Витракви®

—

—

—

Хранить в недоступном для детей месте.Срок годности3 года.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.Источники информацииrxlist.com, 2025.Фармакологическая группаПротивоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназХарактеристикаЛаротректиниб является ингибитором киназы.Ларотректиниба сульфат представляет собой твердое негигроскопичное вещество от почти белого до розовато-желтого цвета.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Растворимость ларотректиниба в воде при 37°C зависит от рН (очень легко растворим при рН 1,0 и легко растворим при рН 6,8, согласно описательным терминам растворимости USP).Молекулярная масса ларотректиниба сульфата: 526,51 г/моль.Молекулярная масса свободного основания: 428,44 г/моль.ФармакологияМеханизм действияЛаротректиниб является ингибитором тропомиозин-рецепторных киназ (TRK) — TRKA, TRKB и TRKC. В широкой панели анализов очищенных ферментов ларотректиниб ингибировал TRKA, TRKB и TRKC со значениямиIC50в диапазоне 5–11 нМ. Другую киназу TNK2 ларотректиниб ингибировал при приблизительно в 100 раз более высокой концентрации. TRKA, B и C кодируются генами NTRK1, NTRK2 и NTRK3 соответственно. Хромосомные перестройки, включающие слияние этих генов с различными партнерами, могут приводить к конститутивной активации химерных слитых белков TRK, которые могут выступать в качестве онкогенного драйвера, способствуя пролиферации и выживанию опухолевых клеток.На моделях опухолейin vitroиin vivoларотректиниб продемонстрировал противоопухолевую активность в клетках с конститутивной активацией белков TRK, возникающей в результате слияния генов, делеции регуляторного домена белка или при сверхэкспрессии белка TRK. Ларотректиниб обладал минимальной активностью в клеточных линиях с точечными мутациями в киназном домене TRKA, включая клинически выявленную мутацию приобретенной резистентности G595R. Точечные мутации в киназном домене TRKC с клинически выявленной приобретенной резистентностью к ларотректинибу включают G623R, G696A и F617L.ФармакодинамикаЭлектрофизиология сердцаЛаротректиниб не удлиняет интервал QTc до клинически значимой степени при применении в дозе, в 9 раз превышающей рекомендуемую дозу для взрослых пациентов.ФармакокинетикаФармакокинетический профиль ларотректиниба изучали у здоровых добровольцев и взрослых пациентов и детей с местно-распространенными или метастатическими солидными опухолями. У здоровых добровольцев, принимавших однократную дозу ларотректиниба в виде капсул, показатели системной экспозиции (Cmaxи AUC) ларотректиниба повышались пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 400 мг (в 1–4 раза превышающих рекомендуемую дозу для взрослых пациентов) и немного быстрее, чем пропорционально дозе, в диапазоне доз от 600 до 900 мг (в 6–9 раз превышающих рекомендуемую дозу для взрослых пациентов). У взрослых пациентов, принимавших ларотректиниб (в виде капсул) в дозе 100 мг 2 раза/сут в ходе исследования LOXO-TRK-14001, Cmaxларотректиниба в плазме крови достигались примерно через 1 ч после приема, а равновесное состояние достигалось в течение 3дней. В равновесном состоянии средний показатель Cmaxларотректиниба (коэффициент вариации %) составлял 788 (81%) нг/мл, а AUC0–24— 4351 (97%) нг·ч/мл.ВсасываниеСредняя абсолютная биодоступность ларотректиниба в виде капсул составляла 34% (диапазон: от 32% до 37%). У здоровых добровольцев показателиAUCларотректиниба в виде раствора для перорального приема были сходны с таковыми для ларотректиниба в виде капсул, а показателиCmaxбыли на 36% выше для ларотректиниба в виде раствора для перорального приема.Влияние приема пищи.У здоровых добровольцев показателиAUCларотректиниба были сходны, а показателиCmaxснижались на 35% после перорального приема ларотректиниба в виде капсул в дозе 100 мг (одна капсула) одновременно с пищей с высоким содержанием жира (примерно 900 Кал, 58 г углеводов, 56 г жира и 43 г белка) по сравнению с показателямиCmaxиAUCпри приеме ларотректиниба натощак.РаспределениеУ здоровых добровольцев после в/в введения ларотректиниба среднийVd(Vss) (коэффициент вариации %) ларотректиниба составлял 48 (38%) л.In vitroларотректиниб на 70% связывается с белками плазмы крови человека, причем связывание не зависит от концентрации ДВ. Отношение концентрации в (цельной) крови к концентрации в плазме крови составляет 0,9.ЭлиминацияУ здоровых добровольцев после перорального приема ларотректиниба средний клиренс (CL/F) (коэффициент вариации %) ларотректиниба составлял 98 (44%) л/ч, аT1/2— 2,9 ч.Метаболизм.Ларотректиниб метаболизируется преимущественно при участии изофермента CYP3A4. У здоровых добровольцев после однократного перорального приема радиоактивно меченного14C-ларотректиниба в дозе 100 мг, ларотректиниб в неизмененном виде составлял 19%, а О-связанный глюкуронид — 26% от основных циркулирующих в плазме крови радиоактивных компонентов, имеющих отношение к ларотректинибу.Выведение.У здоровых добровольцев после однократного перорального приема радиоактивно меченного14C-ларотректиниба в дозе 100 мг 58% (5% в неизмененном виде) от введенной радиоактивности было выведено с калом и 39% (20% в неизмененном виде) — с мочой.Особые группы пациентовВозраст (диапазон: от 28 дней до 82 лет), пол и масса тела (диапазон: от 3,8 до 179 кг)не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетический профиль ларотректиниба.Дети.У детей среднее геометрическое значение (коэффициент вариации %) AUC0–24ларотректиниба по возрастным подгруппам составляло: 3348 (66%) нг·ч/мл у пациентов в возрасте от 1 мес до <2 лет (n=9), 4135 (36%) нг·ч/мл у пациентов в возрасте от 2 до <12 лет (n=15), и 3108 (69%) нг·ч/мл у пациентов в возрасте от 12 до <18 лет (n=9).Пациенты с почечной недостаточностью.У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (например, которым требуется проведение диализа) после перорального приема однократной дозы 100 мг ларотректиниба в виде капсул показатели AUC0–infларотректиниба увеличивались в 1,5 раза, аCmax— в 1,3 раза по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта).У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени (Cl креатинина ≤60 мл/мин) фармакокинетический профиль ларотректиниба не изучался.Пациенты с печеночной недостаточностью.У пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью), средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс C по классификации Чайлд-Пью) степени после перорального приема однократной дозы 100 мг ларотректиниба в виде капсул показатели AUC0–infувеличивались соответственно в 1,3, 2 и 3,2 раза по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени. ПоказателиCmaxларотректиниба у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести были сопоставимы, а у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени увеличивались в 1,5 раза по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени (см. «Меры предосторожности»,Особые группы пациентов).Исследования лекарственного взаимодействияКлинические исследованияВлияние ингибиторов изоферментов CYP3A.Одновременное применение ларотректиниба (в виде капсул) в дозе 100 мг с итраконазолом (мощным ингибитором изоферментов CYP3A) приводило к повышению показателей AUC0–infиCmaxларотректиниба в 4,3 и 2,8 раза соответственно по сравнению с таковыми при монотерапии ларотректинибом (см. «Взаимодействие»).При одновременном применении ларотректиниба с флуконазолом (умеренным ингибитором изофермента CYP3A4), предположительно, будет наблюдаться повышение показателейAUCи Cmaxларотректиниба в равновесном состоянии в 2,7 и 1,9 раза соответственно.Влияние индукторов изоферментов CYP3A.Одновременное применение ларотректиниба (в виде капсул) в дозе 100 мг с рифампином (мощным индуктором изоферментов CYP3A) приводило к снижению показателей AUC0–infиCmaxларотректиниба на 81% и 71% соответственно по сравнению с таковыми при монотерапии ларотректинибом (см. «Взаимодействие»).При одновременном применении ларотректиниба с эфавирензом (умеренным индуктором изофермента CYP3A4), предположительно, будет наблюдаться снижение показателейAUCи Cmaxларотректиниба в равновесном состоянии приблизительно на 72% и 60% соответственно по сравнению с таковыми при монотерапии ларотректинибом (см. «Взаимодействие»).Влияние мощных ингибиторовP-gp.Одновременное применение ларотректиниба (в виде капсул) в дозе 100 мг с ингибиторомP-gp(рифампином) приводило к повышению показателей AUC0–infи Cmaxларотректиниба в 1,7 и 1,8 раза соответственно по сравнению с таковыми при монотерапии ларотректинибом.Влияние ларотректиниба на субстраты изофермента CYP3A4.Одновременное применение ларотректиниба (в виде капсул) в дозе 100 мг 2 раза/сут с чувствительным субстратом изофермента CYP3A4 (мидазоламом) приводило к повышению показателей как AUC0–inf, так иCmaxмидазолама в 1,7 раза по сравнению с таковыми при монотерапии мидазоламом. Показатели как AUC0–inf, так и Cmax1-гидроксимидазолама, основного метаболита мидазолама, повышались в 1,4 раза по сравнению с таковыми при монотерапии мидазоламом (см. «Взаимодействие»).Исследования in vitroВлияние транспортеров на ларотректиниб.Ларотректиниб является субстратом для транспортеровP-gpиBCRP. Ларотректиниб не является субстратом для транспортеров OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1 или OATP1B3.Влияние ларотректиниба на транспортеры.Ларотректиниб не является ингибитором транспортеровBCRP,P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MATE1 и MATE2K при клинически значимых концентрациях в плазме крови.Влияние ларотректиниба на субстраты CYP.Ларотректиниб не является ингибитором или индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 при клинически значимых концентрациях в плазме крови.Доклиническая токсикологияФармакологические и/или данные о токсичности, полученные на животныхВ ходе исследований общей токсичности, проведенных на крысах и обезьянах, а также исследований репродуктивной токсичности, проведенных на крысах и кроликах, введение ларотректиниба в дозах, обеспечивающих достижение показателей экспозиции, составляющих 0,6 от показателей экспозиции у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут, приводило к увеличению потребления пищи и массы тела. Ожирение также является одним из фенотипических проявлений некоторых синдромов у человека, обусловленных врожденными мутациями в гене нейротрофической рецепторной тирозинкиназы (NTRK2), приводящими к изменениям в передаче сигналов TRK.Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильностиИсследований по оценке канцерогенного потенциала ларотректиниба не проводилось.Ларотректиниб не продемонстрировал признаков мутагенного потенциалаin vitroв тесте на выявление обратных бактериальных мутаций (тест Эймса) с метаболической активацией или без нее, илиin vitroв анализе мутагенеза на млекопитающих с метаболической активацией или без нее.In vivoларотректиниб продемонстрировал отрицательные результаты в микроядерном тесте на мышах.Исследования влияния на фертильность для ларотректиниба не проводились.В ходе 3-месячного исследования токсичности многократных доз на крысах ларотректиниб не оказывал влияния на сперматогенез при дозе 75 мг/кг/сут (приблизительно в 7 раз превышающей экспозицию у человека при дозе 100 мг 2 раза/сут). Кроме того, ларотректиниб не оказывал влияния на гистологические характеристики репродуктивных органов у самцов крыс и обезьян при дозах, обеспечивающих достижение показателей экспозиции, в 10 раз превышающих показатели экспозиции у человека (AUC0–24) при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут.В ходе 1-месячного исследования применения многократных доз на самках крыс наблюдалось снижение массы матки и атрофия матки при дозе ларотректиниба 200 мг/кг/сут (приблизительно в 45 раз превышающей экспозицию у человека (AUC) при дозе 100 мг 2 раза/сут). Меньшее количество желтых тел и повышение частоты наступления анэструса также наблюдались при дозах ≥60 мг/кг/сут (приблизительно в 10 раз превышающих экспозицию у человека при дозе 100 мг 2 раза/сут).Снижение фертильности наблюдалось в ходе исследования на ювенильных животных (см. «Меры предосторожности»,Особые группы пациентов).В ходе исследований применения многократных доз на обезьянах при показателях экспозиции, превышающих в 22 раза таковые у человека при дозе 100 мг 2 раза/сут, каких-либо изменений в репродуктивных органах самок выявлено не было.Клинические исследованияЭффективность применения ларотректиниба оценивали у взрослых пациентов и детей с нерезектабельными или метастатическими сóлидными опухолями со слиянием генов NTRK, принимавших участие в одном из 3 многоцентровых открытых несравнительных исследований:LOXO-TRK-14001 (NCT02122913), SCOUT (NCT02637687)иNAVIGATE (NCT02576431).Критериями включения для всех пациентов были: прогрессирование заболевания после системной терапии, если таковая проводилась, или необходимость проведения хирургического вмешательства со значительными осложнениями при местнораспространенном заболевании.Взрослые пациенты получали терапию ларотректинибом в дозе 100 мг перорально 2 раза/сут, а дети (в возрасте 18 лет или младше) — в дозе 100 мг/м2до максимальной дозы 100 мг перорально 2 раза/сут до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Выявление положительного статуса слияния генов NTRK проводилось проспективно в местных лабораториях с помощью таких методов, как секвенирование нового поколения или флуоресцентная гибридизацияin situ. Слияние генов NTRK было выявлено у 3 пациентов с инфантильной фибросаркомой, у которых методом флуоресцентной гибридизацииin situбыла выявлена транслокация ETV6. Основными показателями клинической эффективности являлись общая частота ответа и продолжительность ответа, определяемые по результатам независимой централизованной оценки в слепом режиме в соответствии с критериямиRECIST v.1.1.Оценка эффективности проводилась на основании данных первых 55 пациентов с солидными опухолями со слиянием генов NTRK, включенных в три клинических исследования.Характеристики пациентов на исходном уровне:медиана возраста составляла 45 лет (диапазон: от 4 мес до 76 лет); 22% пациентов были в возрасте <18 лет и 78% — в возрасте ≥18 лет; 53% пациентов были мужского пола; 67% пациентов были европеоидами, 7% — представителями испанского/латиноамериканского происхождения, 4% — монголоидами, 4% — негроидами; показатель общего состояния по шкалеECOG(Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная кооперативная онкологическая группа) 0–1 (93%) или 2 (7%). 82% пациентов имели метастатическое заболевание, включая пациентов с метастазами в головной мозг, и 18% — местнораспространенную нерезектабельную опухоль. 98% пациентов получали предшествующее лечение заболевания, включая хирургическое вмешательство, радиотерапию или системную терапию. Из них 82% (n=45) получали предшествующую системную терапию с медианой, соответствующей 2 предшествующим курсам системной терапии, а 35% (n=19) — 3 или более предшествующим курсам системной терапии. Наиболее распространенными типами опухолей были рак слюнных желез (22%), саркома мягких тканей (20%), инфантильная фибросаркома (13%) и рак щитовидной железы (9%). У 50 пациентов слияния генов NTRK было выявлено методом секвенирование нового поколения, а у 5 пациентов — методом флуоресцентной гибридизацииin situ.Обобщенные результаты по эффективности применения ларотректиниба приведены в таблицах 1, 2 и 3.Таблица 1Результаты по эффективности применения ларотректиниба у пациентов с сóлидными опухолями с выявленным слиянием генов NTRKПараметр эффективностиЛаротректиниб,N=55Общая частота ответа (95% ДИ)75% (61%; 85%)Частота полного ответа25%*Частота частичного ответа49%Продолжительность ответаN=41Медиана продолжительности ответа32,9** (14,8; NE***)Диапазон, мес(1,6+; 50,6+)% пациентов с наблюдаемой продолжительностью ответа >12 мес63%% пациентов с наблюдаемой продолжительностью ответа >24 мес49%NE = не поддается оценке.+ Продолжающийся ответ.* У 5% пациентов наблюдался полный патологический ответ. Пациенты, перенесшие хирургическую резекцию, у которых по результатам послеоперационного патоморфологического исследования наблюдалось отсутствие жизнеспособных опухолевых клеток и негативные края резекции, имели полный патологический ответ при условии отсутствия других очагов заболевания.** Оценка по методу Каплана-Мейера.*** Невозможно оценить.Таблица 2Результаты по эффективности применения ларотректиниба в зависимости от типа опухолиТип опухолиКоличество пациентов,N=55Общая частота ответаДиапазон продолжительности ответа, мес%95% ДИСлюнная железа1283%(52%; 98%)(7,7; 44,7+)Саркома мягких тканей1191%(59%; 100%)(3,6+; 50,6+)Инфантильная фибросаркома7100%(59%; 100%)(1,6+; 28,6+)Щитовидная железа5100%(48%; 100%)(3,7; 32,9)Легкое475%(19%; 99%)(8,2; 36,8+)Меланома450%NA(1,9+; 23,2+*)Толстая кишка425%NA5,6*Гастроинтестинальная стромальная опухоль3100%(29%; 100%)(9,5; 31,1+)Холангиокарцинома2SD, NENANAАппендикс1SDNANAМолочная железа1PDNANAПоджелудочная железа1SDNANANA = не применимо из-за малого количества случаев или отсутствия ответа; NE = не поддается оценке; SD = стабильное заболевание; PD = прогрессирующее заболевание.+ Продолжающийся ответ.* Наблюдаемые значения на момент прекращения сбора данных, а не диапазон.Таблица 3Результаты по эффективности применения ларотректиниба в зависимости от партнера слияния генов NTRKПартнер слиянияNTRK*Количество пациентов,N=55Общая частота ответаДиапазон продолжительности ответа, мес%95% ДИETV6-NTRK32584%(64%; 96%)(3,7; 44,7+)TPM3-NTRK1956%(21%; 86%)(3,7; 27,5+)LMNA-NTRK1540%(5%; 85%)(5,6; 50,6+)Предполагаемый ETV6-NTRK33100%(29%; 100%)(1,6+; 28,6+**)IRF2BP2-NTRK12CR, PRNA(3,7; 36,8+)SQSTM1-NTRK12pCR, PRNA(9,9; 12,9+)PDE4DIP-NTRK11PRNA3,6+***PPL-NTRK11CRNA28,2+***STRN-NTRK21PRNA5,6***TPM4-NTRK31pCRNA25,6+***TPR-NTRK11PRNA8,2***TRIM63-NTRK1PRNA1,9+***CTRC-NTRK11SDNANAGON4L-NTRK11NENANAPLEKHA6-NTRK11SDNANACR = полный ответ; PR = частичный ответ; pCR = полный патологический ответ; NE = не поддается оценке; SD = стабильное заболевание; NA = не применимо.+ Продолжающийся ответ.* Партнеры слияния, определенные в первичной аналитической выборке (N=55), могут не представлять всех потенциальных партнеров слияния.** Продолжительность ответа определяли на момент проведения хирургического вмешательства у одного ребенка с нерезектабельной инфантильной фибросаркомой, которому была выполнена резекция после частичного ответа и у которого не наблюдалось признаков заболевания на момент прекращения сбора данных.*** Наблюдаемые значения на момент прекращения сбора данных, а не диапазон.Показания к применениюЛаротректиниб показан для лечения взрослых пациентов и детей с сóлидными опухолями:- которые имеют слияние генов рецептора нейротрофической тирозинкиназы(NTRK)без установленной мутации приобретенной резистентности;- которые являются метастатическими, или при которых хирургическая резекция может привести к тяжелым осложнениям;- для которых отсутствуют удовлетворительные альтернативные методы лечения или которые прогрессируют после лечения.Отбор пациентов для терапии осуществляется на основании одобренногоFDAтеста (выявление наличия слияния гена NTRK в ткани опухоли).Данное показание к применению одобрено в рамках ускоренной регистрации на основании частоты общего ответа и продолжительности ответа (см.Клинические исследования). Дальнейшее одобрение данного показания к применению может зависеть от верификации и установления клинической пользы в подтверждающих исследованиях.ПротивопоказанияОтсутствуют.Применение при беременности и кормлении грудьюБеременностьОбзор рисков.На основании опубликованных литературных данных о пациентах с врожденными мутациями, приводящими к изменениям в передаче сигналов TRK, результатов исследований на животных и исходя из механизма действия (см. «Фармакология»), ларотректиниб может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности. Данные о применении ларотректиниба у беременных женщин отсутствуют. Введение ларотректиниба беременным кроликам и крысам в период органогенеза приводило к порокам развития при показателях экспозиции у самок, которые в 0,7 и 11 раз соответственно превышали таковые у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут (см.Данные, полученные на животных). Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.Данные, полученные у человека.Опубликованные данные о пациентах с врожденными мутациями в сигнальных путях белков TRK свидетельствуют о том, что снижение уровня TRK-опосредованной передачи сигналов коррелирует с возникновением ожирения, задержки развития, когнитивных нарушений, нечувствительности к боли и ангидроза.Данные, полученные на животных.У животных ларотректиниб проникает через плаценту. В ходе исследований эмбриофетального развития у беременных крыс, введение ларотректиниба в период органогенеза не вызывало эмбриолетальности при токсических дозах для самок (до 40 раз превышающих показатели экспозиции у человека (на основании показателей AUC) при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут); однако введение ларотректиниба ассоциировалось с развитием анасарки плода у крыс при дозе 40 мг/кг 2 раза/сут (в 11 раз превышающей показатели экспозиции (AUC) у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут). У беременных крольчих введение ларотректиниба в дозе 15 мг/кг 2 раза/сут (составляющей 0,7 от показателей экспозиции у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут) ассоциировалось с развитием омфалоцеле.Период лактацииОбзор рисков.Данные о присутствии ларотректиниба или его метаболитов грудном молоке у женщин, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока отсутствуют. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, грудное вскармливание не рекомендуется во время терапии ларотректинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы.Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциаломДиагностика беременности.До начала терапии ларотректинибом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности.Контрацепция.Ларотректиниб может оказывать негативное воздействие на эмбрион или плод при применении в период беременности (см. «Меры предосторожности»,Особые группы пациентов).Контрацепция (женщины).Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии ларотректинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы.Контрацепция (мужчины).Мужчинам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии ларотректинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы.Бесплодие (женщины).На основании результатов патогистологических исследований органов репродуктивной системы самок крыс, полученных в ходе 1-месячного исследования применения многократных доз, ларотректиниб может снижать фертильность (см.Доклиническая токсикология).Способ применения и дозыРекламаВнимание!Информация исключительно для работников здравоохранения.Являетесь ли Вы специалистом здравоохранения?ДаНетПерорально.Рекомендуемая доза ларотректиниба для взрослых пациентов и детей с площадью поверхности тела не менее 1 м2составляет 100 мг перорально 2 раза/сут, независимо от приема пищи, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.Рекомендуемая доза ларотректиниба для детей с площадью поверхности тела менее 1 м2составляет 100 мг/м2перорально 2 раза/сут, независимо от приема пищи, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.Побочные действияСледующие клинически значимые побочные эффекты описаны в разделе «Меры предосторожности»:- влияние на ЦНС;- переломы костей;- гепатотоксичность.Данные клинических исследованийПоскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.Если не указано иное, то данные, приведенные ниже и в разделе «Меры предосторожности», отражают воздействие ларотректиниба у 279 пациентов, включая 54% пациентов, получавших терапию ларотректинибом в течение более 6 мес, и 30% пациентов, получавших терапию ларотректинибом в течение более 1 года. Применение ларотректиниба изучали в ходе 1 исследования по подбору оптимальной дозы для взрослых пациентов (LOXO-TRK-14001;n=75), 1-го исследования по подбору оптимальной дозы для детей (SCOUT; n=88) и 1-го несравнительного исследования (с участием одной группы пациентов) (NAVIGATE;n=116). Все пациенты имели нерезектабельную или метастатическую сóлидную опухоль, при отсутствии удовлетворительных альтернативных вариантов лечения или прогрессировании заболевания после лечения.Среди этих 279 пациентов медиана возраста составляла 46 лет (диапазон: от 0,1 дня до 84 лет); 33% пациентов были в возрасте младше 18 лет; 48% пациентов были мужского пола; 74% пациентов были европеоидами, 9% — представителями латиноамериканского происхождения, 7% — монголоидами и 6% — негроидами. Наиболее распространенными типами опухолей (≥3%) в порядке убывания частоты возникновения были саркома мягких тканей (17%), рак щитовидной железы (13%), инфантильная фибросаркома (12%), первичная опухольЦНС(11%), рак слюнных желез (9%), рак легкого (9%), рак толстой кишки (6%), рак молочной железы (4%) или меланома (3%). Слияния генов NTRK было подтверждено или предположено у 75% пациентов, получавших терапию ларотректинибом. Большинство взрослых пациентов (86%) принимали ларотректиниб перорально в дозе 100 мг 2 раза/сут, а 85% детей (в возрасте <18 лет) — в дозе 100 мг/м22 раза/сут до максимальной дозы 100 мг 2 раза/сут. Доза варьировала от 50 мг/сут до 200 мг 2 раза/сут у взрослых пациентов и от 9,6 мг/м22 раза/сут до 120 мг/м22 раза/сут у детей (см. «Меры предосторожности»,Особые группы пациентов).Наиболее часто возникающими побочными эффектами (≥20%), включая отклонения от нормы лабораторных показателей, в порядке уменьшения частоты возникновения, были повышение активностиАСТ, повышение активностиАЛТ, анемия, костно-мышечная боль, повышенная утомляемость, гипоальбуминемия, нейтропения, повышение активностиЩФ, кашель, лейкопения, запор, диарея, головокружение, гипокальциемия, тошнота, рвота, пирексия, лимфопения и абдоминальная боль.Наиболее часто возникающими серьезными побочными эффектами (≥2%) были пневмония и пирексия. Побочные эффекты степени 3 или 4 наблюдались у 53% пациентов. Побочные эффекты, возникновение которых приводило к временному прекращению приема или изменению дозы ларотректиниба, наблюдались у 39% и 8% пациентов соответственно, а 9% пациентов окончательно прекратили терапию ларотректинибом по причине возникновения побочных эффектов.Наиболее часто возникающими побочными эффектами (по 1% для каждого побочного эффекта), которые потребовали окончательного прекращения терапии ларотректинибом, были повышение активностиАЛТ, повышение активностиАСТ, обезвоживание и повышенная утомляемость.Наиболее часто возникающими побочными эффектами (≥3%), которые приводили к временному прекращению приема ларотректиниба, были повышение активностиАЛТ(4,7%), повышение активностиАСТ(4,3%) и снижение количества нейтрофилов (4,3%). Большинство (70%) побочных эффектов, которые приводили к временному прекращению приема ларотректиниба, возникали в течение первых 3 мес терапии.Данные по побочным эффектам на ларотректиниб, возникавшим у ≥10% пациентов, и отклонениям от нормы лабораторных показателей, по которым наблюдались ухудшения по сравнению с исходным уровнем у ≥20% пациентов, приведены в таблице 4 и 5 соответственно.Таблица 4Побочные эффекты, возникавшие у ≥10% пациентов, получавших терапию ларотректинибомПобочный эффект*Ларотректиниб,N=279Любая степень**, %Степень 3–4***, %Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной тканиКостно-мышечная боль1423,9Мышечная слабость100,7Общие расстройства и нарушения в месте введенияПовышенная утомляемость2362,5Пирексия241,8Отеки3190,7Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияКашель4320,4Одышка5173Инфекции верхних дыхательных путей130Заложенность носа110Со стороны нервной системыГоловокружение6271,1Головная боль150,4Когнитивные нарушения7112,5Со стороны ЖКТЗапор270,4Диарея271,4Тошнота250,7Рвота250,7Абдоминальная боль8212,2Со стороны кожи и подкожной клетчаткиКожная сыпь9190,4Со стороны психикиРасстройства настроения10140,4Нарушения сна11100Лабораторные и инструментальные данныеУвеличение массы тела143,6Со стороны обмена веществ и питанияСнижение аппетита121,4Инфекционные и паразитарные заболеванияИнфекции мочевыводящих путей12121,4* Побочный эффект определяется комплексным термином (1–12):1включает артралгию, боль в спине, боль в костях, костно-мышечную боль в области грудной клетки, костно-мышечный дискомфорт, костно-мышечную боль, скелетно-мышечную скованность, миалгию, боль в шее, экстракардиальную боль в области грудной клетки и боль в конечностях;2включает повышенную утомляемость, астению;3включает отек лица, генерализованный отек, отек губ, местный отек, отек, отек половых органов, периферический отек, периорбитальный отек и отечность;4включает кашель, продуктивный кашель и кашлевой синдром верхних дыхательных путей;5включает одышку и одышку при физической нагрузке;6включает головокружение, постуральное головокружение и вертиго;7включает амнезию, афазию, когнитивные расстройства, спутанность сознания, делирий, снижение концентрации внимания, галлюцинации, ухудшение памяти, нарушение психики, изменение психического состояния;8включает дискомфорт в животе, абдоминальную боль, боль в нижнем отделе живота, боль в верхнем отделе живота, болезненность (при пальпации) живота, дискомфорт в эпигастральной области, боль в ЖКТ;9включает дерматит, акнеподобный дерматит, буллезный дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, экзему, астеатотическую экзему, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, кожную сыпь, эритематозную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь и пустулезную сыпь;10включает тревожное возбуждение, беспокойство, депрессию, подавленное настроение, эйфорическое настроение, раздражительность;11включает бессонницу, расстройства сна, сонливость;12включает цистит, инфекцию мочевыводящих путей, вызваннуюEscherichiа coli, острый пиелонефрит и инфекции мочевыводящих путей.** Общие терминологические критерии побочных реакций Национального института онкологии, версия 4.03 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, v 4.03; NCI-CTCAE, v 4.03).*** Один случай возникновения побочного эффекта степени 4 — пирексия.Клинически значимые побочные эффекты, возникавшие у ≤10% пациентов, включают переломы костей (8%).Таблица 5Отклонения от нормы лабораторных показателей, возникавшие у ≥20% пациентов, получавших терапию ларотректинибомЛабораторный показательс отклонениями от нормыЛаротректиниб*Любая степень**, %Степень 3–4**, %Биохимические показателиПовышение активности АСТ523,1Повышение активности АЛТ452,5Гипоальбуминемия361,9Повышение активности ЩФ341,9Гипокальциемия252,6Гематологические показателиАнемия4210Нейтропения3614Лейкопения281,9Лимфопения226* Оценка проводилась в соответствии с NCI CTCAE, v 4.03.** Оценка каждого лабораторного показателя в зависимости от количества пациентов, у которых были определены лабораторные показатели на исходном уровне и после завершения терапии. Число таких пациентов варьировало от 272 до 277 пациентов.ВзаимодействиеВлияние других ЛС на ларотректинибМощные и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4.Одновременное применение ларотректиниба с мощным или умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 может привести к повышению концентрации ларотректиниба в плазме крови, что может увеличить частоту возникновения побочных эффектов (см. «Фармакология»). Следует избегать одновременного применения ларотректиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, включая грейпфрут или грейпфрутовый сок. В случае если одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 с ларотректинибом избежать невозможно, следует скорректировать дозу ларотректиниба.При одновременном назначении ларотректиниба с умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 следует более тщательно контролировать пациентов на предмет развития побочных эффектов и, в зависимости от их степени тяжести, снижать дозу ларотректиниба.Мощные и умеренные индукторы изофермента CYP3A4.Одновременное применение ларотректиниба с мощным или умеренным индуктором изофермента CYP3A4 может привести к снижению концентрации ларотректиниба в плазме крови, что может снизить эффективность ларотректиниба (см. «Фармакология»). Следует избегать одновременного применения ларотректиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A4, включая зверобой продырявленный. В случае если одновременного применения мощных индукторов CYP3A4 с ларотректинибом избежать невозможно, следует скорректировать дозу ларотректиниба.При одновременном применении ларотректиниба с умеренными индукторами изофермента CYP3A4 следует скорректировать дозу ларотректиниба.Влияние ларотректиниба на другие ЛСЧувствительные субстраты изофермента CYP3A4.Одновременное применение ларотректиниба с чувствительными субстратами изофермента CYP3A4 может привести к повышению их концентрации в плазме крови, что может увеличить частоту возникновения или тяжесть побочных эффектов (см. «Фармакология»). Следует избегать одновременного применения ларотректиниба с чувствительными субстратами изофермента CYP3A4. В случае если одновременного назначения чувствительных субстратов CYP3A4 с ларотректинибом избежать невозможно, следует наблюдать пациентов на предмет усиления побочных эффектов на такие ЛС.Меры предосторожностиВлияние на ЦНСУ пациентов, получавших терапию ларотректинибом, наблюдались побочные эффекты со стороныЦНС, включая головокружение, когнитивные нарушения, аффективные расстройства и нарушения сна.У пациентов, получавших терапию ларотректинибом, побочные эффекты со стороныЦНСлюбой степени тяжести, включая когнитивные нарушения, ухудшение настроения, головокружение и нарушения сна, наблюдались у 42% пациентов, а 3–4-й степени — у 3,9% пациентов.Когнитивные нарушения наблюдались у 11% пациентов. Медиана времени до начала проявления нарушения когнитивных функций составляла 5,6 мес (диапазон: от 2 дней до 41 мес). Когнитивные нарушения, возникавшие у ≥1% пациентов, включали ухудшение памяти (3,6%), спутанность сознания (2,9%), снижение концентрации внимания (2,9%), делирий (2,2%), когнитивные расстройства (1,4%), а когнитивные побочные эффекты степени 3 возникали у 2,5% пациентов. Среди 30 пациентов с когнитивными нарушениями 7% пациентов потребовалась коррекция дозы, а 20% — временное прекращение приема ларотректиниба.Расстройства настроения наблюдалось у 14% пациентов. Медиана времени до начала ухудшения настроения составляла 3,9 мес (диапазон: от 1 дня до 40,5 мес). Ухудшение настроения, возникавшее у ≥1% пациентов, включали беспокойство (5%), депрессию (3,9%), тревожное возбуждение (2,9%) и раздражительность (2,9%). Расстройства настроения степени 3 возникали у 0,4% пациентов. Головокружение наблюдалось у 27% пациентов, а головокружение степени 3 — у 1,1% пациентов. Среди 74 пациентов, у которых наблюдалось головокружение, 5%-м пациентов потребовалась коррекция дозы, а 5% — временное прекращение приема ларотректиниба.Нарушения сна наблюдались у 10% пациентов. Нарушения сна включали бессонницу (7%), сонливость (2,5%) и расстройства сна (0,4%). Нарушений сна степени 3–4 не наблюдалось. Среди 28 пациентов, у которых наблюдались нарушения сна, 1 пациенту (3,6%) потребовалась коррекция дозы и 1 пациенту — временное прекращение приема ларотректиниба.Следует информировать пациентов или лиц, осуществляющих за ними уход, о данных рисках, связанных с приемом ларотректиниба. Необходимо предостеречь пациентов от управления транспортными средствами и работы с опасными для жизни механизмами, если у них наблюдаются неврологические побочные эффекты. В зависимости от степени тяжести таких побочных эффектов следует временно или окончательно прекратить прием ларотректиниба. Следует скорректировать дозу ларотректиниба в случае возобновления приема после временной отмены.Переломы костейСреди 187 взрослых пациентов, получавших терапию ларотректинибом в ходе клинических исследований, о случаях переломов костей сообщалось у 7% пациентов, а среди 92 детей — у 9% пациентов (N=279; 8%). У пациентов, наблюдавшихся после каждого перелома, медиана времени до возникновения эпизода перелома составляла 11,6 мес (диапазон: от 0,9 до 45,8 мес). Переломы бедренной кости, тазобедренного сустава (шейки бедренной кости) или вертлужной впадины наблюдались у 4 пациентов (3 взрослых пациента, 1 ребенок). Большинство переломов ассоциировались с травмами легкой или средней степени тяжести. Некоторые переломы были связаны с рентгенологическими изменениями, свидетельствующими о местном поражении опухолью. Временное прекращение приема ларотректиниба по причине возникновения перелома кости произошло у 1,4% пациентов.Следует незамедлительно проводить обследование пациентов с признаками или симптомами возможного перелома (например, боль, изменение подвижности, деформация). Нет данных о влиянии ларотректиниба на заживление имеющихся переломов или риск возникновения переломов в дальнейшем.ГепатотоксичностьУ пациентов, получавших терапию ларотректинибом, наблюдались случаи развития гепатотоксичности, включая лекарственноиндуцированное поражение печени.У пациентов, получавших терапию ларотректинибом, повышение активностиАСТлюбой степени тяжести наблюдалось у 52% пациентов, а повышение активностиАЛТлюбой степени тяжести — у 45%. Повышение активностиАСТилиАЛТстепени 3–4 наблюдалось у 3,1% и 2,5% пациентов соответственно (см. «Побочные действия»). Медиана времени до начала повышения активностиАСТиАЛТсоставляла 2,1 мес (диапазон: от 1 дня до 4,3 года) и 2,3 мес (диапазон: от 1 дня до 4,2 года) соответственно. Повышение активностиАСТиАЛТ, которое потребовало коррекции дозы, произошло у 1,4% и 2,2% пациентов соответственно. Повышение активностиАСТилиАЛТ, которое привело к окончательному прекращению приема ларотректиниба, произошло у 3 (1,1%) пациентов.В ходе клинических исследований и в период пострегистрационного применения ларотректиниба у взрослых пациентов сообщалось о случаях повышения активностиАЛТи/илиАСТ≥2-й степени с повышением уровня билирубина ≥2×ВГН.Оценку биохимических показателей функции печени (АЛТ,АСТ,ЩФи билирубин) следует проводить до начала терапии ларотректинибом и контролировать их каждые 2 нед в течение первых 2 мес лечения, затем ежемесячно или чаще в случае возникновения повышения активностиАСТилиАЛТ2-й степени или более. В зависимости от степени тяжести, следует временно отменить прием ларотректиниба, снизить его дозу или окончательно прекратить терапию ларотректинибом.Токсичность для эмбриона/плодаНа основании опубликованных литературных данных о пациентах с врожденными мутациями, приводящими к изменениям в передаче сигналов TRK, результатов исследований на животных и исходя из механизма действия ларотректиниба, его применение у женщин в период беременности может оказывать негативное воздействие на плод. Введение ларотректиниба у кроликов и крыс приводило к порокам развития при показателях экспозиции у самок, которые приблизительно в 0,7 и 11 раз соответственно превышали таковые у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут. Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии ларотректинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).Особые группы пациентовДети.Безопасность и эффективность применения ларотректиниба у детей были установлены на основании данных 3 многоцентровых открытых несравнительных клинических исследований, проведенных среди взрослых пациентов и детей в возрасте 28 дней или старше (см.Клинические исследования, «Побочные действия»).Эффективность применения ларотректиниба оценивали у 12 детей (см.Клинические исследования).Безопасность применения ларотректиниба оценивали у 92 детей, получавших терапию ларотректинибом. Из этих 92 пациентов 36% были в возрасте от 1 мес до <2 лет (n=33), 41% — от 2 до <12 лет (n=38) и 23% — от 12 до <18 лет (n=21); 29% пациентов имели метастатическое заболевание, 42% — местнораспространенное заболевание и 27% — первичную опухоль ЦНС; 86% пациентов получали предшествующее лечение заболевания, включая хирургическое вмешательство, радиотерапию или системную терапию. Наиболее распространенными типами опухолей были инфантильная фибросаркома (37%), первичные опухолиЦНС(27%), саркома мягких тканей (24%) и рак щитовидной железы (7%). Медиана продолжительности воздействия составляла 7,4 мес (диапазон: от 0,4 до 39 мес).В связи с небольшим количеством детей и взрослых пациентов, несравнительным дизайном клинических исследований ларотректиниба и наличием затрудняющих интерпретацию результатов факторов, таких как различия в восприимчивости к инфекциям между детьми и взрослыми пациентами, невозможно определить, связаны ли различия в частоте возникновения побочных эффектов на ларотректиниб с возрастом пациентов или другими факторами. Наиболее часто возникающие (по крайней мере на 10% с более высокой частотой на 1 пациента) побочные эффекты у детей по сравнению со взрослыми пациентами, включали пирексию (45% у детей по сравнению с 13% у взрослых пациентов), рвоту (42% по сравнению с 17%), диарею (35% по сравнению с 23%), кожную сыпь (28% по сравнению с 15%), инфекции верхних дыхательных путей (23% по сравнению с 8%), назофарингит (16% по сравнению с 6%), средний отит и ринит (по 14% для каждого побочного эффекта по сравнению с 0,5%).Наиболее часто наблюдавшиеся (по крайней мере на 10% с более высокой частотой на 1 пациента) отклонения лабораторных показателей от нормы у детей по сравнению со взрослыми пациентами, включали повышение активностиАСТ(63% у детей по сравнению с 49% у взрослых пациентов), снижение количества нейтрофилов (60% по сравнению с 16%), снижение количества лейкоцитов (39% по сравнению с 27%), гиперкалиемию (36% по сравнению с 15%) и повышение количества лимфоцитов (24% по сравнению с 0,5%). 2 ребенка из 92 детей прекратили прием ларотректиниба по причине возникновения побочных эффектов (повышение активностиАЛТстепени 3 и снижение уровня нейтрофилов степени 3).Фармакокинетический профиль ларотректиниба в педиатрической популяции был сопоставим с таковым у взрослых пациентов (см. «Фармакология»).Данные о токсичности, полученные на ювенильных животных.В ходе токсикологических исследований на ювенильных животных ларотректиниб вводили крысам в дозах 0,2, 2 и 7,5 мг/кг 2 раза/сут в период с 7-го по 27-й день постнатального периода и в дозах 0,6, 6 и 22,5 мг/кг 2 раза/сут в период с 28-го по 70-й день постнатального периода. Период дозирования был эквивалентен периоду от новорожденного до взрослого в педиатрической популяции у человека. Введение доз 2/6 мг/кг 2 раза/сут (составляющих приблизительно 0,7 от показателей экспозиции (AUC) у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут) и 7,5/22,5 мг/кг 2 раза/сут (приблизительно в 4 раза превышающих показатели экспозиции у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут) приводило к смертности в период с 9-го по 99-й день постнатального периода; точная причина смерти в большинстве случаев не была установлена.Основными проявлениями были транзиторные признаки, связанные сЦНС, включая резкие движения (тряску) головой, тремор и движение по кругу у животных обоих полов. Увеличение количества ошибок в тестеmaze swimнаблюдалось у самок при показателях экспозиции, приблизительно в 4 раза превышающих таковые (AUC) у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут. Снижение темпа роста и задержка полового созревания наблюдались в группах со средней и высокой дозой. У подвергавшихся воздействию животных спаривание протекало без отклонений, но при высокой дозе 7,5/22,5 мг/кг 2 раза/сут (приблизительно в 4 раза превышающей показатели экспозиции у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут) наблюдалось снижение частоты наступления беременности.Пожилой возраст.Из 279 пациентов в общей выборке по оценке безопасности, получавших терапию ларотректинибом, 19% пациентов были в возрасте ≥65 лет и 5% — в возрасте ≥75 лет. Клинические исследования ларотректиниба не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от таковой у более молодых пациентов.Печеночная недостаточность.У пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется. У пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс C по классификации Чайлд-Пью) степени клиренс ларотректиниба был снижен (см. «Фармакология»). Для таких пациентов рекомендуется снижение дозы ларотректиниба.Почечная недостаточность.У пациентов с нарушением функции почек любой степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется (см. «Фармакология»).Описание провереноЛобанова Елена Георгиевна(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)Опыт работы: более 31 лет