Gazyvaro 1 000 mg Infúzny koncentrát

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01FA03 Mechanizmus účinku Obinutuzumab je rekombinantná monoklonálna humanizovaná anti-CD20 protilátka izotypu IgG1 II.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ typu pripravená pomocou génového inžinierstva. Špecificky sa zameriava na extracelulárnu slučku transmembránového antigénu CD20 na povrchu nemalígnych a malígnych pre-B a zrelých B-lymfocytov, ale nie na hematopoetických kmeňových bunkách, pro-B bunkách, normálnych plazmatických bunkách alebo na bunkách iných normálnych tkanív. Upravenie Fc fragmentu obinutuzumabu technikou génového inžinierstva vedie k vyššej afinite k receptoru FcɣRIII na efektorových bunkách imunitného systému, akými sú NK bunky, magrofágy a monocyty, v porovnaní s génovým inžinierstvom neupravenými protilátkami. V predklinických štúdiách obinutuzumab indukuje priamu smrť buniek a sprostredkováva od protilátok závislú cytotoxicitu (ADCC) a od protilátok závislú fagocytózu (ADCP) prostredníctvom zapojenia FcɣRIII pozitívnych efektorových buniek imunitného systému. Okrem toho, in vivo, obinutuzumab sprostredkováva nízky stupeň od komplementu závislej cytotoxicity (CDC). V porovnaní s protilátkami I. typu sa obinutuzumab, protilátka II. typu, vyznačuje zvýšenou indukciou priamej smrti buniek so súbežným znížením CDC, keď sa podávajú v rovnakej dávke. Obinutuzumab, génovým inžinierstvom upravená protilátka, sa vyznačuje zvýšenou ADCC a ADCP v porovnaní s génovými inžinierstvom neupravenými protilátkami, keď sa podávajú v rovnakej dávke. U zvieracích modelov obinutuzumab sprostredkováva účinnú depléciu B-buniek a protinádorový efekt. V pivotnej klinickej štúdii (BO21004/CLL11) u pacientov s CLL dosiahlo 91 % (40 zo 44) hodnotiteľných pacientov liečených Gazyvarom depléciu B-buniek (definovanú ako počet CD19+ B-buniek < 0,07 x 10 9 /l) na konci obdobia liečby a deplécia sa udržala počas prvých 6 mesiacov sledovania. Obnova B-buniek sa pozorovala v priebehu 12 - 18 mesiacov sledovania až u 35 % (14 zo 40) pacientov bez progresie ochorenia a 13 % (5 zo 40) s progresiou ochorenia. V pivotnej klinickej štúdii u pacientov s iNHL (GAO4753/GADOLIN) dosiahlo 97 % (171 zo 176) hodnotiteľných pacientov liečených Gazyvarom depléciu B-buniek na konci obdobia liečby a 97 % (61 zo 63) si udržalo depléciu počas viac ako 6 mesiacov od poslednej dávky. Obnova B-buniek sa pozorovala v priebehu 12 - 18 mesiacov sledovania u 11 % (5 zo 46) hodnotiteľných pacientov. V pivotnej klinickej štúdii u pacientov s LN (CA41705/REGENCY) dosiahlo 99,2 % (127 zo 128) hodnotiteľných pacientov liečených Gazyvarom depléciu B-buniek (definovanú ako počet CD19+ B-buniek < 10 buniek/µl) v 4. týždni a 95 % (117 zo 123) dosiahlo depléciu B-buniek v 76. týždni. Zníženie počtov cirkulujúcich naivných B-lymfocytov, pamäťových B-lymfocytov a plazmablastov/plazmatických buniek bolo pozorované do 4. týždňa a udržali sa na nízkej úrovni až do 76. týždňa po začatí liečby. Klinická účinnosť a bezpečnosť Chronická lymfocytová leukémia Medzinárodná, multicentrická, otvorená, randomizovaná klinická štúdia fázy III s dvoma štádiami a s tromi skupinami (BO21004/CLL11) skúmajúca účinnosť a bezpečnosť Gazyvara plus chlorambucilu (GClb) v porovnaní s rituximabom plus chlorambucilom (RClb) alebo so samotným chlorambucilom (Clb) sa uskutočnila u pacientov s dovtedy neliečenou CLL s komorbiditami. Pred zaradením do štúdie musela byť u pacientov zdokumentovaná CD20+ CLL a jedno alebo obidve z nasledujúcich hodnotení koexistujúcich ochorení: skóre komorbidity (CIRS), vyššie ako 6 alebo znížená funkcia obličiek pod hodnotou CrCl < 70 ml/min. Pacienti s nedostatočnou funkciou pečene (National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events 3. stupňa hodnôt pečeňových funkcií (AST, ALT > 5-násobok hornej hranice referenčného rozpätia (ULN) počas > 2 týždňov; bilirubín > 3-násobok ULN)) a s nedostatočnou funkciou obličiek (CrCl < 30 ml/min) boli vylúčení. Pacienti s poškodením jedného alebo viacerých jednotlivých orgánov/orgánových systémov ohodnoteným bodovým skóre 4 podľa definície CIRS s výnimkou očí, uší, nosa, hrdla a hrtanu boli z účasti na štúdii vylúčení. Celkovo 781 pacientov bolo randomizovaných v pomere 2:2:1 na podávanie Gazyvara plus chlorambucilu, rituximabu plus chlorambucilu alebo samotného chlorambucilu. V štádiu 1a bol porovnávaný Gazyvaro plus chlorambucil so samotným chlorambucilom u 356 pacientov a v štádiu 2 bol porovnávaný Gazyvaro plus chlorambucil s rituximabom plus chlorambucilom u 663 pacientov. U väčšiny pacientov sa Gazyvaro podal intravenózne vo forme 1 000 mg úvodnej dávky podanej v 1. deň, 8. deň a 15. deň prvého liečebného cyklu. Aby sa u pacientov znížil výskyt reakcií súvisiacich s rýchlosťou infúzie, schéma podávania bola pozmenená a 140 pacientom sa prvá dávka Gazyvara podávala počas 2 dní (1. deň [100 mg] a 2. deň [900 mg]) (pozri časť 4.2 a 4.4 ). V každom ďalšom liečebnom cykle (2. až 6. cyklus) sa Gazyvaro podal pacientom v dávke 1 000 mg len v 1. deň. Chlorambucil sa podával perorálne v dávke 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti v 1. deň a 15. deň všetkých liečebných cyklov (1. až 6). Demografické údaje a východiskové charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami dobre vyvážené. Väčšinu pacientov tvorili belosi (95 %) a muži (61 %). Priemerný vek bol 73 rokov, pričom 44 % bolo 75-ročných alebo starších. Pred začiatkom liečby (baseline) malo 22 % pacientov ochorenie v štádiu A podľa Bineta, 42 % malo ochorenie v štádiu B podľa Bineta a 36 % malo ochorenie v štádiu C podľa Bineta. Priemerné skóre komorbidity bol 8 a 76 % zaradených pacientov malo skóre komorbidy nad 6. Medián odhadovanej hodnoty CrCl bol 62 ml/min a 66 % zo všetkých pacientov malo hodnotu CrCl < 70 ml/min. Štyridsaťdva percent zaradených pacientov malo hodnotu CrCl < 70 ml/min a zároveň aj skóre komorbidity > 6. Tridsaťštyri percent pacientov bolo zaradených len na základe samotného skóre komorbidity a 23 % pacientov bolo zaradených len na základe samotnej poruchy funkcie obličiek. Najčastejšie hlásené koexistujúce ochorenia (s použitím 30 % alebo vyššej hraničnej hodnoty) v orgánových systémoch podľa MedDRA sú: poruchy ciev (73 %), poruchy srdca a srdcovej činnosti (46 %), poruchy gastrointestinálneho traktu (38 %), poruchy metabolizmu a výživy (40 %), poruchy obličiek a močových ciest (38 %), poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva (33 %). Výsledky účinnosti u pacientov s doteraz neliečenou CLL sú zhrnuté v tabuľke 13. Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie ochorenia (progression-free survival, PFS) a celkového prežívania (overall survival, OS) sú zobrazené v grafoch 1 - 4. Tabuľka 13 Súhrn účinnosti zo štúdie BO21004/CLL11 Štádium 1a Štádium 2 Chlorambucil N = 118 Gazyvaro + chlorambucilN = 238 Rituximab + chlorambucilN = 330 Gazyvaro + chlorambucilN = 333 22,8-mesačný medián časupozorovania g 18,7-mesačný medián časupozorovania g Primárny cieľový ukazovateľ PFS hodnotené skúšajúcimi lekármi (PFS-INV) a Počet (%) pacientov s udalosťou 96 (81,4 %) 93 (39,1 %) 199 (60,3 %) 104 (31,2 %) Medián času do vzniku udalosti (mesiace) 11,1 26,7 15,2 26,7 Hazard ratio (95 % IS) 0,18 [0,13; 0,24] 0,39 [0,31; 0,49] p-hodnota (stratifikovaný log-rank test b ) < 0,0001 < 0,0001 Štádium 1a Štádium 2 Chlorambucil N = 118 Gazyvaro + chlorambucilN = 238 Rituximab + chlorambucilN = 330 Gazyvaro + chlorambucilN = 333 22,8-mesačný medián časupozorovania g 18,7-mesačný medián časupozorovania g Kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele PFS hodnotené nezávislou posudkovou komisiou (PFS-IRC) a Počet (%) pacientov s udalosťou 90 (76,3 %) 89 (37,4 %) 183 (55,5 %) 103 (30,9 %) Medián času do vzniku udalosti(mesiace) 11,2 27,2 14,9 26,7 Hazard ratio (95 % IS) 0,19 [0,14; 0,27] 0,42 [0,33; 0,54] p-hodnota (stratifikovaný log-rank test b ) < 0,0001 < 0,0001 Výskyt odpovede pri ukončení liečby Počet pacientov zahrnutých v analýze 118 238 329 333 Pacienti, ktorí odpovedali na liečbu (%) 37 (31,4 %) 184 (77,3 %) 214 (65,0 %) 261 (78,4 %) Pacienti, ktorí neodpovedali na liečbu(%) 81 (68,6 %) 54 (22,7 %) 115 (35,0 %) 72 (21,6 %) Rozdiel vo výskyte odpovede na liečbu, (95 % IS) 45,95 [35,6; 56,3] 13,33 [6,4; 20,3] p-hodnota (Chí-kvadrátový test) < 0,0001 0,0001 Počet pacientov, ktorí dosiahli úplnúodpoveď na liečbu c (%) 0 (0,0 %) 53 (22,3 %) 23 (7,0 %) 69 (20,7 %) Molekulová remisia na konci liečby d Počet pacientov zahrnutých v analýze 90 168 244 239 MRD negatívni pacienti e (%) 0 (0 %) 45 (26,8 %) 6 (2,5 %) 61 (25,5 %) MRD pozitívni pacienti f (%) 90 (100 %) 123 (73,2 %) 238 (97,5 %) 178 (74,5 %) Rozdiel vo výskyte MRD, (95 % IS) 26,79 [19,5; 34,1] 23,06 [17,0; 29,1] Prežívanie bez výskytu udalosti Počet (%) pacientov s udalosťou 103 (87,3 %) 104 (43,7 %) 208 (63,0 %) 118 (35,4 %) Medián času do vzniku udalosti(mesiace) 10,8 26,1 14,3 26,1 Hazard ratio (95 % IS) 0,19 [0,14; 0,25] 0,43 [0,34; 0,54] p-hodnota (stratifikovaný log-rank test b ) < 0,0001 < 0,0001 Čas do novej protileukemickej liečby Počet (%) pacientov s udalosťou 65 (55,1 %) 51 (21,4 %) 86 (26,1 %) 55 (16,5 %) Medián času do vzniku udalosti (mesiace) 14,8 NR 30,8 NR Hazard ratio (95 % IS) 0,24 [0,16; 0,35] 0,59 [0,42; 0,82] p-hodnota (stratifikovaný log-rank test b ) < 0,0001 < 0,0018 Štádium 1a Štádium 2 Chlorambucil N = 118 Gazyvaro + chlorambucilN = 238 Rituximab + chlorambucilN = 330 Gazyvaro + chlorambucilN = 333 22,8-mesačný medián časupozorovania g 18,7-mesačný medián časupozorovania g Celkové prežívanie Počet (%) pacientov s udalosťou 57 (48,3 %) 93 (39,1 %) 147 (44,5 %) 121 (36,3 %) Medián času do vzniku udalosti(mesiace) 66,7 NR 73,1 NR Hazard ratio (95 % IS) 0,68 [0,49; 0,94] 0,76 [0,60; 0,97] p-hodnota (stratifikovaný log-rank test b ) 0,0196 0,0245 IRC: nezávislá posudková komisia (Independent Review Committee); PFS: prežívanie bez progresie ochorenia (progression-free survival); HR: Hazard ratio; IS: interval spoľahlivosti, MRD: minimálne reziduálne ochorenie (Minimal Residual Disease), NR (Not reached) = nedosiahnuté a Definované ako čas od randomizácie do prvého výskytu progresie ochorenia, relapsu alebo smrti z akejkoľvek príčiny hodnotené skúšajúcim lekárom b stratifikovaný podľa štádia ochorenia podľa Bineta pred začiatkom liečby c Zahŕňa 11 pacientov v skupine s GClb s úplnou odpoveďou na liečbu a s neúplnou obnovou kostnej drene d Hodnotená kombinovane v krvi a v kostnej dreni e Negativita MRD je definovaná ako výsledok pod 0,0001 f Zahŕňa MRD pozitívnych pacientov a pacientov, u ktorých došlo k progresii ochorenia alebo ktorí zomreli pred koncom liečby Údaje o mediáne času pozorovania celkového prežívania (OS) zodpovedajú 62,5 mesiaca mediánu pozorovania v štádiu 1a a 59,4 mesiaca mediánu pozorovania v štádiu 2. Výsledky analýz v podskupinách Výsledky analýzy prežívania bez progresie ochorenia (PFS) v podskupinách (t.j. pohlavie, vek, štádium ochorenia podľa Bineta, CrCl, CIRS skóre, beta2-mikroglobulín, IGVH status, chromozómové abnormality, počet lymfocytov pred začiatkom liečby) sa zhodovali s výsledkami pozorovanými v celkovej populácii (Intent-to-Treat population). Riziko progresie ochorenia alebo smrti bolo znížené v skupine GClb v porovnaní so skupinou RClb a so skupinou Clb vo všetkých podskupinách s výnimkou podskupiny pacientov s deléciou 17p. V malej podskupine pacientov s deléciou 17p bol pozorovaný len pozitívny trend v porovnaní s Clb (HR = 0,42, p = 0,0892); nebol pozorovaný žiaden benefit v porovnaní s RClb. Zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti sa v podskupinách pohybovalo od 92 % do 58 % pre GClb verzus Clb a od 72 % do 29 % pre GClb verzus RClb. Graf 1 Kaplanova-Meierova krivka PFS hodnoteného skúšajúcimi lekármi zo štádia 1a u pacientov s CLL (štúdia BO21004/CLL11) 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 PFS 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 G-Clb (n = 238) Clb (n = 118) Čas (mesiace) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 IS, interval spoľahlivosti; PFS, prežívanie bez progresie ochorenia Graf 2 Kaplanova-Meierova krivka OS zo štádia 1a u pacientov s CLL (štúdia BO21004/CLL11) Graf 3 Kaplanova-Meierova krivka PFS hodnoteného skúšajúcimi lekármi zo štádia 2 u pacientov s CLL (štúdia BO21004/CLL11) 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 PFS 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 G-Clb (n = 333) R-Clb (n = 330) Čas (mesiace) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 IS, interval spoľahlivosti; PFS, prežívanie bez progresie ochorenia Graf 4 Kaplanova-Meierova krivka OS zo štádia 2 u pacientov s CLL (štúdia BO21004/CLL11) Kvalita života Nepozoroval sa žiaden podstatný rozdiel v niektorej z podškál dotazníkov QLQC30 a QLQ-CLL-16 vyplnených počas obdobia liečby. Údaje získané v období sledovania sú obmedzené, najmä pokiaľ ide o skupinu so samotným chlorambucilom. Doteraz sa však v období sledovania nezistili žiadne význačné rozdiely v kvalite života. Hodnotenia kvality života súvisiacej so zdravím, ktoré boli zamerané na únavu počas celého obdobia liečby, neukázali štatisticky významný rozdiel poukazujúci na to, že by pridanie Gazyvara k režimu na báze chlorambucilu zvyšovalo výskyt únavy u pacientov. Folikulový lymfóm Dovtedy neliečený folikulový lymfóm (štúdia BO21223/GALLIUM) V otvorenej, multicentrickej, randomizovanej klinickej štúdii fázy III (BO21223/GALLIUM) bolo hodnotených 1 202 pacientov s dovtedy neliečeným pokročilým FL, stupňa 1 - 3a (štádium II s prítomnosťou veľkej nádorovej („bulky“) masy, štádium III/IV). Pacienti s FL stupňa 3b boli zo štúdie vylúčení.Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie buď Gazyvara (n = 601 pacientov), alebo rituximabu (n = 601 pacientov), a to v kombinácii s chemoterapiou (bendamustín, CHOP alebo CVP), po ktorých nasledovala udržiavacia liečba Gazyvarom alebo rituximabom u pacientov, ktorí dosiahli úplnú alebo čiastočnú odpoveď na liečbu. Gazyvaro bol podaný intravenóznou infúziou v dávke 1 000 mg v 1. deň, 8. deň a 15. deň 1. cyklu, a v 1. deň následných cyklov. Celkovo šesť cyklov liečby Gazyvarom (každý trval 28 dní) bolo podaných v kombinácii so šiestimi cyklami liečby bendamustínom a celkovo osem cyklov liečby Gazyvarom (každý trval 21 dní) bolo podaných v kombinácii so šiestimi cyklami liečby CHOP alebo s ôsmimi cyklami liečby CVP. Gazyvaro sa podával pred chemoterapiou. Bendamustín sa podal intravenózne v 1. deň a 2. deň pri všetkých liečebných cykloch (1. - 6. cyklus) v dávke 90 mg/m 2 /deň, keď sa podával v kombinácii s Gazyvarom. CHOP a CVP sa podávali v štandardných dávkach. Po 6. - 8. cykle liečby Gazyvarom v kombinácii s chemoterapiou sa pacientom, ktorí odpovedali na liečbu, Gazyvaro podával na udržiavaciu liečbu raz za 2 mesiace až do progresie ochorenia alebo počas najviac 2 rokov. Demografické údaje a východiskové charakteristiky populácie pacientov boli medzi liečebnými skupinami dobre vyvážené; priemerný vek bol 59 rokov, 81 % tvorili belosi, 53 % tvorili ženy, 79 % malo skóre FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index - medzinárodný prognostický index folikulového lymfómu) ≥ 2 a 7 % malo ochorenie v štádiu II (prítomnosť veľkej nádorovej („bulky“) masy), 35 % malo ochorenie v štádiu III a 57 % malo ochorenie v štádiu IV, 44 % malo veľkú nádorovú („bulky“) masu (> 7 cm), 34 % malo aspoň jeden B-symptóm (t. j. celkový príznak) pred začiatkom liečby a 97 % malo výkonnostný stav podľa ECOG rovný 0 - 1 pred začiatkom liečby. Päťdesiatsedem percent dostávalo bendamustín, 33 % dostávalo CHOP a 10 % dostávalo CVP. Výsledky účinnosti u pacientov s dovtedy neliečeným FL sú zhrnuté v tabuľke 14. Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez progresie ochorenia (PFS) sú zobrazené v grafe 5. Tabuľka 14 Súhrn účinnosti u pacientov s dovtedy neliečeným FL zo štúdie BO21223/GALLIUM Rituximab + chemoterapia, po ktorých nasledovala udržiavacia liečba rituximabomN = 601 Gazyvaro + chemoterapia, po ktorých nasledovala udržiavacia liečba GazyvaromN = 601 Primárny cieľový ukazovateľ PFS hodnotené skúšajúcimi lekármi § (PFS-INV) primárna analýza Počet (%) pacientov s udalosťou 144 (24,0 %) 101 (16,8 %) HR [95 % IS] 0,66 [0,51; 0,85] p-hodnota (stratifikovaný log-rank test*) 0,0012 Odhad 3-ročného PFS [%] [95 % IS] 73,3[68,8; 77,2] 80,0[75,9; 83,6] PFS-INV finálna analýza §§ Počet (%) pacientov s udalosťou 244 (40,6 %) 206 (34,3 %) HR [95 % IS] 0,77 [0,64; 0,93] p-hodnota (stratifikovaný log-rank test*) 0,0055 Odhad 3-ročného PFS [%] [95 % IS] 75,5[71,8; 78,9] 82,4[79,0; 85,3] Odhad 7-ročného PFS [%] [95 % IS] 55,7[51,3;59,9] 63,4[59,0; 67,4] Kľúčové cieľové ukazovatele PFS hodnotené IRC (PFS-IRC) primárna analýza Počet (%) pacientov s udalosťou 125 (20,8 %) 93 (15,5 %) HR [95 % IS] 0,71 [0,54; 0,93] p-hodnota (stratifikovaný log-rank test*) 0,0138 Čas do novej protileukemickej liečby # primárna analýza Počet (%) pacientov s udalosťou 111 (18,5 %) 80 (13,3 %) HR [95 % IS] 0,68 [0,51; 0,91] p-hodnota (stratifikovaný log-rank test*) 0,0094 Celkové prežívanie # primárna analýza Počet (%) pacientov s udalosťou 46 (7,7 %) 35 (5,8 %) HR [95 % IS] 0,75 [0,49; 1,17]¶ p-hodnota (stratifikovaný log-rank test*) 0,21¶ Celkové prežívanie finálna analýza §§ Počet (%) pacientov s udalosťou 86 (14,3 %) 76 (12,6 %) HR [95 % IS] 0,86 [0,63; 1,18] Rituximab + chemoterapia, po ktorých nasledovala udržiavacia liečba rituximabomN = 601 Gazyvaro + chemoterapia, po ktorých nasledovala udržiavacia liečba GazyvaromN = 601 p-hodnota (stratifikovaný log-rank test*) 0,36 Výskyt celkovej odpovede** na konciindukčnej liečby ‡ (hodnotené INV, CT) # primárna analýza Pacienti, ktorí odpovedali na liečbu (%) (CR, PR) 522 (86,9 %) 532 (88,5 %) Rozdiel vo výskyte odpovede na liečbu(%) [95 % IS] 1,7 % [-2,1 %; 5,5 %] p-hodnota (Cochranov-Mantelov-Haenszelov test) 0,33 Úplná odpoveď na liečbu (CR) 143 (23,8 %) 117 (19,5 %) Čiastočná odpoveď na liečbu (PR) 379 (63,1 %) 415 (69,1 %) IRC: nezávislá posudková komisia (Independent Review Committee); PFS: prežívanie bez progresie ochorenia (progression-free survival); HR: Hazard ratio; IS: interval spoľahlivosti * Stratifikačné faktory boli chemoterapeutický režim, FLIPI riziková skupina pre folikulový lymfóm, geografický región § Hladina významnosti v tejto predbežnej/primárnej analýze účinnosti: 0,012, pri zbere údajov k 31. januáru 2016, priemerný čas pozorovania 34/35 mesiacov §§ Finálna analýza, zber údajov 30. júla 2021, priemerný čas pozorovania 94 mesiacov ¶ Údaje ešte nie sú konečné. Medián nebol dosiahnutý v čase analýzy # nie sú upravené z dôvodu rôznorodosti údajov ** Hodnotené podľa modifikovaných Chesonových kritérií z roku 2007 ‡ Koniec indukčnej liečby = koniec fázy indukčnej liečby, nezahŕňa udržiavaciu monoterapiu Graf 5 Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie ochorenia hodnoteného INV u pacientov s dovtedy neliečeným FL (štúdia BO21223/GALLIUM), finálna analýza* R-Chemo: rituximab plus chemoterapia, G-Chemo: Gazyvaro plus chemoterapia, HR: hazard ratio, IS: interval spoľahlivosti * Finálna analýza, zber údajov 30. júla 2021, priemerný čas pozorovania 94 mesiacov Výsledky analýz podskupín Výsledky analýz podskupín (neupravené z dôvodu rôznorodosti údajov) sa vo všeobecnosti zhodovali s výsledkami pozorovanými v populácii s FL, čo podporuje robustnosť celkového výsledku (primárna analýza, zber údajov 31. januára 2016). Hodnotené podskupiny zahŕňali IPI, FLIPI, prítomnosť veľkej nádorovej („bulky“) masy, B-symptómy pred začiatkom liečby, klinické štádium lymfómu podľa klasifikácie Ann Arbor pred začiatkom liečby a výkonnostný stav podľa ECOG pred začiatkom liečby. Nebol pozorovaný rozdiel medzi pacientmi s FLIPI skóre 0 - 1 (nízke riziko) užívajúcimi Gazyvaro plus chemoterapiu a rituximab plus chemoterapiu (HR PFS 1,17 hodnotené skúšajúcimi (95 % IS; 0,63; 2,19; 40 udalostí PFS). Táto podskupina zahŕňala 21 % (253/1 202) populácie FL ITT ( intent-to-treat (ITT) s výskytom udalostí PFS 16,3 % (40/425). Okrem toho sa výsledky exploratívnych analýz podskupín zameraných na PFS naprieč chemoterapeutickými režimami (bendamustín, CHOP a CVP) zhodovali s výsledkami pozorovanými v populácii pacientov liečených Gazyvarom plus chemoterapiou. HR zistené v podskupinách vytvorených podľa chemoterapie bolo takéto: CHOP (n = 398): HR 0,77 (95 % IS: 0,50; 1,20), CVP (n = 118): HR 0,63 (95 % IS: 0,32; 1,21) a bendamustín (n = 686): HR 0,61 (95 % IS: 0,43; 0,86). Pacientmi oznamované výsledky Na základe dotazníka FACT-Lym (Functional Assessment of Cancer Therapy - Lymphoma), ktorý pacienti vypĺňali počas liečby a v obdobiach sledovania, došlo u pacientov v obidvoch liečebných skupinách ku klinicky významným zlepšeniam z hľadiska príznakov súvisiacich s lymfómom, čo bolo definované ako ≥ 3-bodový vzostup skóre podškály pre lymfóm (Lymphoma subscale) v porovnaní s východiskovým skóre, ≥ 6-bodový vzostup FACT-Lym TOI (Trial Outcome Index) v porovnaní s východiskovým skóre a ≥ 7-bodový vzostup celkového skóre FACT-Lym v porovnaní s východiskovým skóre. Skóre indexu užitočnosti podľa dotazníka EQ-5D (European Quality of Life Questionnaire) pred začiatkom liečby, počas liečby a v období sledovania bolo podobné. Medzi liečebnými skupinami sa nezistili významné rozdiely v kvalite života súvisiacej so zdravím (Health-related quality of life, HRQOL) ani v ukazovateľoch zdravotného stavu. Z dôvodu otvoreného dizajnu štúdie majú byť pacientske výsledky interpretované s obozretnosťou. Pacienti s folikulovým lymfómom, ktorí neodpovedali na liečbu, alebo u ktorých došlo k progresii ochorenia počas liečby alebo do 6 mesiacov po liečbe rituximabom alebo režimom obsahujúcim rituximab (štúdia GAO4753g/GADOLIN) V otvorenej, multicentrickej, randomizovanej klinickej štúdii fázy III (GAO4753g/GADOLIN) bolo hodnotených 396 pacientov s iNHL, ktorí neodpovedali na liečbu alebo u ktorých došlo k progresii ochorenia do 6 mesiacov po poslednej dávke rituximabu alebo po režime obsahujúcom rituximab (vrátane rituximabu v monoterapii v rámci indukčnej alebo udržiavacej liečby). Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie buď samotného bendamustínu (B) (n = 202), alebo Gazyvara v kombinácii s bendamustínom (G+B) (n = 194) počas 6 cyklov, z ktorých každý trval 28 dní. Pacientom v skupine s G+B, u ktorých nedošlo k progresii ochorenia (t.j. pacienti s úplnou odpoveďou na liečbu (complete response - CR), s čiastočnou odpoveďou na liečbu (partial response - PR) alebo u ktorých sa dosiahla stabilizácia ochorenia (stable disease, SD)) na konci indukčnej liečby, sa Gazyvaro následne podával na udržiavaciu liečbu raz za dva mesiace počas dvoch rokov alebo až do progresie ochorenia (podľa toho, čo nastalo skôr). Pacienti boli stratifikovaní podľa regiónu, podtypu iNHL (folikulový verzus nefolikulový), typu refraktérneho stavu vo vzťahu k rituximabu (či boli refraktérni na predchádzajúcu monoterapiu rituximabom, alebo na rituximab v kombinácii s chemoterapiou) a podľa počtu predchádzajúcich liečieb (≤ 2 verzus > 2). Demografické údaje a východiskové charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami dobre vyvážené (priemerný vek bol 63 rokov, väčšinu pacientov tvorili belosi [88 %] a muži [58 %]). Väčšina pacientov mala folikulový lymfóm (81 %). Medián času od stanovenia diagnózy bol 3 roky a medián počtu predchádzajúcich liečieb bol 2 (rozmedzie 1 až 10); 44 % pacientov podstúpilo 1 predchádzajúcu liečbu a 34 % pacientov podstúpilo 2 predchádzajúce liečby. Gazyvaro sa podal intravenóznou infúziou v dávke 1 000 mg v 1. deň, 8. deň a 15. deň 1. cyklu, v 1. deň 2. - 6. cyklu, a u pacientov, u ktorých nedošlo k progresii ochorenie, sa podával raz za dva mesiace počas dvoch rokov alebo až do progresie ochorenia (podľa toho, čo nastalo skôr). Bendamustín sa podal intravenózne v 1. deň a 2. deň pri všetkých liečebných cykloch (1. - 6. cyklus) v dávke 90 mg/m 2 /deň, keď sa podával v kombinácii s Gazyvarom, alebo v dávke 120 mg/m 2 /deň, keď sa podával samotný. U pacientov liečených G+ B podstúpilo všetkých šesť liečebných cyklov 79,4 % pacientov v porovnaní so 66,7 % pacientov v skupine s B. Primárna analýza založená na hodnoteniach vykonaných nezávislou posudkovou komisiou (IRC) preukázala štatisticky signifikantné 45 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti u pacientov s iNHL liečených G+B, po ktorých nasledovala udržiavacia liečba Gazyvarom, v porovnaní s pacientmi liečenými samotným bendamustínom. Zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti pozorované v populácii pacientov s iNHL je determinované znížením výskytu v skupine pacientov s FL. Väčšina pacientov v štúdii GAO4753g mala FL (81,1 %). Výsledky účinnosti z primárnej analýzy v populácii s FL sú uvedené v tabuľke 15 a grafoch 6 a 8. 11,6 % pacientov malo lymfóm z buniek marginálnej zóny (marginal zone lymphoma, MZL) a 7,1 % malo lymfóm z malých lymfocytov (small lymphocytic lymphoma, SLL). Podľa hodnotenia IRC, v populácii pacientov bez FL bol HR pre PFS 0,94 [95 % IS: 0,49; 1,90]. Definitíve závery o účinnosti v podskupinách s MZL a SLL nemôžu byť vyvodené. Vo finálnej analýze bol medián času sledovania u pacientov s FL v skupine B 45,9 mesiaca (rozsah: 0 - 100,9 mesiaca) a 57,3 mesiaca (rozsah: 0,4 - 97,6 mesiaca) u pacientov v skupine G + B, čo predstavuje medián následného sledovania od primárnej analýzy počas ďalšieho 25,6 mesiaca v skupine B a 35,2 mesiaca v skupine G+B. Vo finálnej analýze boli hlásené iba cieľové ukazovatele hodnotené investigátorom (INV), pretože hodnotenie IRC nepokračovalo. Celkovo boli výsledky účinnosti hodnotené investigátorom v súlade s výsledkami pozorovanými v primárnej analýze. Celkové prežívanie (OS) u pacientov s FL bolo stabilné s dlhším následným sledovaním (pozri obrázok 7); HR pre riziko smrti bol 0,71 (95 % IS: 0,51; 0,98). Tabuľka 15 Súhrn účinnosti z primárnej analýzy u pacientov s FL # zo štúdie GAO4753g/GADOLIN Bendamustín N = 166 Gazyvaro + bendamustín, po ktorých nasledovala udržiavacia liečba GazyvaromN = 155 Medián času pozorovania: 20 mesiacov Medián času pozorovania: 22 mesiacov Primárny cieľový ukazovateľ v populácii s FL PFS hodnotené ICR (PFS-IRC) Počet (%) pacientov s udalosťou 90 (54,2 %) 54 (34,8 %) Medián času do vzniku udalosti (mesiace, 95 % IS) 13,8 (11,4; 16,2) NR (22,5; -) HR (95 % IS) 0,48 (0,34; 0,68) p-hodnota (stratifikovaný log-rank test*) < 0,0001 Bendamustín N = 166 Gazyvaro + bendamustín, po ktorých nasledovala udržiavacia liečba GazyvaromN = 155 Medián času pozorovania: 20 mesiacov Medián času pozorovania: 22 mesiacov Sekundárne cieľové ukazovatele PFS hodnotené skúšajúcimi lekármi (PFS-INV) Počet (%) pacientov s udalosťou 102 (61,4 %) 62 (40,0 %) Medián času do vzniku udalosti (mesiace, 95 % IS) 13,7 (11,0; 15,5) 29,2 (17,5;- ) HR (95 % IS) 0,48 (0,35; 0,67) p-hodnota (stratifikovaný log-rank test*) < 0,0001 Najlepšia celková odpoveď (Best Overall Response, BOR) (hodnotená IRC) § Počet pacientov zahrnutých v analýze 161 153 Pacienti, ktorí odpovedali na liečbu (%) (CR/PR) 124 (77,0 %) 122 (79,7 %) Rozdiel vo výskyte odpovede na liečbu,(95 % IS) 2,72 (-6,74; 12,18) p-hodnota (Cochranov-Mantelov-Haenszelov test) 0,6142 Pacienti, ktorí dosiahli úplnú odpoveďna liečbu (%) 31 (19,3 %) 24 (15,7 %) Pacienti, ktorí dosiahli čiastočnú odpoveďna liečbu (%) 93 (57,8 %) 98 (64,1 %) Stabilizácia ochorenia (%) 18 (11,2 %) 13 (8,5 %) Trvanie odpovede na liečbu (duration of response, DOR) (hodnotené IRC) Počet pacientov zahrnutých v analýze 127 122 Počet (%) pacientov s udalosťou 74 (58,3 %) 36 (29,5 %) Medián (mesiace) DOR (95 % IS) 11,9 (8,8; 13,6) NR (25,4; -) HR (95 % IS) 0,36 (0,24; 0,54) Celkové prežívanie (údaje ešte nie súkonečné) Počet (%) pacientov s udalosťou 36 (21,7 %) 25 (16,1 %) Medián času do vzniku udalosti (mesiace) NR NR HR (95 % IS) 0,71 (0,43; 1,19) p-hodnota (stratifikovaný log-rank test*) 0,1976 IRC: nezávislá posudková komisia (Independent Review Committee); PFS: prežívanie bez progresie ochorenia (progression-free survival); HR: Hazard ratio; IS: interval spoľahlivosti. NR = Nedosiahnuté # Pacienti s FL, ktorí neodpovedali na liečbu, alebo u ktorých došlo k progresii ochorenia počas liečby alebo do 6 mesiacov po liečbe rituximabom alebo režimom obsahujúcim rituximab *Stratifikačné faktory na účely analýzy boli typ refraktérneho stavu (rituximab v monoterapii verzus rituximab + chemoterapia) a predchádzajúce liečby (≤ 2 verzus > 2). Stratifikačným faktorom v štúdii bol aj folikulový verzus nefolikulový lymfóm, ale nie je aplikovateľný v analýze podskupín pacientov s FL. § Najlepšia odpoveď na liečbu do 12 mesiacov od začiatku liečby Graf 6 Kaplanova-Meierova krivka PFS hodnoteného IRC u pacientov s FL # (štúdia GAO4753g/GADOLIN) # Pacienti s FL, ktorí neodpovedali na liečbu, alebo u ktorých došlo k progresii ochorenia počas liečby alebo do 6 mesiacov po liečbe rituximabom alebo režimom obsahujúcim rituximab Graf 7 Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania u pacientov s FL v čase finálnej analýzy (štúdia GAO4753g/GADOLIN) Výsledky analýz podskupín Výsledky analýz podskupín sa vo všeobecnosti zhodovali s výsledkami pozorovanými v populácii s FL, čo podporuje robustnosť celkového výsledku. Graf 8 PFS hodnotené IRC podľa podskupín pacientov pri FL *# (štúdia GAO4753g/GADOLIN) *vopred špecifikové analýzy vykonané v intent-to-treat (ITT) populácii sa zopakovali v populácii s FL; analýza dvojito refraktérneho (t.j. nedosiahnutie odpovede na liečbu alebo progresia ochorenia počas liečby režimom založeným na alkylačnej látke alebo do 6 mesiacov po poslednej dávke alkylačnej látky) stavu bola exploratívna. # Pacienti s FL, ktorí neodpovedali na liečbu, alebo u ktorých došlo k progresii ochorenia počas liečby alebo do 6 mesiacov po liečbe rituximabom alebo režimom obsahujúcim rituximab Štúdia MO40597 (GAZELLE) overujúca krátko trvajúcu infúziu Bezpečnosť krátko (približne 90 minút) trvajúcej infúzie (short duration infusion, SDI) obinutuzumabu podávaného v kombinácii s chemoterapiou pozostávajúcou z CHOP, CVP alebo z bendamustínu bola hodnotená v multicentrickej, otvorenej štúdii s jednou liečebnou skupinou u 113 pacientov s dovtedy neliečeným pokročilým folikulovým lymfómom (štúdia MO40597/GAZELLE). V prvom cykle dostali pacienti obinutuzumab formou infúzie podanej štandardnou rýchlosťou v 1., 8. a 15. deň 1. cyklu. Pacienti, u ktorých sa nevyskytli žiadne IRR ≥ 3. stupňa počas prvého cyklu, dostávali od 2. cyklu SDI. Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bol podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla IRR ≥ 3. stupňa v súvislosti so SDI počas 2. cyklu, a boli to pacienti, ktorí predtým dostali 3 dávky obinutuzumabu formou infúzie podanej štandardnou rýchlosťou v 1. cykle bez toho, že by sa u nich vyskytla IRR ≥ 3. stupňa. U pacientov, ktorí dostali SDI, sa nepozorovali žiadne IRR ≥ 3. stupňa počas 2. cyklu. Po 2. cykle sa IRR 3. stupňa (hypertenzia v 5. cykle) vyskytla iba u jedného pacienta. Pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky. Pacientmi oznamované výsledky Z dôvodu otvoreného dizajnu štúdie majú byť pacientske výsledky interpretované s obozretnosťou. Na základe dotazníka FACT-Lym (Functional Assessment of Cancer Therapy - Lymphoma) a dotazníka EQ-5D (European Quality of Life Questionnaire: EQ-5D skóre a EQ-5D VAS - vizuálna analógová škála), ktoré pacienti vypĺňali počas liečby a v obdobiach sledovania, sa zistilo, že v pivotnej štúdii bola kvalita života súvisiaca so zdravím vo všeobecnosti zachovaná a medzi liečebnými skupinami nebol významný rozdiel. U pacientov s FL však pridanie Gazyvara k bendamustínu oddialilo čas do zhoršenia kvality života súvisiacej so zdravím, čo sa stanovilo pomocou skóre FACT-Lym TOI (Trial Outcome Index), a to o 2,2 mesiaca (medián 5,6 pri B verzus 7,8 mesiaca pri G+B, HR = 0,83; 95 % IS: 0,60; 1,13). Lupusová nefritída Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, multicentrická štúdia fázy III s dvomi súbežnými ramenami liečby (CA41705/REGENCY) sa uskutočnila u pacientov s lupusovou nefritídou triedy III alebo IV, so súbežnou triedou V alebo bez nej, podľa klasifikácie ISN/RPS z roku 2003, ktorí boli liečení štandardnou liečbou pozostávajúcou z mofetil-mykofenolátu (MMF) a kortikosteroidov. Pacienti mali aktívnu alebo aktívnu/chronickú proliferatívnu LN triedy III alebo IV, so súbežnou triedou V alebo bez nej, podľa klasifikácie ISN/RPS z roku 2003, stanovenú na základe biopsie obličiek, pozitivity antinukleárnych protilátok (antinuclear antibody, ANA) v čase vstupu do štúdie alebo pred ním, pomeru bielkoviny a kreatinínu v moči (urine protein-to-creatinine ratio, UPCR) ≥ 1 g/g, a dostali aspoň jednu dávku metylprednizolónu (≥ 250 mg) v rámci intravenóznej (i.v.) pulznej liečby alebo ekvivalentnú liečbu LN počas 6 mesiacov pred skríningom alebo počas neho. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (estimated glomerular filtration rate, eGFR ) < 30 ml/min/1,73 m 2 alebo pacienti, ktorí potrebovali dialýzu alebo transplantáciu, pacienti so sklerózou postihujúcou > 50 % glomerulov preukázanou biopsiou obličiek, pacienti s rýchlo progredujúcou glomerulonefritídou, pacienti s potvrdenou aktívnou infekciou a pacienti, ktorí dostávali liečbu protilátkou proti CD20 v priebehu < 9 mesiacov pred skríningom alebo počas skríningu, alebo ktorí dostávali cyklofosfamid, takrolimus, cyklosporín alebo voklosporín v priebehu 2 mesiacov pred skríningom alebo počas skríningu. Celkovo 271 pacientov bolo randomizovaných 1:1 na intravenózne podávanie Gazyvara 1 000 mg alebo placeba, v kombinácii s MMF v dávke 2 - 2,5 g/deň a postupným znižovaním dávky kortikosteroidov, a bolo hodnotených počas 76 týždňov. Pacienti randomizovaní na podávanie Gazyvara boli ďalej randomizovaní v pomere 1:1 buď na podanie Gazyvara 1 000 mg i.v. v 1. deň, v 2., 24., 26., 50. a 52. týždeň (skupina 1), alebo na podanie Gazyvara 1 000 mg i.v. v 1. deň, v 2., 24., 26. a 52. týždeň (skupina 2). Celkové údaje o účinnosti Gazyvara kombinujúce obidve liečebné skupiny sú uvedené v tabuľke 16. Všetci pacienti dostávali perorálny prednizón 0,5 mg/kg/deň (maximálne 60 mg/deň) a zostali na tejto dávke do 2. týždňa. Počnúc 15. dňom bola dávka prednizónu postupne znižovaná tak, aby sa dosiahla cieľová dávka 5 mg/deň do 24. týždňa. Prednizón bol podávaný v nízkej dávke (5 mg/deň) od 24. týždňa do 80. týždňa. Priemerný vek pacientov bol 31 rokov; 84,5 % tvorili ženy, 57,6 % bolo hispánskeho alebo latinskoamerického pôvodu, 47,6 % bolo belošského pôvodu, 14,8 % bolo černošského alebo afroamerického pôvodu. Podľa triedy LN určenej biopsiou obličiek bola distribúcia pacientov takáto: 39,5 % malo triedu III, 60,5 % malo triedu IV a 31,4 % malo súbežnú triedu V. Priemerná hodnota (štandardná odchýlka, SD) eGFR pred začiatkom liečby bola 102,3 (± 30,8) ml/min/1,73 m 2 . Priemerná hodnota (SD) UPCR pred začiatkom liečby bola 3,34 (± 2,87) mg/mg, pričom 42,2 % pacientov vykazovalo UPCR ≥ 3 mg/mg pred začiatkom liečby. Pred začiatkom liečby malo 17 % pacientov miernu (eGFR 60 - < 90 ml/min/1,73 m 2 ) a 11,4 % malo stredne závažnú (eGFR 30 - < 60 ml/min/1,73 m 2 ) poruchu funkcie obličiek. Primárnym cieľom štúdie a jeho zodpovedajúcim ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí dosiahli úplnú renálnu odpoveď (complete renal response, CRR) v 76. týždni, definovanú ako splnenie všetkých z nasledujúcich kritérií: UPCR < 0,5 g/g; odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) ≥ 85 % hodnoty pred začiatkom liečby, vypočítanej s použitím rovnice CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) z roku 2009; žiadny výskyt nasledujúcich pridružených udalostí: záchranná liečba, zlyhanie liečby, smrť alebo predčasné ukončenie štúdie. Kľúčové sekundárne ciele a im zodpovedajúce ukazovatele zahŕňali: podiel pacientov, ktorí dosiahli CRR s úspešným postupným znížením dávky prednizónu v 76. týždni, podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď na liečbu v zmysle proteinúrie v 76. týždni a podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla smrť alebo udalosti súvisiace s obličkami až do 76. týždňa. Výsledky Podiel pacientov s lupusovou nefritídou, ktorí dosiahli CRR v 76. týždni, bol významne vyšší (46,4 %) u pacientov liečených Gazyvarom v kombinácii so štandardnou liečbou v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo plus štandardnú liečbu (33,1 %). Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 16. Tabuľka 16 Výsledky účinnosti u dospelých s lupusovou nefritídou (REGENCY/CA41705) Placebo + štandardná liečba ^ (N = 136) Gazyvaro + štandardná liečba ^ (N = 135) Primárny cieľový ukazovateľ CRR v 76. týždni (%) 33,1 46,4 Rozdiel medzi liečbami (95 % IS) 13,40 (1,95; 24,84) p-hodnota 0,0232 Zložky CRR: UPCR < 0,5 49 (36,0 %) 64 (47,4 %) eGFR ≥ 85 % hodnoty pred začiatkom liečby 103 (75,7 %) 113 (83,7 %) Žiadny výskyt pridružených udalostí 102 (75,0 %) 120 (88,9 %) Kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele CRR s úspešným postupným znížením dávky prednizónu v 76. týždni (%) * 30,9 42,7 Rozdiel medzi liečbami (95 % IS) 11,88 (0,57; 23,18) p-hodnota 0,0421 Odpoveď na liečbu v zmysle proteinúriev 76. týždni (%) # 41,9 55,5 Rozdiel medzi liečbami (95 % IS) 13,68 (2,01; 25,36) p-hodnota 0,0227 CRR: úplná renálna odpoveď; IS: interval spoľahlivosti; UPCR: pomer bielkoviny a kreatinínu v moči; eGFR: odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie ^mofetil-mykofenolát (MMF) a kortikosteroidy *CRR v 76. týždni bez postupného zníženia dávky prednizónu > 7,5 mg/deň alebo ekvivalentného lieku od 64. týždňa až do 76. týždňa #UPCR < 0,8 g/g v 76. týždni a žiadny výskyt nasledujúcich pridružených udalostí: záchranná liečba, zlyhanie liečby, smrť alebo predčasné ukončenie štúdie Imunogenicita Výsledky testu imunogenicity vo vysokej miere závisia od niekoľkých faktorov vrátane senzitivity a špecificity testu, metodológie testu, citlivosti testu na kvantitu Gazyvara/protilátok v cirkulácii, zaobchádzania so vzorkami, času odberu vzorky, súbežne podávaných liekov a základného ochorenia. Z týchto dôvodov môže byť porovnanie výskytu protilátok proti Gazyvaru s výskytom protilátok proti iným liekom zavádzajúce. Pacienti v pivotnej štúdii BO21004/CLL11 zameranej na CLL boli vo viacerých časových bodoch testovaní na prítomnosť protilátok proti lieku Gazyvaru (anti-therapeutic antibodies, ATA). U pacientov liečených Gazyvarom sa u 8 zo 140 pacientov v randomizovanej fáze a u 2 zo 6 pacientov v úvodnej fáze zistila pozitivita ATA v 12-mesačnom sledovaní. Z týchto pacientov sa u žiadneho sa nevyskytli anafylaktické reakcie alebo reakcie z precitlivenosti, ktoré by sa považovali za súvisiace s ATA, ani u nich nebola ovplyvnená klinická odpoveď na liečbu. Po začatí liečby nebolo zaznamenané vytvorenie protilátok HAHA (protilátky proti humanizovaným monoklonálnym protilátkam) u pacientov s iNHL zaradených v štúdii GA04753g/GADOLIN. V štúdii BO21223/GALLIUM sa protilátky HAHA vytvorili u 1 z 565 pacientov (0,2% pacientov hodnotených po začatí liečby) po ukončení indukčnej liečby. Kým klinická významnosť HAHA nie je známa, nedá sa vylúčiť možná korelácia medzi HAHA a klinickým priebehom. U pacientov liečených Gazyvarom v štúdiách zameraných na LN malo celkovo 12 z 200 (6 %) pacientov aspoň jednu vzorku pozitívnu na prítomnosť ADA kedykoľvek v priebehu štúdií. Šesť (3 %) osôb malo vzorku pozitívnu na prítomnosť ADA pred začiatkom liečby. U dvoch zo 6 pacientov s pozitivitou ADA pred začiatkom liečby, pretrvávala pozitivita ADA počas celého obdobia štúdií, 1 pacient mal pozitivitu ADA iba v jednej vzorke po začatí liečby a zvyšní 3 pacienti mali všetky vzorky po začatí liečby negatívne na prítomnosť ADA. Šesť (3 %) pacientov, ktorých vzorka bola negatívna na ADA pred začiatkom liečby, malo pozitívny titer ADA po začatí liečby (liečbou navodená tvorba ADA). U žiadneho z 12 pacientov s pozitívnymi titrami ADA zistenými kedykoľvek počas obdobia liečby sa nevyskytla IRR, anafylaktická reakcia ani reakcia z precitlivenosti počas liečby. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Gazyvarom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s CLL a s FL (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Gazyvarom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie so systémovým lupus erythematosus vrátane LN (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).