„kontrola”
odhadovaný pomerpravdepodobnosti (95 % IS)
p- hodnota
„test“ vs. „kontrola“
n**/m ( %)
n**/m ( %)
v 12.týždni***
PASI 75
sekukinumab nízka dávka vs. placebo
32/40 (80,0)
6/41 (14,6)
25,78 (7,08; 114,66)
<0,0001
sekukinumab vysoká dávka vs.
31/40 (77,5)
6/41 (14,6)
22,65 (6,31; 98,93)
<0,0001
placebo
sekukinumab nízka dávka vs.
32/40 (80,0)
26/41 (63,4)
2,25 (0,73; 7,38)
etanercept
sekukinumab vysoká dávka vs.
31/40 (77,5)
26/41 (63,4)
1,92 (0,64; 6,07)
etanercept
IGA 0/1
sekukinumab nízka dávka vs. placebo
28/40 (70,0)
2/41 (4,9)
51,77 (10,02; 538,64)
<0,0001
sekukinumab vysoká dávka vs.
24/40 (60,0)
2/41 (4,9)
32,52 (6,48; 329,52)
<0,0001
placebo
sekukinumab nízka dávka vs.
28/40 (70,0)
14/41 (34,1)
4,49 (1,60; 13,42)
etanercept
sekukinumab vysoká dávka vs.
24/40 (60,0)
14/41 (34,1)
2,86 (1,05; 8,13)
etanercept
PASI 90
sekukinumab nízka dávka vs. placebo
29/40 (72,5)
1/41 (2,4)
133,67 (16,83; 6395,22)
<0,0001
sekukinumab vysoká dávka vs.
27/40 (67,5)
1/41 (2,4)
102,86 (13,22; 4850,13)
<0,0001
placebo
sekukinumab nízka dávka vs.
29/40 (72,5)
12/41 (29,3)
7,03 (2,34; 23,19)
etanercept
sekukinumab vysoká dávka vs.
27/40 (67,5)
12/41 (29,3)
5,2 (1,82; 16,75)
etanercept
v 52. týždni
PASI 75
sekukinumab nízka dávka vs. etanerceptsekukinumab vysoká dávka vs. etanercept
35/40 (87,5)35/40 (87,5)
28/41 (68,3)28/41 (68,3)
3,12 (0,91; 12,52)3,09 (0,90; 12,39)
IGA 0/1
sekukinumab nízka dávka vs. etanerceptsekukinumab vysoká dávka vs. etanercept
29/40 (72,5)30/40 (75,0)
23/41 (56,1)23/41 (56,1)
2,02 (0,73; 5,77)2,26 (0,81; 6,62)
PASI 90
sekukinumab nízka dávka vs. etanerceptsekukinumab vysoká dávka vs. etanercept
30/40 (75,0)32/40 (80,0)
21/41 (51,2)21/41 (51,2)
2,85 (1,02; 8,38)3,69 (1,27; 11,61)
* chýbajúce údaje boli vyhodnotené ako bez odpovede** n je počet pacientov s odpoveďou, m = počet pacientov s hodnotiteľnou odpoveďou*** rozšírené okno návštevy v 12.týždniPomer pravdepodobnosti, 95 % interval spoľahlivosti a p-hodnota sú z presného modelu logistickej regresie sfaktormi liečebná skupina, kategóriou východiskovej telesnej hmostnosti a vekovou kategóriou
Zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím meranej ako skóre CDLQI v hodnote 0 alebo 1 v porovnaní s placebom v 12.týždni hlásil vyšší podiel pediatrických pacientov liečených
sekukinumabom (nízka dávka 44,7 %, vysoká dávka 50 %, placebo 15 %). V čase až do 52.týždňa v oboch skupinách s dávkou sekukinumabu bol počet pacientov s odpoveďou numericky vyšší ako v skupine s etanerceptom (nízka dávka 60,6 %, vysoká dávka 66,7 %, etanercept 44,4 %).
Stredne závažná až závažná ložisková psoriáza
Na základe preukázanej miery účinnosti a vzťahu odpovede na expozíciu u dospelých pacientov so stredne závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou a podobnosti priebehu ochorenia, patofyziológie a účinku lieku u dospelých a pediatrických pacientov s rovnakými expozičnými hladinami sa predpokladalo, že sekukinumab bude účinný aj pri liečbe pediatrických pacientov so stredne závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou.
Okrem toho sa bezpečnosť a účinnosť sekukinumabu hodnotila v otvorenom multicentrickom skúšaní fázy III s dvomi ramenami a paralelnou skupinou u pediatrických pacientov so stredne závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou vo veku 6 až <18 rokov, definovanej skóre PASI s ≥12, skóre IGA mod 2011 of ≥3 a postihnutím kože s BSA ≥10%, ktorí boli kandidátmi na systémovú liečbu.
V pediatrickom skúšaní 2 pri psoriáze sa vyhodnotilo 84 pacientov, randomizovaných na podávanie nízkej dávky sekukinumabu (75 mg na telesnú hmotnosť <50 kg alebo 150 mg na telesnú hmotnosť
≥50 kg) alebo vysokej dávky sekukinumabu (75 mg na telesnú hmotnosť <25 kg, 150 mg na telesnú
hmotnosť medzi ≥25 kg a <50 kg, alebo 300 mg na telesnú hmotnosť ≥50 kg) v 0., 1., 2., 3. a
4. týždni, po ktorých nasledovala každé 4 týždne rovnaká dávka. Rozdelenie pacientov podľa
hmotnosti a veku pri randomizácii je uvedené v Tabuľke 16.
Tabuľka 16 Rozdelenie pacientov podľa hmotnosti a veku v pediatrickom skúšaní 2 pri psoriáze
Podskupina
Popis
Sekukinumab nízka dávka n=42
Sekukinumab vysoká dávka n=42
SpoluN=84
Vek
6-<12 rokov
17
16
33
≥12-<18 rokov
25
26
51
Hmotnosť
<25 kg
4
4
8
≥25-<50 kg
13
12
25
≥50 kg
25
26
51
Spoločnými primárnymi koncovými ukazovateľmi boli podiely pacientov, ktorí dosiahli odpoveď
PASI 75 a IGA mod 2011 „bez prejavov“ alebo“takmer bez prejavov“ (0 alebo 1) v 12.týždni.
Účinnosť v oboch skupinách s nízkou a vysokou dávkou sekukinumabu bola porovnateľná
a preukázala štatistické zlepšenie v porovnaní s predchádzajúcim placebom v primárnych aj sekundárnych koncových ukazovateľoch. Odhadovaná posteriórna pravdepodobnosť pozitívneho liečebného účinku bola 100 %.
U pacientov sa sledovala účinnosť počas obdobia 52 týždňov po prvom podaní lieku. Účinnosť (definovaná odpoveďou PASI 75 a IGA mod 2011 „bez prejavov“ alebo „takmer bez prejavov“ [0 alebo 1]) sa pozorovala už pri prvej návšteve po východiskovej návšteve v 2.týždni a podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď PASI 75 a IGA mod 2011 „bez prejavov“ alebo „takmer bez prejavov“ (0 alebo 1) sa zvyšoval do 24. týždňa a pretrval do 52. týždňa. Tiež sa pozorovalo zlepšenie ukazovateľov PASI 90 a PASI 100 v 12. týždni, zvyšovalo sa do 24. týždňa a pretrvalo do 52. týždňa (pozri Tabuľku 17).
Profily bezpečnosti s nízkou dávkou a vysokou dávkou boli porovnateľné a v zhode s profilom bezpečnosti u dospelých pacientov.
Tabuľka 17 Súhrn klinickej odpovede v pediatrickom skúšaní so stredne závažnou až závažnou
psoriázou v 12. a 52. týždni (pediatrické skúšanie pri psoriáze 2)*
12. týždeň
52. týždeň
Sekukinumab nízka dávka
Sekukinumab vysoká dávka
Sekukinumab nízka dávka
Sekukinumab vysoká dávka
Počet pacientov
42
42
42
42
Odpoveď PASI 75, n (%)
39 (92,9 %)
39 (92,9 %)
37 (88,1 %)
38 (90,5 %)
Odpoveď IGA mod 2011 „bez prejavov“ alebo “takmer bez prejavov“, n (%)
33 (78,6 %)
35 (83,3 %)
36 (85,7 %)
35 (83,3 %)
Odpoveď PASI 90, n (%)
29 (69 %)
32 (76,2 %)
32 (76,2 %)
35 (83,3 %)
Odpoveď PASI 100, n (%)
25 (59,5 %)
23 (54,8 %)
22 (52,4 %)
29 (69,0 %)
* chýbajúce údaje boli vyhodnotené ako bez odpovede
Tieto výsledky v pediatrickej populácii so stredne závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou potvrdili vyššie uvedené prediktívne predpoklady, založené na základe účinnosti a odpovede na liečbu u dospelých pacientov, ktoré sú uvedené vyššie.
V skupine s nízkou dávkou dosiahlo 50 % a 70,7 % pacientov skóre CDLQI 0 alebo 1 v 12. a
52. týždni v uvedenom poradí. V skupine s vysokou dávkou dosiahlo 61,9 % a 70,3 % pacientov skóre 0 alebo 1 v 12. a 52. týždni v uvedenom poradí.
Juvenilná idiopatická artritída (JIA)
Artritída spojená s entezitídou (ERA) a juvenilná psoriatická artritída (JPsA)
Účinnosť a bezpečnosť sekukinumabu sa hodnotili u 86 pacientov v 3 častiach dvojito zaslepeného, placebom kontrolovaného, udalosťou vyvolaného, randomizovaného skúšania fázy III vo veku 2 až
<18 rokov s aktívnou ERA alebo JPsA diagnostikovanou na základe modifikovaných kritérií klasifikácie Medzinárodnej ligy asociácií pre reumatológiu (ILAR) na základe klasifikačných kritérií JIA. Skúšanie pozostávalo z otvorenej časti (1. časť), v ktorej všetci pacienti dostávali sekukinumab do 12. týždňa. Pacienti, ktorí v 12. týždni preukázali odpoveď JIA ACR 30, vstúpili do dvojito zaslepenej fázy 2. časti a boli randomizovaní 1:1 a buď pokračovali v liečbe so sekukinumabom, alebo začali liečbu placebom (randomizované vysadenie) až do 104. týždňa, alebo do objavenia sa vzplanutia. Pacienti, u ktorých sa objavilo vzplanutie, vstúpili do otvorenej fázy liečby sekukinumabom do 104. týždňa (3. časť).
Podtypy pacientov s JIA pri zaradení do skúšania boli: 60,5 % s ERA a 39,5 % s JPsA, ktorí buď nedosiahli dostatočnú klinickú odpoveď alebo netolerovali liečbu ≥1 antireumatickým liekom modifikujúcim chorobu (DMARD) a ≥1 nesteroidným protizápalovým liekom (NSAID). Na začiatku bolo použitie MTX hlásené u 65,1 % pacientov; (63,5 % [33/52] u pacientov s ERA a 67,6 % [23/34] u pacientov s JPsA). 12 z 52 pacientov s ERA sa súbežne liečilo sulfasalazínom (23,1 %). Pacienti
s telesnou hmotnosťou na začiatku <50 kg (n=30) dostávali 75 mg dávku a pacienti s telesnou hmotnosťou ≥50 kg (n=56) dostávali 150 mg dávku. Vek na začiatku bol v rozpätí od 2 do 17 rokov, s 3 pacientami vo veku 2 až <6 rokov, 22 pacientov 6 až <12 rokov a 61 pacientov 12 až <18 rokov.
Skóre aktivity ochorenia juvenilnej artritídy (JADAS)-27 na začiatku bolo 15,1 (SD:7,1).
Primárnym koncovým ukazovateľom bol čas do vzplanutia v období randomizovaného vysadenia (2. časť).Vzplanutie ochorenia sa zadefinovalo ako ≥30% zhoršenie kritérií v najmenej troch zo šiestich odpovedí JIA ACR a ≥30% zlepšenie nie viac ako jedného zo šiestich kritérií odpovedí JIA ACR a minimálne dva aktívne kĺby.
Na konci 1. časti preukázalo 75 z 86 (87,2 %) pacientov odpoveď JIA ACR 30 a vstúpili do 2. časti.
Skúšanie dosiahlo svoj primárny koncový ukazovateľ preukázaním štatisticky významného predĺženia času do vzplanutia ochorenia u pacientov liečených sekukinumabom v porovnaní s placebom
v 2. časti. Riziko vzplanutia sa znížilo o 72 % u pacientov na sekukinumabe v porovnaní s pacientami
na placebe v 2. časti. (Pomer rizika=0,28, 95 % CI: 0,13 až 0,63, p<0,001) (Obrázok 4 a Tabuľka 18). Počas 2. časti sa celkovo u 21 pacientov v skupine s placebom vyskytla udalosť vzplanutia (11 s JPsA a 10 s ERA) v porovnaní s 10 pacientami v skupine so sekukinumabom (4 s JPsA and 6 s ERA).
Obrázok 4 Kaplan-Meierove odhady času do vzplanutia ochorenia v 2. časti
Podiel pacientov so vzplanutím ochorenia (%)
Čas (dni)
Sekukinumab ------ Placebo v 2. časti + Cenzúrované
Počet rizikových pacientov
Sekukinumab 37 36 34 33 32 30 30 29 29 29 25 25 24 23 23 23 23 23 23 21 21 21
20
14
0
Placebo v 2. časti 38 38 32 29 28 25 22 21 21 21 20 20 19 19 19 18 18 16 16 15 15 15
15
10
0
Tabuľka 18 Analýza prežívania v čase do vzplanutia ochorenia v 2. časti
Sekukinumab(N=37)
Placebo v 2. časti(N=38)
Počet udalostí vzplanutia na konci 2. časti, n(%)
10 (27,0)
21 (55,3)
Kaplan-Meierove odhady:
Medián, v dňoch (95 % CI)
NC (NC, NC)
453,0 (114,0; NC)
Miera bez vzplanutia po 6 mesiacoch (95 % CI)
85,8 (69,2; 93,8)
60,1 (42,7;73,7)
Miera bez vzplanutia po 12 mesiacoch (95 % CI)
76,7 (58,7; 87,6)
54,3 (37,1; 68,7)
Miera bez vzplanutia po 18 mesiacoch(95 % CI)
73,2 (54,6; 85,1)
42,9 (26,7; 58,1)
Pomer rizika k placebu: Odhad (95 % CI)
0,28 (0,13; 0,63)
Stratifikovaná p-hodnota log-rank testu
<0,001**
Analýza sa vykonala na všetkých randomizovaných pacientoch, ktorí dostali aspoň jednu dávku skúšaného lieku v 2. časti.Sekukinumab: všetci pacienti, ktorí nedostali žiadne placebo. Placebo v 2. časti: všetci pacienti,ktorí dostali placebo v 2. časti a sekukinumab v inom období/obdobiach. NC = Nevypočítateľné.** = Štatisticky významné na jednostrannej úrovni významnosti 0,025.
V otvorenej 1. časti všetci pacienti dostávali sekukinumab do 12. týždňa. V 12. týždni, 83,7 %, 67,4 %, a 38,4 % detí dosiahli odpoveď JIA ACR 50, 70 a 90, v uvedenom poradí (Obrázok 5).
K nástupu účinku sekukinumabu došlo už v 1. týždni. V 12. týždni bolo skóre JADAS-27 4,64 (SD:4,73) a priemerný pokles voči východiskovej hodnote v skóre JADAS-27 bol -10,487 (SD:7,23).
Obrázok 5 Odpoveď JIA ACR 30/50/70/90 u pacientov až do 12. týždňa v 1. časti*
Percentuálny podiel pacientov
s odpoveďou na liečbu
Čas (týždne)
*chýbajúce hodnoty boli nahradené hodnotami ako bez odpovede
Údaje vo vekovej skupine 2 až < 6 rokov boli nepresvedčivé z dôvodu nízkeho počtu pacientov mladších ako 6 rokov, zaradených do skúšania.
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Cosentyxom pre liečbu ložiskovej psoriázy u pediatrických pacientov od narodenia do menej ako 6 rokov a pre liečbu chronickej idiopatickej artritídy u pediatrických pacientov od narodenia do menej ako 2 rokov (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť
4.2
).
