Плавикс®(Plavix®)

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов (ИАТ). Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома Р450. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связываниеАДФс P2Y12-рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляцииАДФв течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными отАДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемымАДФ.Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы CYP450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов.При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг/сут с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается и затем в интервале между 3-м и 7-м днем приема выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40–60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем в течение 5 дней.Клиническая эффективность и безопасностьБезопасность и эффективность клопидогрела оценивались в 7 двойных слепых исследованиях с участием более 100000 пациентов: исследованиеCAPRIE, сравнение клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой (АСК), а также исследованияCURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT и ACTIVE-A,в которых сравнивали клопидогрел с плацебо; оба лекарственных препарата, назначались в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.Недавно перенесенный инфаркт миокрада (ИМ), недавно перенесенный инсульт и диагностированное заболевание периферических артерий (ЗПА). В исследованиеCAPRIEбыли включены 19185 пациентов с атеротромбозом, который проявился в виде недавно перенесенного ИМ (<35 дней), недавно перенесенного ишемического инсульта (ИИ) (от 7 дней до 6 мес) или установленного ЗПА. Пациенты были рандомизированы по группам, получавшим клопидогрел в суточной дозе 75 мг, или АСК в суточной дозе 325 мг, и оставались под наблюдением в течение от 1 года до 3 лет. В подгруппе пациентов, перенесших ИМ, большинство пациентов получали АСК в течение первых нескольких дней после острого ИМ (ОИМ). Клопидогрел значительно снижал частоту новых ишемических событий (комбинированная конечная точка — ИМ, ИИ и сосудистая смерть) по сравнению с АСК. Анализ общей смертности как вторичной конечной точки не выявил значимого различия между клопидогрелом (5,8%) и АСК (6,0%).При анализе подгрупп с применением качественной оценки состояния (ИМ, ИИ и ЗПА) наибольший эффект терапии наблюдался у пациентов, включенных в исследование в связи с ЗПА (особенно тех, у кого в анамнезе был ИМ) и более слабый эффект (незначительно отличающийся от АСК) у пациентов, перенесших инсульт. У пациентов, включенных в исследование только на основании недавно перенесенного ИМ, результат в группе клопидогрела был численно хуже, но статистически не отличался от АСК. Кроме того, анализ подгрупп по возрасту позволяет предположить, что благоприятный эффект клопидогрела у пациентов старше 75 лет был менее выражен, чем у пациентов младше 75 лет.Острый коронарный синдром. В исследованиеCUREбыло включено 12562 пациента, перенесших острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q), у которых в течение последних 24 ч появилась боль в области грудной клетки или симптомы, указывающие на ишемию. Для включения в исследование требовалось, чтобы у пациентов были либо измененияЭКГ, указывающие на новые ишемические явления, либо повышенный уровень кардиоферментов, либо уровень тропонина I или T, по крайней мере, в 2 раза превышающий верхний предел нормы.Пациенты были рандомизированы в группы лечения клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут, n=6259) или плацебо (n=6303), которые принимали в комбинации с АСК (75–325 мг/сут) и другими стандартными препаратами. Пациенты получали лечение в течение периода длительностью до 1 года. В исследованииCURE823 пациента (6,6%) получали сопутствующую терапию антагонистами рецепторов GPIIb/IIIa. Гепарин вводили более чем 90% пациентов. Сопутствующая терапия гепарином не оказывала значимого влияния на относительную частоту развития кровотечений при приеме клопидогрела и плацебо.Количество пациентов, у которых была первичная конечная точка (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ИМ или инсульт), составило 582 (9,3%) в группе, получавшей клопидогрел, и 719 (11,4 %) в группе, получавшей плацебо, a относительный риск был снижен на 20% у группы, получавшей клопидогрел (снижение относительного риска на 17% при консервативном лечении пациентов, на 29% при выполнении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики со стентом или без него и на 10% при выполнении аортокоронарного шунтирования). После 3 мес лечения преимущество, наблюдавшееся в группе клопидогрел+АСК, больше не увеличивалось, в то время как риск кровотечения сохранялся.Количество пациентов с комбинированной первичной конечной точкой (смерть от ССЗ, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия) составило 1035 человек (16,5%) в группе, получавшей клопидогрел, и 1187 (18,8%) в группе, получавшей плацебо. Влияния на частоту повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось. Положительные эффекты, наблюдаемые при применении клопидогрела, не изменялись при кратковременном или длительном применении других сердечно-сосудистых препаратов (таких как гепарин/НМГ, антагонисты GPIIb/IIIa, гиполипидемические препараты, β-блокаторы и ингибиторы АПФ). Эффективность клопидогрела не зависела от дозы АСК (75-325 мг/сут).У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST безопасность и эффективность клопидогрела оценивалась в 2 рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованияхCLARITYиCOMMIT. В исследованииCLARITYучаствовал 3491 пациент, которые поступили в стационар в течение 12 ч после развития ИМ с подъемом сегмента ST и которым была показана тромболитическая терапия. Пациенты получали клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут, n=1752) или плацебо (n=1739), оба в комбинации с АСК (от 150 до 325 мг в качестве нагрузочной дозы, затем от 75 до 162 мг/сут), фибринолитический препарат и, при необходимости, гепарин. Пациентов наблюдали в течение 30 дней. Первичной конечной точкой являлось наличие окклюзии в инфаркт-связанной коронарной артерии на ангиограмме перед выпиской, смерть или повторный ИМ до проведения коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводилась ангиография, первичной конечной точкой была смерть или рецидив ИМ ко дню 8 или к выписке из больницы. 15,0% пациентов в группе клопидогрела и 21,7% в группе плацебо достигли первичной конечной точки, что представляет собой абсолютное снижение на 6,7% и разницу снижения в 36% в пользу клопидогрела. Это в основном обусловлено уменьшением окклюзии в инфарктзависимых коронарных артериях. Это преимущество оставалось постоянным во всех предварительно определенных по возрасту и полу, локализации инфаркта и типу используемого фибринолитика или гепарина подгруппах пациентов.ИсследованиеCOMMITс факторным дизайном 2x2 включало 45852 пациента, поступивших в течение 24 ч с момента появления симптомов подозреваемого ИМ, что подтверждалось отклонениями наЭКГ(т.е. подъемом сегмента ST, снижением сегмента ST или блокадой левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрел (75 мг/сут, n=22961) или плацебо (n=22891) в комбинации с АСК (162 мг/сут) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были смерть по любой причине и развитие повторного инфаркта, инсульта или смерть. Популяция включала 27,8% женщин, 58,4% пациентов 60 лет и старше (26% ≥70 лет) и 54,5% пациентов, получавших фибринолитики. Клопидогрел значительно снижал относительный риск смерти по любой причине на 7% и относительный риск комбинации повторного инфаркта, инсульта или смерти на 9%, что составляло абсолютное снижение на 0,5 и 0,9% соответственно. Это преимущество оставалось постоянным для групп пациентов разного возраста, пола, принимающих или не принимающих фибринолитики, и наблюдалась уже через 24 ч.Деэскалация ингибиторов рецепторов P2Y12 в терапии острого коронарного синдрома.Переход с терапии мощным ингибитором рецепторов P2Y12 на лечение клопидогрелом в сочетании с АСК после завершения острой фазы ОИМ изучался в двух рандомизированных инициированных исследователем клинических исследованиях (TOPICиTROPICAL-ACS).В рандомизированном открытом клиническом исследованииTOPICпринимали участие пациенты, перенесшие ОИМ, которым выполнялось ЧКВ. Пациенты, получавшие АСК и один из более мощных ингибиторов рецепторов P2Y12, у которых не развились неблагоприятные события в течение 1 мес, или были переведены на терапию фиксированной комбинацией АСК+клопидогрел (деэскалация двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ) или продолжили принимать ранее назначенные препараты (неизмененная ДАТ).События, включенные в комбинированную первичную конечную точку (смерть от осложнений ССЗ, инсульт, экстренная реваскуляризация и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкалеBARC(Исследовательский академический консорциум по кровотечениям), через 1 год после перенесенного ОИМ были зарегистрированы у 43 из 322 пациентов (13,4%) в группе деэскалации ДАТ и 85 из 323 пациентов (26,3%) в группе неизменной ДАТ (p<0,01).Статистически значимое различие в основном обусловлено сокращением количества случаев кровотечения, в т.ч. кровотечений, которые по шкалеBARC≥2 (4% в группе деэскалации и 14,9% в группе, получавшей неизмененную ДАТ), при этом не наблюдалось существенных различий в частоте ишемических осложнений (p=0,36).В рандомизированное открытое клиническое исследованиеTROPICAL-ACSбыли включены 2610 пациентов с ОИМ, подтвержденным анализом на биомаркеры, после проведения ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения прасугрела (дни 0–14) или прасугрела (дни 0–7), а затем клопидогрела (дни 8–14) в комбинации с АСК.На 14-й день была проведена оценка функции тромбоцитов. Пациенты из первой группы терапии только прасугрелом продолжали принимать прасугрел в течение 11,5 мес.У пациентов из группы замены терапии был выполнен анализ на высокую реактивность тромбоцитов (ВРТ). Пациенты с ВРТ ≥46 единиц были снова переведены на терапию прасугрелом, которую получали в течение 11,5 мес. Пациенты с ВРТ <46 единиц продолжили лечение клопидогрелом в дозе 75 мг/сут в течение 11,5 мес. Таким образом, в группе управляемой замены терапии пациенты получали или прасугрел (40%), или клопидогрел (60%). Все пациенты получали АСК, последующее наблюдение продолжалось в течение 1 года.Первичная конечная точка включала комбинацию сердечно-сосудистой смерти, ИМ, инсульта и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкалеBARC. Исследование продемонстрировало отсутствие различий между группами по первичной конечной точке по критериюnon inferiority. Управляемая замена терапии не привела к повышению риска развития ишемических осложнений (2,5% в группе деэскалации и 3,2% в контрольной группе), а также частоты кровотечений типа 2 или более по шкалеBARC.ДАТ при остром малом ИИ или ТИА среднего или высокого риска. Оценка ДАТ в комбинации с клопидогрелом и АСК с целью профилактики инсульта после острого малого ИИ или ТИА среднего или высокого риска проводилась в ходе двух рандомизированных исследований:CHANCEиPOINT— с получением данных по исходам для клинической безопасности и эффективности. Исследование CHANCE (применение клопидогрела у пациентов с высоким риском развития острых нарушений мозгового кровообращения без инвалидизации). В этом рандомизированном двойном слепом мультицентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании приняли участие 5170 пациентов из Китая с острой ТИА(оценка ABCD2* ≥4) или острым малым инсультом (NIHSS** ≤3).Пациенты в обеих группах в 1-й день получили дозу АСК в открытом режиме (величина дозы варьировалась в диапазоне от 75 до 300 мг, дозу устанавливал лечащий врач).Пациенты, рандомизированные в группу применения клопидогрела и АСК, получили нагрузочную дозу 300 мг в 1-й день, после чего получали клопидогрел в дозе 75 мг/сут в период со 2-го дня по 90-й день включительно и АСК в дозе 75 мг/сут в период со 2-го дня по 21-й день включительно.Пациенты, рандомизированные в группу применения АСК, получали плацебо-версию клопидогрела в период с 1-го дня по 90-й день включительно и АСК в дозе 75 мг/сут в период со 2-го дня по 90-й день включительно.Первичной конечной точкой эффективности являлся новый случай инсульта (ишемический или геморрагический) в первые 90 дней после острого малого ИИ или ТИА высокого риска. Такие случаи были зарегистрированы у 212 пациентов (8,2%) в группе применения клопидогрела и АСК по сравнению с 303 пациентами (11,7%) в группе применения АСК. Случаи ИИ наблюдались у 204 пациентов (7,9%) в группе применения клопидогрела и АСК по сравнению с 295 пациентами (11,4%) в группе применения АСК. Геморрагический инсульт случился у 8 пациентов в каждой из двух групп исследования (0,3% в каждой группе). Среднетяжелое или тяжелое кровоизлияние наблюдалось у 7 пациентов (0,3%) в группе применения клопидогрела и АСК и у 8 пациентов (0,3%) в группе применения АСК. Частота развития кровотечений составила 2,3% в группе применения клопидогрела и АСК по сравнению с 1,6% в группе применения АСК.POINT (тромбоцит-ориентированное ингибирование у пациентов с новыми случаями ТИА или малого ИИ). В этом рандомизированном двойном слепом мультицентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании приняли участие 4881 пациентов из разных стран с острой ТИА (оценка ABCD2 ≥4) или острым малым инсультом (NIHSS ≤3). Все пациенты в обеих группах получали дозу АСК в открытом режиме в период с 1-го дня по 90-й день (величина дозы варьировалась в диапазоне от 50 до 325 мг, дозу устанавливал лечащий врач).Пациенты, рандомизированные в группу применения клопидогрела, получили нагрузочную дозу клопидогрела 600 мг в 1-й день, после чего получали клопидогрел в дозе 75 мг/сут в период со 2-го дня по 90-й день включительно.Пациенты, рандомизированные в группу применения плацебо, получали плацебо-версию клопидогрела в период с 1-го дня по 90-й день включительно.Первичной конечной точкой эффективности являлась комбинация массивных ишемических осложнений (ИИ, ИМ или летальный исход в результате ишемического сосудистого осложнения) к 90-му дню. Такие случаи были зарегистрированы у 121 пациента (5,0%) в группе применения клопидогрела и АСК по сравнению с 160 пациентами (6,5%) в группе применения только АСК. ИИ, являющийся вторичной конечной точкой, наблюдался у 112 пациентов (4,6%), получавших клопидогрел и АСК, по сравнению со 155 пациентами получавшими АСК (6,3%). Большое кровотечение, являющееся первичной конечной точкой оценки безопасности, случилось у 23 из 2432 пациентов (0,9%), получавших клопидогрел и АСК, и у 10 из 2449 пациентов, получавших АСК (0,4%). Незначительное кровоизлияние случилось у 40 пациентов (1,6%), получавших клопидогрел и АСК, и у 13 пациентов, получавших АСК (0,5%).Анализ периода действия препаратов в рамках исследований CHANCE и POINT. Не было преимущества в том, чтобы продолжать ДАТ более 21 дня. Клиническая польза от продолжения ДАТ >3 нед продемонстрирована не была. Целью распределения массивных ишемических осложнений и случаев массивного кровоизлияния по группам лечения в периоде действия препаратов был анализ влияния краткосрочного периода действия ДАТ.Фибрилляция предсердий.В ходе клинического исследованияACTIVE-Aбыло показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с АСК (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, ИМ, системной тромбоэмболии вне сосудовЦНСили сосудистой смерти, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.Эффективность приема клопидогрела в сочетании с АСК выявлялась рано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, было в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития ИМ в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне сосудовЦНСили сосудистой смерти. Кроме этого, прием клопидогрела в сочетании с АСК уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам.* Шкала для оценки риска раннего инсульта после ТИА базируется на следующих параметрах: возраст,АД, клинические симптомы, продолжительность ТИА и сахарный диабет.** Шкала инсульта национального института здоровья. Всасывание.При однократном и повторном приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается.Средние значенияCmaxнеизмененного клопидогрела в плазме крови (приблизительно 2,2–2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются приблизительно через 45 мин после приема препарата. По данным экскреции метаболитов клопидогрела в мочу, его абсорбция составляет приблизительно 50%.Распределение.In vitroклопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98 и 94% соответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.Метаболизм.Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени.In vitroиin vivoклопидогрел метаболизируется двумя путями: первый — через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного метаболита, производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), а второй путь — через систему цитохрома P450.Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного клопидогрела.In vitroэтот активный метаболит образуется главным образом с помощью изофермента CYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4.Активный тиольный метаболит клопидогрела, выделенный в исследованияхin vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя агрегацию тромбоцитов.Cmaxактивного метаболита клопидогрела после однократного приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышаетCmaxпосле 4 дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг.Cmaxдостигается приблизительно в течение 30–60 мин.Выведение.В течение 120 ч после приема внутрь человеком14С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выводится через почки и приблизительно 46% радиоактивности выводится через кишечник. После однократного приема внутрь дозы в 75 мгT1/2клопидогрела составляет приблизительно 6 ч. После однократного приема и приема повторных дозT1/2основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.Фармакогенетика. С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит — 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитовex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента СYP2C19.Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной расы (85%) и азиатской популяции (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции.Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у пациентов европеоидной расы — 2%, лиц негроидной расы — 4% и в азиатской популяции  — 14%.Существуют специальные тесты для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента СYP2C19.По данным перекрестного исследования (40 добровольцев), в которое входили добровольцы с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента СYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ИАТ (индуцированной АДФ) у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента СYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента СYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 63–71% по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента СYP2C19. При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза (300/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента СYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24% (через 24 ч) и 37% (на 5-й день исследования) по сравнению с ИАТ, составляющими 39% (через 24 ч) и 58% (на 5-й день исследования), у добровольцев с высокой активностью изофермента СYP2C19 и 37% (через 24 ч) и 60% (на 5-й день исследования) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента СYP2C19.Когда добровольцы с низкой активностью изофермента СYP2C19 получали схему лечения 600 мг — нагрузочная доза/150 мг — поддерживающая доза (600/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32% (через 24 ч) и 61% (на 5-й день лечения), что было больше такового у лиц с низкой активностью изофермента СYP2C19, получавших схему лечения 300/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью CYP2C19-метаболизма, получавших схему лечения 300/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен.Аналогично результатам данного исследования, метаанализ шести исследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достиженияCss, показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента СYP2C19, у добровольцев с промежуточной активностью изофермента СYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28%, а у добровольцев с низкой активностью изофермента СYP2C19 — на 72%, в то время как ИАТ было снижено с различиями в ИАТ, составляющими 5,9 и 21,4% соответственно.Не проводилась оценка влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов.Результаты генотипирования имеются в следующих клинических исследованиях:CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38иACTIVE-A, а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях.В исследованииTRITON-TIMI 38и 3 когортных исследованиях(Collet, Sibbing, Giusti)пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофермента СYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у пациентов с высокой активностью изофермента СYP2C19.В исследованииCHARISMAи одном когортном исследовании(Simon), увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активностью изофермента СYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента СYP2C19).В исследованииCURE, CLARITY, ACTIVE-Aи одном из когортных исследований(Trenk)не наблюдалось увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивности CYP2C19-метаболизма.Особые группы пациентовФармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах пациентов не изучалась.Пациенты старше 75 лет.У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Коррекция дозы не требуется.Детский возраст до 18 лет.Клинические данные отсутствуют.Пациенты с нарушением функции почек.После повторных приемов клопидогрела в дозировке 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина — от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозировке 75 мг/сут.Пациенты с нарушением функции печени.Не было значимых отличий в степени ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов после ежедневного приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Среднее время кровотечения также сопоставимо в обеих группах.Расовая принадлежность.Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, обусловливающих промежуточную и низкую активность этого изофермента, отличается у представителей различных расовых групп. Имеются ограниченные литературные данные об их распространенности у представителей азиатской популяции, что не позволяет оценить у них значение генотипирования изофермента CYP2C19 для развития ишемических осложнений. Круглые слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «75» на одной стороне и «I I7I» — на другой. Фармакологическое действиеАнтиагрегантное.