Газива®(Gazyva)

Механизм действияОбинутузумаб представляет собой рекомбинантное, гуманизированное, моноклональное антитело II типа с модифицированной схемой гликозилирования, принадлежащее к классу IgG1и обладающее специфичностью к антигену CD20.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Обинутузумаб избирательно взаимодействует с внеклеточным участком трансмембранного антигена СD20, расположенного на поверхности нормальных и злокачественных зрелых B-лимфоцитов и их предшественников, при этом не связывается со стволовыми гемопоэтическими клетками, про-В-лимфоцитами, плазматическими клетками, а также другими нормальными тканями.Благодаря модификации схемы гликозилирования Fc-фрагмента, обинутузумаб обладает повышенным сродством к рецепторам FcγRIII на поверхности эффекторных клеток иммунной системы, в частности натуральных киллеров, макрофагов и моноцитов, по сравнению с антителами, не прошедшими такую модификацию.В доклинических исследованиях обинутузумаб напрямую индуцирует гибель клеток, опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) путем привлечения FcγRIII-положительных эффекторных клеток иммунной системы. Кроме того, обинутузумаб в низкой степени индуцирует комплементзависимую цитотоксичность (КЗЦ). В моделях у животных применение обинутузумаба приводит к значительному угнетению В-клеток и противоопухолевой эффективности. По сравнению с анти-CD20-антителами I типа обинутузумаб (антитело II типа) обладает повышенной способностью к прямой индукции гибели клеток на фоне пониженной способности вызывать КЗЦ. Благодаря модификации схемы гликозилирования, обинутузумаб более эффективно индуцирует АЗКЦ и АЗКФ по сравнению с анти-CD20-антителами, не прошедшими такую модификацию. Это проявляется в более выраженном истощении пула B-клеток в крови и вторичных лимфоидных органах, а также в повышенной противоопухолевой активности в некоторых моделях у животных по сравнению с анти-CD20-антителами I типа. Также по сравнению с антителами I типа к CD20 препарат Газива®более эффективно подавлял CD19+ B-клетки в селезенке и способствовал улучшению показателей такого заболевания, как гломерулонефрит, в моделях подтвержденного волчаночного поражения у животных.Фармакодинамические эффектыВ опорном клиническом исследованииBO21004/CLL11истощение пула CD19+ B-клеток (до значений <0,07·109/л) наблюдалось у 91% пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) после завершения терапии обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом и сохранялось в течение 6 месяцев в период последующего наблюдения.Восстановление числа В-клеток происходило в течение 12–18 месяцев в период последующего наблюдения у 35% (14 из 40) пациентов при отсутствии прогрессирования и у 13% (5 из 40) пациентов с прогрессированием заболевания.В опорном клиническом исследовании у пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ) (GAO4753/GADOLIN) у 97% (171 из 176) оцениваемых пациентов, получающих препарат Газива®, отмечалось истощение пула B-клеток в конце терапии, а у 97% (61 из 63) пациентов истощение сохранялось более 6 месяцев после введения последней дозы. Восстановление числа B-клеток наблюдалось в течение 12–18 месяцев в период последующего наблюдения у 11% (5 из 46) оцениваемых пациентов.В опорном клиническом исследовании у пациентов с волчаночным нефритом (ВН) (CA41705/REGENCY), у 99,2% пациентов, получавших лечение препаратом Газива®, общие уровни CD19+ B-клеток в периферической крови достигли значений ниже установленного порога (10 клеток/мкл) к неделе 4-й после начала лечения и сохранялись на уровне ниже этого порога у 95% пациентов к неделе 76-й.Число циркулирующих неактивированных В-клеток и В-клеток памяти, а также плазмобластов/плазматических клеток снижалось к неделе 4-й и оставалось низким до недели 76-й после начала лечения.По сравнению с плацебо, лечение препаратом Газива®приводило к улучшению со стороны компонентов комплемента (C3 и C4) к неделе 4-й, а также со стороны антител к двухцепочечнойДНК(дцДНК) к неделе 12-й; эти изменения сохранялись до недели 76-й.У пациентов с низким исходным уровнем С3 нормализация этого показателя была достигнута в 49% случаев к неделе 12-й и в 62% случаев к неделе 76-й в группе препарата Газива®по сравнению с 33% и 29% в группе плацебо. У пациентов с низким исходным уровнем С4 нормализация этого показателя была достигнута в 75% случаев к неделе 12-й и в 88% случаев к неделе 76-й в группе препарата Газива®по сравнению с 55% к неделе 12-й и 55% к неделе 76-й в группе плацебо. Среди пациентов с положительным результатом анализа на антитела к дцДНК на исходном уровне сероконверсия отмечалась у 32% и 56% пациентов к неделе 4-й и неделе 76-й в группе препарата Газива®по сравнению с 16% и 16% в группе плацебо.Клиническая значимость описанных выше фармакодинамических маркеров не была установлена.Клиническая эффективность и безопасностьХронический лимфолейкоз(ХЛЛ)Было проведено международное многоцентровое открытое рандомизированное двухэтапное клиническое исследование III фазы в трех группах(BO21004/CLL11), направленное на изучение профиля безопасности и эффективности комбинации препарата Газива®и хлорамбуцила в сравнении с комбинацией ритуксимаба и хлорамбуцила или монотерапией хлорамбуцилом. В исследование были включены пациенты с ранее нелеченным ХЛЛ и наличием сопутствующих заболеваний. Критериями включения пациентов являлись документально подтвержденный ХЛЛ CD20+ и один из двух или оба следующих показателя наличия сопутствующих заболеваний: показатель более 6 баллов по шкале оценки коморбидности(CIRS)или снижение функции почек (Cl креатинина <70 мл/мин). Пациенты с нарушением функций печени (Национальный институт рака, критерии стандартной терминологии нежелательных явлений для отклонений в печеночных пробах 3-й степени тяжести (АСТ,АЛТ>5×ВГН (верхняя граница нормы) в течение >2 недель; билирубин >3×ВГН) и почек (Cl креатинина <30 мл/мин) в исследование не включались.781 пациент был рандомизирован в соотношении 2:2:1 в группы получения комбинации препарата Газива®и хлорамбуцила, комбинации ритуксимаба и хлорамбуцила и монотерапии хлорамбуцилом. На этапе 1 у 356 пациентов сравнивалась эффективность комбинации препарата Газива®и хлорамбуцила с эффективностью монотерапии хлорамбуцилом, а на этапе 2 у 663 пациентов сравнивалась эффективность комбинации препарата Газива®и хлорамбуцила с эффективностью комбинации ритуксимаба и хлорамбуцила. Результаты оценки эффективности приведены в таблице 1 и на рисунках 1–3.Большинству пациентов препарат Газива®вводили в/в в первоначальной дозе 1000 мг в день 1-й, день 8-й и день 15-й первого цикла лечения. Для снижения частоты развития инфузионных реакций (ИР), 140 пациентам скорректировали дозу и вводили ее в течение 2 дней (день 1-й (100 мг) и день 2-й (900 мг) (см. «Способ применения и дозы»). В течение каждого последующего цикла лечения (циклы 2–6) пациенты получали препарат Газива®в дозе 1000 мг только в день 1-й. Хлорамбуцил вводили перорально в дозе 0,5 мг/кг в день 1-й и день 15-й всех циклов терапии (1–6).Группы лечения были хорошо сбалансированы по демографическим данным и исходным характеристикам. Большинство пациентов были представителями европеоидной расы (95%) и мужского пола (61%). Средний возраст составил 73 года, при этом 44% пациентов были старше 75 лет. На исходном уровне у 22% пациентов была стадия A по Бине, у 42% — стадия B по Бине, а у 36% — стадия C по Бине.Средний индекс коморбидности составил 8 баллов, а у 76% включенных пациентов индекс коморбидности был выше 6 баллов. Средний расчетныйCl креатининасоставил 62 мл/мин, а у 66% пациентовCl креатининабыл <70 мл/мин. У 42% включенных пациентовCl креатининабыл <70 мл/мин, а индекс коморбидности был >6. 34% пациентов были включены только по статусу коморбидности, а 23% — только по признаку нарушения функции почек.Наиболее часто регистрируемыми сопутствующими заболеваниями (с использованием пограничного значения 30% или выше), в соответствии с системно-органной классификацией согласноMedDRA,были нарушения со стороны сосудов (73%), нарушения со стороны сердца (46%), желудочно-кишечные нарушения (38%), нарушения метаболизма и питания (40%), нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей (38%), нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани (33%).Первичной конечной точкой исследования была оценка исследователем выживаемости без прогрессирования (ВБП) заболевания. Кроме того, Независимый экспертный комитет (НЭК) оценил всех пациентов на предмет прогрессирования, а также оценил ВБП (ВБП-НЭК).Ключевыми вторичными конечными точками эффективности были скорость ответа на терапию в конце лечения, молекулярная ремиссия в конце лечения (статус минимального остаточного заболевания) и конечные точки времени до события (выживаемость без событий, новая терапия против лимфолейкоза). Общая выживаемость (ОВ) для стадии 1 представлена на рисунке 2. ОВ для стадии 2 отслеживается, данные еще не сформированы.Таблица 1Сводные результаты по показателям эффективности в исследованииBO21004/CLL11ПоказателиЭтап 1Этап 2Хлорамбуцил, N=118Газива®+ хлорамбуцил, N=238Ритуксимаб + хлорамбуцил, N=330Газива®+ хлорамбуцил, N=333Медиана времени наблюдения — 22,8 месяцаМедиана времени наблюдения — 18,7 месяцаВБП по оценке исследователя (ВБП-ИСС)аКоличество (%) пациентов с явлением96 (81,4%)93 (39,1%)199 (60,3%)104 (31,2%)Медиана времени до наступления события (месяцы)11,126,715,226,7ОР (95% ДИ)0,18 (0,13; 0,24)0,39 (0,31; 0,49)p-значение (логранговый критерий стратифицированныйb)<0,0001<0,0001ВБП по оценке НЭК (ВБП-НЭК)aКоличество (%) пациентов с явлением90 (76,3%)89 (37,4%)183 (55,5%)103 (30,9%)Медиана времени до наступления события (месяцы)11,227,214,926,.7ОР (95% ДИ)0.19 (0,14; 0,27)0.42 (0,33; 0,54)p-значение (логранговый критерий. стратифицированныйb)<0,0001<0,0001Частота ответа в конце леченияКоличество пациентов, включенных в анализ118238329333Пациенты. ответившие на лечение (%)37 (31,4%)184 (77,3%)214 (65,0%)261 (78,4%)Пациенты без ответа на терапию (%)81 (68,6%)54 (22,7%)115 (35,0%)72 (21,6%)Различие в частоте ответа (95% ДИ)45,95 (35,6; 56,3)13,33 (6,4; 20,3)p-значение (критерий хи-квадрат)<0,00010,0001Число пациентов с полным ответомс(%)0 (0,0%)53 (22,3%)23 (7,0%)69 (20,7%)Молекулярная ремиссия в конце леченияdКоличество пациентов, включенных в анализ90168244239Отрицательный статус МОЗe (%)0 (0%)45 (26,8%)6 (2,5%)61 (25,5%)Положительный статус МОЗf (%)90 (100%)123 (73,2%)238 (97,5%)178 (74,5%)Различие в показателях МОЗ (95% ДИ)26,79 (19,5; 34,1)23,06 (17,0; 29,1)Бессобытийная выживаемостьЧисло (%) пациентов с событием103 (87,3%)104 (43,7%)208 (63,0%)118 (35,4%)Медиана времени до наступления события (месяцы)10,826,114,326,1Отношение рисков (95% ДИ)0,19 (0,14; 0,25)0,43 (0,34; 0,54)p-значение (логранговый критерий, стратифицированныйb)<0,0001<0,0001Время до начала новой противолейкозной терапииЧисло (%) пациентов с событием65 (55,1%)51 (21,4%)86 (26,1%)55 (16,5%)Медиана времени до наступления события (месяцы)14,8Н/Д30,8Н/ДОтношение рисков (95% ДИ)0,24 (0,16; 0,35)0,59 (0,42; 0,82)p-значение (логранговый критерий, стратифицированныйb)<0,0001<0,0018Общая выживаемостьЧисло (%) пациентов с событием24 (20,3%)22 (9,2%)41 (12,4%)28 (8,4%)Медиана времени до наступления события (месяцы)Н/ДН/ДН/Д**Н/Д**Отношение рисков (95% ДИ)0,41 (0,23; 0,74)0,66 (0,41; 1,06)**p-значение (логранговый критерий, стратифицированныйb)0,00220,0849**НЭК — независимый экспертный комитет.ВБП — выживаемость без прогрессирования.ОР — отношение рисков.ДИ — доверительный интервал.МОЗ — минимальное остаточное заболевание.Н/Д — не достигнуто.aОпределяется как время от момента рандомизации до первого наступления прогрессирования, рецидива или смерти от любой причины по оценке исследователя.bНа исходном уровне стратифицировано по стадиям Бине.cВключает 11 пациентов в группе Газива®+ хлорамбуцил с полным ответом и с неполным восстановлением функции костного мозга.dКровь и костный мозг вместе.eОтрицательный статус МОЗ определяется как результат ниже 0.0001.fВключает пациентов с положительным статусом МОЗ и пациентов, у которых до завершения лечения были зафиксированы прогрессирование или летальный исход.**Данные незрелые.Результаты анализа ВБП по подгруппам (т.е. по полу, возрасту, стадиям по Бине,Cl креатинина, индексу коморбидностиCIRS, бета2-микроглобулину, статусу генаIGVH, наличию хромосомных аномалий, количеству лимфоцитов на исходном уровне) были сопоставимы с результатами общей популяцииITT. Риск прогрессирования заболевания или летального исхода в группе Газива®+ хлорамбуцил был ниже по сравнению с группой ритуксимаб + хлорамбуцил и группой монотерапии хлорамбуцилом во всех подгруппах. Отношение рисков составило 0,08 в группе Газива®+ хлорамбуцил по сравнению с 0,42 в группе монотерапии хлорамбуцилом и 0,28 в группе Газива®+ хлорамбуцил по сравнению с 0,71 в группе ритуксимаб + хлорамбуцил.Рисунок 1. Кривая Каплана-Мейера по ВБП по оценке исследователя на этапе 1.Рисунок 2. Кривая Каплана-Мейера по ОВ на этапе 1.Рисунок 3. Кривая Каплана-Мейера по ВБП по оценке исследователя на этапе 2.Исходы, сообщаемые пациентамиДанные опросниковQLQC30иQLQ-CLL-16, которые заполнялись в рамках периода терапии, не выявили существенного различия ни по одной из субшкал. Данные, полученные во время последующего наблюдения, особенно для группы монотерапии хлорамбуцилом, ограничены. Тем не менее на сегодняшний день не обнаружено заметных различий в качестве жизни за время последующего наблюдения.Оценка качества жизни, связанного со здоровьем, в отношении утомляемости на протяжении всего периода лечения не выявила статистически значимых различий, в связи с чем можно предполагать, что добавление препарата Газива®в схему лечения хлорамбуцилом не приводит к усилению утомляемости у пациентов.Неходжкинская лимфома (фолликулярная лимфома  — ФЛ)Ранее нелеченная ФЛ.В открытом многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании III фазы(BO21223/GALLIUM)оценивали 1202 пациентов с ранее нелеченной ФЛ стадии II с высокой опухолевой нагрузкой, стадий III и IV). Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 либо в группу терапии препаратом Газива®, либо в группу терапии ритуксимабом в комбинации с химиотерапией (CHOP, CVPили бендамустин) и последующей поддерживающей терапии с применением препарата Газива®или ритуксимаба у пациентов, достигших полного или частичного ответа.Группы лечения были хорошо сбалансированы по демографическим данным и исходным характеристикам популяции пациентов; медиана возраста составила 59 лет. Большинство пациентов были представителями европеоидной расы (81%) и женского пола (53%). у 79% было ≥2 баллов по индексуFLIPI, при этом у 7% была II стадия заболевания (с высокой опухолевой нагрузкой), у 35% — III стадия и у 57% — IV стадия. 57% пациентов получали бендамустин, 33% получали химиотерапию по схемеCHOP, и 10% — по схемеCVP. 44% пациентов имели высокую опухолевую нагрузку (опухоль >7 см), у 34% присутствовал по меньшей мере один B-симптом на исходном уровне, а у 97% показатель общего состояния по шкалеEastern Cooperative Oncology Group,Восточная объединенная онкологическая группа(ECOG)на исходном уровне был равен 0 или 1.Препарат Газива®(1000 мг) вводили в виде в/в инфузий (см. «Способ применения и дозы») перед проведением химиотерапии. Бендамустин вводили в/в в дни 1-й и 2-й каждого цикла лечения (циклы 1–6) в дозе 90 мг/м2/сутки в комбинации с препаратом Газива®. Терапия по схемамCHOPиCVPпроводилась в стандартных дозах.После проведения 6–8 циклов терапии препаратом Газива®в комбинации с химиотерапией пациенты, ответившие на лечение, получали поддерживающую терапию препаратом Газива®каждые 2 месяца до прогрессирования заболевания или в течение 2 лет.Результаты оценки эффективности представлены в таблице 2. Кривые Каплана-Мейера по ВБП показаны на рисунке 4.Таблица 2Сводные результаты по показателям эффективности у пациентов с ФЛ в исследованииBO21223 (GALLIUM)ПоказателиРитуксимаб + химиотерапия с последующей поддерживающей терапией ритуксимабом,N=601Препарат Газива®+ химиотерапия с последующей поддерживающей терапией препаратом Газива,®N=601Медиана периода наблюдения = 34 месяцаМедиана периода наблюдения = 35 месяцевПервичная конечная точкаВБП по оценке исследователя1(ВБП-ИСС)Количество (%) пациентов с явлением144 (24,0%)101 (16,8%)ОР (95% ДИ)0,66 (0,51; 0,85)p-значение (логранговый критерий. стратифицированный*)0,0012Расчетный показатель ВБП за 2 года ([95% ДИ)80,9 (77,4; 84,0)87,7 (84,6; 90,1)Расчетный показатель ВБП за 3 года (95% ДИ)73,3 (68,8; 77,2)80,0 (75,9; 83,6)Ключевые конечные точкиВБП по оценке НЭКa(ВБП-НЭК)Количество (%) пациентов с явлением125 (20,8%)93 (15,5%)ОР (95% ДИ)0,71 (0,54; 0,93)p-значение (логранговый критерий. стратифицированный*)0,0138Расчетный показатель ВБП за 2 года (95% ДИ)82,0 (78,5; 85,0)87,7 (84,6; 90,1)Расчетный показатель ВБП за 3 года (95% ДИ)77,9 (73,8; 81,4)81,9 (77,9; 85,2)Время до следующей противолимфомной терапииbКоличество (%) пациентов с явлением111 (18,5%)80 (13,3%)ОР (95% ДИ)0,68 (0,51; 0,91)p-значение (логранговый критерий. стратифицированный*)0,0094Общая выживаемостьЧисло (%) пациентов с событием46 (7,7%)35 (5,8%)ОР [95% ДИ]0,75 (0,49; 1,17)cp-значение (логранговый критерий. стратифицированный*)0,21cОбщая частота ответа** в конце индукционной терапииd(по оценке исследователя на основании данных КИ)bПациенты,ответившие на лечение (%) (ПО, ЧО)522 (86,9%)532 (88,5%)Различие в частоте ответа (%) (95% ДИ)1,7% (−2,1%; 5,5%)p-значение (критерий Кохрана-Мантеля-Гензеля)0,33Полный ответ (ПО)143 (23,8%)117 (19,5%)(95%ДИКлоппера-Пирсона)(20,4%; 27,4%)(16,4%; 22,9%)Частичный ответ (ЧО)379 (63.1%)415 (69.1%)(95%ДИКлоппера-Пирсона)(59,1%; 66,9%)(65,2%; 72,7%)Частота конверсии с конца индукционной терапииПациенты с ЧО в конце индукционной терапии222271Конверсия ЧО в ПО97 (43,7%)134 (49,4%)Различие в частоте ответа (%) (95% ДИ)5,7% (−3,1%; 14,6%)Общая частота ответа по завершении поддерживающей терапииОценка пациентов в конце поддерживающей терапии533525Пациенты, ответившие на лечение (%) (ПО, ЧО)341 (64,0%)371 (70,7%)Различие в частоте ответа (%) (95% ДИ)6,7% (1,0%, 12,4%)Значение p (критерий Кохрана-Мантеля-Хензеля)0,0197ПО195 (36,6%)205 (39,0%)95%ДИКлоппера-Пирсона(32,5%, 40,8%)(34,9%, 43,4%)ЧО146 (27,4%)166 (31,6%)95%ДИКлоппера-Пирсона(23,7%, 31,4%)(27,7%, 35,8%)НЭК — Независимый экспертный комитет.ВБП — выживаемость без прогрессирования.ОР — отношение рисков.ДИ — доверительный интервал.Н/Д — не достигнуто.ПО — полный ответ.ЧО — частичный ответ.*Факторами стратификации являлись схема химиотерапии, группа риска по классификацииFLIPIдля ФЛ, географический регион.** Оценено в соответствии с модифицированными критериямиCheson 2007.aУровень значимости при промежуточном анализе эффективности: 0,012.cДанные не готовы. На момент анализа медиана не была достигнута.dЗавершение индукционной терапии — конец периода индукционной терапии, не включает поддерживающую монотерапию.В конце индукционной терапии показатели ответа, оцениваемого по данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), были зафиксированы у 297/601 пациента в группе препарата Газива®+ химиотерапия, а также у 298/601 пациента в группе ритуксимаб + химиотерапия. В конце индукционной терапии показатели ПО, оцениваемого по даннымПЭТ, были зафиксированы у 62.3% в группе препарата Газива®+ химиотерапия (Г-химио) и у 567% в группе ритуксимаб + химиотерапия (Р-химио). Показатели общего ответа были аналогичными в обеих группах лечения, с различием 4,3% в пользу группы препарата Газива®+ химиотерапия (85,9% в группе Г-химио в сравнении с 81,5% в группе Р-химио).Рисунок 4. Оценочные показатели выживаемости без прогрессирования у пациентов с ФЛ согласно оценке ИСС по кривой Каплана-Мейера.Результаты анализов в подгруппахРезультаты анализов в подгруппах в целом соответствовали результатам, полученным в популяции ФЛ, что является подтверждением устойчивости общего результата. Оцениваемые подгруппы включалиInternational Prognostic Index, Международный прогностический индекс(IPI), FLIPI, схему химиотерапии, высокую опухолевую нагрузку, B-симптомы на исходном уровне, стадию по классификации Анн-Арбор и показательECOGна исходном уровне.Рефрактерная/рецидивирующая ФЛВ рамках открытого многоцентрового рандомизированного исследования III фазы(GAO4753g/GADOLIN)оценивались результаты лечения 396 пациентов с иНХЛ, которые не ответили на лечение или у которых наблюдалось прогрессирование на протяжении 6 месяцев после завершения лечения ритуксимабом или по схеме, включающей ритуксимаб. Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 либо в группу монотерапии бендамустином (Б) (n=202), либо в группу терапии препаратом Газива®в комбинации с бендамустином (Г+Б) (n=194) на протяжении 6 циклов, каждый из которых продолжался 28 дней. Пациенты в группе Г+Б, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания (т.е. пациенты с ПО, ЧО или стабильным заболеванием) в конце индукционной терапии, продолжали получать поддерживающую терапию препаратом Газива®до прогрессирования заболевания или в течение двух лет (в зависимости от того, какое событие наступало раньше).Группы лечения были хорошо сбалансированы по демографическим данным и исходным характеристикам (медиана возраста составила 63 года, большинство пациентов были представителями европеоидной расы (88%) и мужского пола (58%). Медиана времени с момента постановки первичного диагноза составила 3 года, а медиана количества предшествующих курсов терапии составила 2 курса (диапазон от 1 до 10); 44% пациентов получили 1 предшествующий курс терапии, а 34% пациентов получили 2 предшествующих курса терапии.Препарат Газива®вводили в/в в первоначальной дозе 1000 мг в дни 1, 8 и 15-й цикла 1-го, в день 1-й циклов 2–6-й, а пациентам без прогрессирования заболевания — каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания. Бендамустин вводили в/в в дни 1-й и 2-й каждого цикла лечения (циклы 1–6) в дозе 90 мг/м2/сутки в комбинации с препаратом Газива®либо в дозе 120 мг/м2/сутки в качестве монотерапии.Первичный анализ на основании оценки НЭК выявил статистически и клинически значимое (45%) снижение риска прогрессирования заболевания или смертельного исхода у пациентов с иНХЛ, получавших терапию по схеме Г+Б с последующей поддерживающей терапией препаратом Газива®, в сравнении с пациентами, получавшими монотерапию Б (стратифицированный логранговый критерий, значение р=0,0001). По оценке НЭК, частота достижения ответа в конце индукционной терапии и наилучший общий ответ за 12 месяцев с момента начала лечения были сходными в обеих группах лечения.У большинства пациентов была диагностирована ФЛ (81,1%). Результаты первичного анализа эффективности в популяции ФЛ приведены в таблице 3, а также на рисунках 5 и 6. Среди пациентов с нефолликулярной лимфомой у 11,6% была диагностирована лимфома маргинальной зоны (ЛМЗ), а у 7,1% — мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (МЛЛ). Конкретных выводов в отношении эффективности в подгруппах ЛМЗ и МЛЛ сделать не удалось.По данным финального анализа, медиана времени наблюдения составила 45,9 месяца (диапазон: 0–100,9 месяца) для пациентов с ФЛ в группе Б и 57,3 месяца (диапазон: 0,4–97,6 месяца) для пациентов в группе Г+Б, что прибавило 25,6 месяца и 35,2 месяца к медиане продолжительности последующего наблюдения в группах Б и Г+Б соответственно с момента первичного анализа. При финальном анализе оценка конечных точек сообщалась только со стороны исследователя (ИСС), поскольку НЭК не проводил дальнейших оценок. В целом полученные результаты оценки эффективности соответствовали результатам первичного анализа. Показатели ОВ у пациентов с ФЛ при увеличении продолжительности времени последующего наблюдения были стабильными (см. рисунок 7);ОРдля риска летального исхода составило 0,71 (95% ДИ: 0,51, 0,98).Таблица 3Сводные результаты по данным первичного анализа эффективности в группе пациентов с ФЛ из исследованияGAO4753g (GADOLIN)ПоказателиБендамустин N=166Г+Б, далее поддерживающая терапия препаратом Газива®N=155Медиана периода наблюдения 20 месяцевМедиана периода наблюдения 22 месяцаПервичная конечная точка в популяции ФЛВБП по оценке НЭК (ВБП-НЭК)Количество (%) пациентов с событием90 (54,2%)54 (34,8%)Медиана длительности ВБП (месяцы)13,8Н/ДОР (95% ДИ)0.48 [0,34, 0,68]Значение p (логранговый критерий, стратифицированный*)<0,0001Вторичные конечные точкиВБП по оценке исследователя (ВБП-ИСС)Количество (%) пациентов с событием102 (61,4%)62 (40,0%)Медиана длительности ВБП (месяцы)13,729,2ОР (95% ДИ)0,48 [0,35, 0,67Значение p (логранговый критерий, стратифицированный*)<0,0001Наилучший общий ответ (НОО) (по оценке НЭК)aКоличество пациентов, включенных в анализ161153Пациенты, ответившие на лечение (%) (ПО, ЧО)124 (77,0%)122 (79,7%)Различие в частоте ответа (%) (95% ДИ)2,72 (−6,74, 12,18)Значение p (критерий Кохрана-Мантеля-Хензеля)0,6142cДлительность ответа (по оценке НЭК)Количество пациентов, включенных в анализ127122Число (%) пациентов с событием74 (58,3%)36 (29,5%)Медиана длительности ответа (месяцы)11,9Н/ДОР (95% ДИ)0,36 (0,24, 0,54)Общая выживаемостьЧисло (%) пациентов с событием36 (21,7%)25 (16,1%)Значение p (логранговый критерий, стратифицированный*)0,1976bМедиана времени до наступления события (месяцы)Н/ДbН/ДbОР [95% ДИ]0,71 (0,43, 1,19)bОбщая частота ответа в конце индукционной терапииc(по оценке НЭК)Оценка пациентов в конце лечения155149Пациенты, ответившие на лечение (%) (ПО, ЧО)97 (62,6%)105 (70,5%)Различие в частоте ответа (%) [95% ДИ]7.89 (−3,05, 18,83)Значение p (критерий Кохрана-Мантеля-Хензеля)0,1713ПО21 (13,5%)14 (9,4%)ЧО76 (49,0%)91 (61,1%)Стабильное заболевание (СЗ)15 (9,7%)12 (8,1%)Прогрессирование заболевания (ПЗ)15 (9,7%)15 (10,1%)Невозможно оценить (НО)4 (2,6%)3 (2,0%)Отсутствует (Н/П)24 (15,5%)14 (9,4%)НЭК — Независимый экспертный комитет; ВБП— выживаемость без прогрессирования.ОР — отношение рисков.ДИ — доверительный интервал.Н/Д — не достигнуто.*Факторами стратификации являлись подтипы иНХЛ (фолликулярная в сравнении с не-фолликулярной: не применяли при анализе пациентов с ФЛ), тип рефрактерности (монотерапия ритуксимабом в сравнении с комбинацией ритуксимаба и химиотерапии), а также количество предшествующих курсов терапии (≤2 в сравнении с >2).aНаилучший ответ за 12 месяцев с момента начала лечения.bДанные не готовы.cЗавершение индукционной терапии — конец периода индукционной терапии, не включает поддерживающую монотерапию.Рисунок 5. График Каплана-Мейера, на котором представлены данные, касающиеся ВБП у пациентов с ФЛ, по оценке НЭК.Результаты анализов в подгруппахРезультаты анализов в подгруппах в целом соответствовали результатам, полученным в популяции ФЛ, что является подтверждением надежности общего результата.Рисунок 6. Форест-диаграмма анализов в подгруппах пациентов с ФЛ.Рисунок 7. Кривая Каплана-Мейера, отображающая ОВ у пациентов с ФЛ на момент итогового анализа.Исследование коротких инфузий (MO40597/GAZELLE)В рамках открытого многоцентрового одногруппового исследования с участием 113 пациентов с ранее нелеченной распространенной ФЛ (исследование MO40597/GAZELLE) оценивали безопасность короткой (приблизительно 90 минут) инфузии обинутузумаба, вводимого в комбинации с химиотерапией по схемеСНОР, CVPили с бендамустином. В дни 1, 8 и 15-й цикла 1 пациенты получали обинутузумаб со стандартной скоростью инфузии. Пациенты, у которых не было зарегистрировано развития ИР≥3-й степени тяжести во время первого цикла лечения, получали препарат Газива®путем коротких инфузий, начиная с цикла 2.Первичной конечной точкой исследования была доля пациентов, у которых наблюдалось развитие ИР ≥3-й степени, связанных с короткими инфузиями в цикле 2, среди тех, кто ранее получил 3 инфузии обинутузумаба при стандартной скорости введения во время цикла 1 без развития ИР ≥3-й степени.У пациентов, получавших короткие инфузии в цикле 2, не было зарегистрировано развития ИР ≥3-й степени. После завершения цикла 2 только у одного пациента было зарегистрировано развитие ИР 3-й степени (артериальная гипертензия во время цикла 5).После коротких инфузий жизнеугрожающие ИР, ИР с летальным исходом и серьезные ИР не наблюдались.Исходы, сообщаемые пациентамиРанее нелеченная ФЛ.Как показывают данные, собиравшиеся для опросникаFACT-Lym(«Функциональная оценка терапии рака — лимфома») на протяжении лечения и последующего наблюдения, у пациентов обеих групп лечения было отмечено клинически значимое улучшение со стороны симптомов лимфомы в виде увеличения на ≥3 балла в сравнении с исходным уровнем, по подшкале оценки лимфомы, на ≥6 баллов в сравнении с исходным уровнем согласно показателю по шкалеFACT Lym TOI (Trial Outcome Index,показатель результата исследования) и на ≥7 баллов в сравнении с исходным уровнем по шкалеFACT Lym Total score(общий показатель). Значения общего индекса полезности по опросникуEQ-5D (European Quality of Life 5 Dimensions Questionnaire,Европейский опросник для оценки качества жизни) были аналогичными на исходном уровне, во время лечения и в период последующего наблюдения. Значимых различий между группами по показателямHRQOL (health-related quality of life,качество жизни, связанное со здоровьем) или общего состояния здоровья не наблюдалось.Рефрактерная/рецидивирующая ФЛ. Как показывают данные, собиравшиеся для опросникаFACT-Lymна протяжении лечения и этапов последующего наблюдения, а также индексы по шкалам опросникаEQ-5D, качество жизни, связанное со здоровьем, в целом сохранялось на протяжении опорного исследования при отсутствии значимых различий между группами лечения. Тем не менее добавление препарата Газива®к бендамустину увеличило время до ухудшения качества жизни в соответствии с показателемTOIпо шкалеFACT Lym(ОР=0.83; 95% ДИ: 0.60; 1,13).ВН.Было проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы в параллельных группах(CA41705/REGENCY), направленное на сравнение эффективности и безопасности препарата Газива®по отношению к плацебо у пациентов с ВН класса III или IV с сопутствующим ВН класса V или без него согласно классификацииISN/RPS2003 г., которые получали стандартную терапию, включающую в себя микофенолата мофетил (ММФ) и кортикостероиды.У пациентов был активный или активный/хронический ВН, согласно классификацииISN/RPS2003 г., класса III или IV с сопутствующим пролиферативным ВН класса V или без него, по результатам биопсии почек, положительный анализ на антинуклеарные антитела(АНА)на момент оценки или в прошлом, соотношение белок-креатинин в моче (СБКМ) ≥1 г/г, пациенты также получили как минимум одну дозу пульс-терапии метилпреднизолоном в/в 250 мг) или эквивалентную терапию по поводу ВН в течение 6 месяцев, предшествующих скринингу или в период скрининга.Из исследования исключались пациенты с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м2или имеющие показания к гемодиализу или трансплантации почек, с наличием склерозирования в >50% гломерул, по результатам биопсии почек, с быстро прогрессирующим гломерулонефритом, признаками активной инфекции, получавшие терапию антителами к CD20 в течение <9 месяцев до или во время скрининга или получавшие циклофосфамид, такролимус, циклоспорин или воклоспорин в течение 2 месяцев до или во время скрининга.В общей сложности 271 пациент был рандомизирован в соотношении 1:1 в группы в/в введения препарата Газива®в дозе 1000 мг или плацебо в комбинации с ММФ в дозе 2–2,5 г/сутки и курсомГКСсо снижением дозы. Состояние данных пациентов оценивали в течение 76 недель. Пациенты, рандомизированные в группу препарата Газива®, были дополнительно рандомизированы в соотношении 1:1 в группы, получавшие препарат Газива®в дозе 1000 мг в/в в день 1, на неделях 2, 24, 26, 50 и 52-й (группа 1) или препарат Газива®в дозе 1000 мг в/в в день 1 на неделях 2, 24, 26 и 52-й (группа 2). Совокупность данных по эффективности препарата Газива®, полученных в обеих группах лечения, представлена в таблице 4.Все пациенты получали преднизон перорально в дозе 0,5 мг/кг/сутки (максимум 60 мг/сутки) и продолжали получать эту дозу до недели 2-й. Начиная с дня 15-го, дозу преднизона постепенно снижали до целевого уровня 5 мг/сутки к неделе 24-й. Применение преднизона в низкой дозе (5 мг/сутки) продолжалось с недели 24-й до недели 80-й.Медиана возраста пациентов составляла 31 год, 84,5% пациентов были женского пола, 57,6% были латиноамериканского происхождения, 47,6% относились к европеоидной расе и 14,8% — к негроидной расе или были афроамериканцами. Распределение по классам в соответствии с результатами биопсии почек было следующим: 39,5% класс III, 60,5% класс IV и 31,4% имели сопутствующее поражение класса V. Среднее значение (СО) рСКФ на исходном уровне составляло 102,3 (±30,8) мл/мин/1,73 м2. Среднее значение (СО) СБКМ на исходном уровне составляло 3,34 (±2,87) мг/мг, причем у 42,2% пациентов исходное значение СБКМ составляло ≥3 мг/мг.Первичным показателем эффективности была доля пациентов, достигших полного ответа на лечение со стороны почек (ППО) на неделе 76, который определялся как соответствие всем перечисленным ниже критериям: СБКМ <0,5 г/г; рСКФ ≥85% относительно исходного уровня, рассчитанная по формуле Рабочей группы по эпидемиологии хронической болезни почек(CKD-EPI)2009 г.; отсутствие следующих интеркуррентных событий: применение резервной терапии, неэффективность лечения, смерть или досрочное выбывание из исследования.Основные вторичные показатели эффективности включали долю пациентов, достигших ППО на фоне успешного снижения дозы преднизона на неделе 76-й (определяется как достижение ППО на неделе 76-й без применения преднизона в дозе >7,5 мг/сутки или эквивалентной терапии с недели 64-й до недели 76-й), долю пациентов, у которых достигнут ответ по показателю протеинурии на неделе 76-й (определяется как достижение уровня СБКМ <0,8 г/г и отсутствие следующих интеркуррентных событий: применение резервной терапии, неэффективность лечения, смерть или досрочное выбывание из исследования), а также долю пациентов, у которых наступила смерть или развились явления, связанные с почками, до недели 76-й (определяется как наступление смерти, неэффективность лечения, повышение СБКМ на ≥50% до значения ≥3 и/или снижение рСКФ на ≥30% до значения <60).Доля пациентов, достигших ППО на неделе 76-й, в группе препарата Газива®в комбинации со стандартной терапией, была значительно выше (46,4%), чем в группе плацебо в комбинации со стандартной терапией (33,1%) (см. таблицу 4).ППО на неделе 76-й был достигнут у 42,7% пациентов, получавших препарат Газива®в комбинации со стандартной терапией, на фоне снижения дозы преднизона до ≤7,5 мг/сутки или эквивалентной терапии с недели 64-й до недели 76-й, тогда как в группе плацебо этот показатель составлял 30,9% (см. таблицу 4).Таблица 4Краткий обзор показателей эффективности у взрослых пациентов с ВН в исследованииREGENCYПоказателиПлацебо + стандартная терапия (N=136)Препарат Газива®+стандартная терапия (N=135)Первичная конечная точкаППО на неделе 76-й (%)33,1 (25.18, 41,00)46,4 (37,95, 54,86)Различие в лечении (95% ДИ)13,40 (1.95, 24,84)p-значение0,0232Компоненты ППОСБКМ <0,5 г/г49 (36,0%)64 (47,4%)рСКФ ≥85% на исходном уровне103 (75,7%)113 (83,7%)Отсутствие интеркуррентных событий102 (75,0%)120 (88,9%)Основные вторичные конечные точкиППО на фоне успешного снижения дозы преднизона на неделе 76-й (%)30,9 (23,12, 38,65)42,7 (34,32, 51,09)Различие в лечении (95% ДИ)11,88 (0,57, 23,18)p-значение0,0421Ответ на лечение по показателю протеинурии на неделе 76-й (%)41,9 (33,62, 50,20)55,5 (47,09, 63,95)Различие в лечении (95% ДИ)13,68 (2,01, 25,36)p-значение0,0227У пациентов, получавших препарат Газива®в комбинации со стандартной терапией, было отмечено клинически, но не статистически значимое снижение (18.9%) частоты летальных исходов или явлений, связанных с почками, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в комбинации со стандартной терапией (35,6%) (различие −16,83% (95%ДИот −27,42 до −6,23).Результаты анализов в подгруппах.Предварительно определенные анализы основной конечной точки показали стабильный терапевтический эффект от лечения препаратом Газива®во всех подгруппах с разной активностью заболевания. ИсследованиеREGENCYне обладало статистической мощностью для оценки эффективности в отдельных подгруппах. Среди пациентов с исходным значением СБКМ ≥3 г/г (n=114), ППО был достигнут у 36,5% в группе препарата Газива®по сравнению с 17,7% в группе плацебо (различие 17,78% (95%ДИот 1,63% до 33,93%), тогда как у пациентов со значением СБКМ <3 г/г (n=156), ППО был достигнут у 52,0% в группе препарата Газива®по сравнению с 45,9% в группе плацебо (различие 7,77% (95%ДИот −7,71% до 23,25%).Среди пациентов с ВН класса IV по результатам исходной биопсии (n=164), ППО был достигнут у 44,2% в группе препарата Газива®по сравнению с 28,2% в группе плацебо (различие 15,17% (95%ДИот 0,80% до 29,54%), тогда как среди пациентов с ВН класса III по результатам биопсии (n=107), ППО был достигнут у 49,5% в группе препарата Газива®по сравнению с 41,2% в группе плацебо (различие 7,05% (95%ДИот −11,52% до 25,63%).Среди пациентов с сопутствующим ВН класса V (n=85), ППО был достигнут у 49.1% в группе препарата Газива®, по сравнению с 23,7% в группе плацебо (различие 25,53% (95%ДИот 6,33% до 44,73%), тогда как среди пациентов без ВН класса V (n=186), ППО был достигнут у 45,0% в группе препарата Газива®, по сравнению с 36,7% в группе плацебо (различие 8,82% ([95%ДИот −5,16% до 22,80%).Иммуногенность.Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология проведения анализа, чувствительность анализа к концентрации препарата Газива®/антител в сыворотке крови, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты обнаружения антител к препарату Газива®и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.В опорном клиническом исследованииBO21004/CLL11тестирование на наличие антитерапевтических антител (AТA) проводилось в различных временных точках у пациентов с ХЛЛ. Среди пациентов, получавших препарат Газива®, у 8 из 140 на этапе рандомизации и у 2 из 6 в течение вводной фазы были обнаружены АТА через 12 месяцев после завершения последнего цикла терапии. У пациентов не выявлено случаев анафилаксии или реакций гиперчувствительности, связанных с AТA, или негативного влияния на клинический ответ.У пациентов с иНХЛ в исследованииGAO4753g/GADOLINне отмечалось образования антител человека к антителам человеческого происхождения (Human Anti-Human Antibody — HAHA)по сравнению с исходным уровнем. В исследованииВО21223/GALLIUMу 1 пациента из 565 (0.2%) с ранее нелеченной ФЛ развивалисьHAHAна момент завершения индукции. Несмотря на то что клиническая значимостьHAHAнеизвестна, потенциальная взаимосвязь между развитиемHAHAи клиническим течением заболевания не может быть исключена.Среди пациентов, получавших лечение препаратом Газива®в исследованиях ВН, в общей сложности у 12 из 200 (6%) был получен как минимум один положительный результат анализа на антитела к лекарственному препарату (АЛП) в тот или иной момент времени. У шести (3%) пациентов положительный результат анализа на АЛП был получен на исходном уровне. У двух из 6 пациентов с исходно положительным результатом анализа на АЛП этот показатель оставался положительным на протяжении всех исследований, у 1 пациента был получен только один положительный результат после исходного уровня, у оставшихся 3 пациентов результаты анализов на АЛП после исходного уровня были отрицательными. У шести (3%) пациентов с исходно отрицательными результатами анализа на АЛП после исходного уровня был получен положительный титр АЛП (индуцированные терапией АЛП).Ни у кого из 12 пациентов с положительными титрами АЛП ни в один из моментов времени в период лечения не возникало ИР или анафилактических реакций/реакций гиперчувствительности во время исследования. Была разработана популяционная фармакокинетическая модель для анализа фармакокинетических данных у 469 пациентов с иНХЛ (преимущественно ФЛ), 342 пациентов с ХЛЛ и 130 пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДБККЛ), которые получали препарат Газива®в исследованиях I, II и III фазы. Была разработана популяционная фармакокинетическая модель для анализа фармакокинетических данных 196 пациентов с ВН, которые получали препарат Газива®в исследованиях II и III фазы.АбсорбцияХЛЛ и ФЛПрепарат Газива®вводится в/в. Другие пути введения препарата не изучались.Рассчитанное значение медианыCmaxпосле инфузии в цикле 6, день 1-й у пациентов с ХЛЛ составило 465,7 мкг/мл, а значение площади под кривой «концентрация-время» за период дозирования (AUCτ) составило 8961 мкг·д/мл и у пациентов с иНХЛ — 539,3 мкг/мл и 10956 мкг·д/мл, соответственно.ВННа основании популяционной фармакокинетической модели у пациентов с ВН, расчетное значение медианыCmaxв равновесном состоянии составило 468 мкг/мл, аAUCв равновесном состоянии составила 8740 мкг·д/мл.РаспределениеХронический лимфолейкоз и ФЛПосле в/в введения объем распределения в центральной камере (Vc) составляет 2,72 л и приблизительно равен объему сыворотки крови, что свидетельствует тому, что распределение в значительной степени происходит в плазме крови и внеклеточной жидкости.ВНПосле в/в введения Vc составляет 2,22 л и приблизительно равен объему сыворотки крови, что свидетельствует тому, что распределение в значительной степени происходит в плазме крови и внеклеточной жидкости.БиотрансформацияОтдельных исследований метаболизма препарата Газива®не проводилось. Как и другие антитела, обинутузумаб преимущественно подвергается катаболизму.ЭлиминацияХронический лимфолейкоз и ФЛКлиренс обинутузумаба у пациентов с ХЛЛ составлял примерно 0,11 л/сутки и у пациентов с иНХЛ примерно 0,08 л/сутки с медианой периода полувыведения (Tl/2) 26.4 дня при ХЛЛ и 36,8 дня для иНХЛ. Выведение обинутузумаба характеризуется как линейным клиренсом, так и нелинейным клиренсом. В начальном периоде лечения зависящий от времени нелинейный клиренс является основным, но с продолжением терапии его вклад постепенно уменьшается, и доминирующим становится линейный путь. Это указывает на опосредованное мишенью распределение препарата (ОМРП), при котором избыток CD20+ B-клеток определяет резкое снижение концентрации обинутузумаба в сыворотке крови. Когда большинство CD20+ В-клеток связано с обинутузумабом, ОМРП оказывает минимальное влияние на фармакокинетику препарата.ВНКлиренс препарата Газива®в равновесном состоянии составлял приблизительно 0,13 л/сутки с медианойT1/2, составляющей 22,4 дня. Выведение препарата Газива®характеризуется двумя параллельными путями клиренса: линейным клиренсом и нелинейным клиренсом, который изменяется в зависимости от времени. Зависящий от времени клиренс снижается со временем с коэффициентом экспоненциального сглаживания, что, вероятно, связано со снижением целевого уровня CD20 и улучшением показателя протеинурии с течением времени, а независимый от времени клиренс связан с эндогенными катаболическими процессами IgG.Особые группы пациентовПациенты пожилого возрастаХронический лимфолейкоз и ФЛ.Анализ популяционной фармакокинетики обинутузумаба показал, что возраст не оказывает влияния на фармакокинетические свойства обинутузумаба. Не отмечено значительных различий в фармакокинетике обинутузумаба у пациентов в возрасте <65 лет (n=454), от 65 до 75 лет (n=317) и у пациентов в возрасте >75 лет (n=190).ВН.Исследований фармакокинетики препарата Газива®у пациентов в возрасте 65 лет и старше не проводилось.Нарушение функции почекХронический лимфолейкоз и ФЛ.Анализ популяционной фармакокинетики обинутузумаба показал, чтоCl креатининане оказывает влияния на фармакокинетические свойства обинутузумаба. Значения фармакокинетических параметров обинутузумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой (Cl креатинина 50–89 мл/мин, n=464) и средней (Cl креатинина 30–49 мл/мин, n=106) степени тяжести схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин, n=383). Данные по фармакокинетике у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина 15–29 мл/мин) ограничены (n=8), поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.ВН.Анализ популяционной фармакокинетики препарата Газива®показал, чтоCl креатининане оказывает влияния на фармакокинетику обинутузумаба у пациентов с ВН. Показатели фармакокинетики обинутузумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести были сходны с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек. Безопасность и эффективность препарата Газива®у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени формально не изучались.Нарушение функции печениХронический лимфолейкоз и ФЛ.Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.ВН.Формального фармакокинетического исследования и сбора популяционных фармакокинетических данных у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Молекулы IgG1, такие как обинутузумаб, подвергаются катаболизму под действием широко распространенных протеолитических ферментов, которые не ограничены только тканью печени, поэтому маловероятно, что изменения функции печени оказывают какое-либо влияние на элиминацию обинутузумаба.Раса и полПо данным популяционного анализа, клиренс в равновесном состоянии (CLss) и объем распределения (Vd) у мужчин выше на 18% и 19% соответственно. Тем не менее, отличия в экспозиции обинутузумаба у мужчин и у женщин незначительны (при ХЛЛ установленные медианыAUCиCmaxв 6 цикле составили 11282 мкг·д/мл и 578,9 мкг/мл у женщин и 8451 мкг·д/мл и 432,5 мкг/мл у мужчин соответственно; при иНХЛ медианыAUCиCmaxсоставили 13172 мкг·д/мл и 635.7 мкг/мл у женщин и 9769 мкг·д/мл и 481,3 мкг/мл у мужчин соответственно), коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.ДетиИсследований по фармакокинетике препарата Газива®у пациентов детского возраста не проводилось.Данные доклинической безопасностиКанцерогенность. Исследования канцерогенности для установления канцерогенного потенциала препарата Газива®не проводились.Генотоксичность.Исследования для установления генотоксического потенциала препарата Газива®не проводились.Нарушения фертильности.Специальные исследования у животных для оценки влияния препарата Газива®на фертильность не проводились. Нежелательные явления со стороны репродуктивных органов самцов и самок яванских макак в ходе исследований токсичности при многократном введении препарата не наблюдались.Репродуктивная токсичность. Было проведено углубленное исследование токсичности препарата в пре- и постнатальном периоде у беременных яванских макак. Беременным животным еженедельно в/в вводили препарат Газива®(медиана AUC0–168чв равновесном состоянии (в день 139-й после зачатия) составляла 125000 и 250000 мкг·час/мл при дозах 25 и 50 мг/кг соответственно. МедианаCmaxсоставляла 1220 и 2470 мкг/мл при дозах 25 и 50 мг/кг соответственно) на протяжении периода гестации (период органогенеза, со дня 20-го после зачатия до родов).У подверженного воздействию потомства не наблюдалось каких-либо тератогенных эффектов, однако B-клетки были полностью истощены на 28-й день после рождения. Уровень экспозиции у потомства на 28-й день после родов позволяет предположить, что препарат Газива®может проникать через гематоплацентарный барьер. Концентрации препарата в сыворотке крови потомства на 28-й день после рождения находились в пределах соответствующих концентраций в материнской сыворотке крови, в то время как концентрации препарата в молоке в тот же день были очень низкими (менее 0,5% от соответствующего уровня в материнской сыворотке крови), что позволяет предположить, что экспозиция у потомства была достигнута внутриутробно. Число B-клеток вернулось к нормальным уровням, а иммунологическая функция восстановилась в течение 6 месяцев после родов.Прочее.В ходе 26-недельного исследования у яванских макак были зафиксированы реакции гиперчувствительности, возникшие в результате распознавания гуманизированного антитела у яванских макак как чужеродного (Cmaxи AUC0–168 чв равновесном состоянии (день 176-й) после еженедельного введения 5, 25 и 50 мг/кг составляли 377, 1530 и 2920 мкг/мл и 39800, 183000 и 344000 мкг·час/мл соответственно).Зафиксированные результаты включали острые анафилактические или анафилактоидные реакции и повышенную распространенность системного воспаления и инфильтраций, что соответствует иммуноопосредованным реакциям гиперчувствительности, таким как артериит/периартериит, гломерулонефрит и серозное/адвентициальное воспаление.Возникновение этих реакций привело к преждевременному прекращению лечения у 6/36 особей, получавших обинутузумаб, на стадиях лечения и восстановления; эти изменения были частично обратимыми. Причинно-следственной связи между развитием нефротоксичности и применением обинутузумаба у человека не наблюдалось. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.Прозрачная или опалесцирующая жидкость от бесцветного до слегка коричневатого цвета.