Веро-Кладрибин (Vero-Cladribine)

Механизм действияКладрибин (2-хлоро-2'-дезоксиаденозин) является нуклеозидным аналогом 2'-дезоксиаденозина.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ За счет наличия хлора в пуриновом кольце, кладрибин обладает резистентностью к действию аденозиндезаминазы, что увеличивает время нахождения пролекарства кладрибин в клетке.Последующее фосфорилирование кладрибина в его активную трифосфатную форму, 2-хлордезоксиаденозинтрифосфат (Cd-ATP), преимущественно происходит в лимфоцитах, т.к. для них характерен постоянный высокий уровень дезоксицитидинкиназы (DCK) и относительно низкий уровень 5'-нуклеотидазы (5'-NTase). Высокое соотношение DCK и 5'-NTase способствует накоплению Cd-ATP в лимфоцитах, что приводит к гибели клеток. В результате более низкого соотношения DCK и 5'-NTase другие клетки, развивающиеся из костного мозга, меньше подвержены воздействию кладрибина, чем лимфоциты.DCK представляет собой фермент, ограничивающий скорость превращения пролекарства кладрибин в его активную трифосфатную форму, что приводит к селективному уменьшению делящихся и неделящихся T- и B-клеток.Первичный апоптозиндуцирующий механизм действия Cd-ATP оказывает прямое и непрямое действие на синтезДНКи функцию митохондрий. В делящихся клетках Cd-ATP препятствует синтезуДНКпутем ингибирования рибонуклеотидредуктазы и избирательной конкуренции с дезоксиаденозинтрифосфатом за включение вДНКпосредством ДНК-полимераз. В покоящихся клетках кладрибин вызывает одноцепочечные разрывыДНК, быстрое потребление никотинамидадениндинуклеотида, истощениеАТФи гибель клеток. Имеются данные о том, что кладрибин также может вызывать прямой каспаззависимый и -независимый апоптоз посредством высвобождения цитохрома С и апоптозиндуцирующего фактора в цитозоль неделящихся клеток.Патогенез рассеянного склероза (РС) включает сложный каскад событий, в котором ключевую роль играют различные типы иммунных клеток, включая аутореактивные Т- и В-клетки. Механизм, с помощью которого кладрибин оказывает свои терапевтические эффекты при рассеянном склерозе, полностью не выяснен, однако считается, что его преимущественное воздействие на Т- и В-лимфоциты прерывает каскад событий в иммунной системе, имеющих центральное значение в развитии рассеянного склероза.Различия в уровне экспрессии DCK и 5'-NTases между подтипами иммунных клеток могут объяснять различия в чувствительности иммунных клеток к кладрибину. Из-за этих различий клетки врожденной иммунной системы в меньшей степени подвержены воздействию кладрибина, чем клетки адаптивной иммунной системы.ФармакодинамикаКладрибин оказывает длительные эффекты, преимущественно направленные на лимфоциты и аутоиммунные процессы, участвующие в патогенезе рассеянного склероза.В клинических исследованиях наибольшая частота лимфопении 3-й или 4-й степени тяжести (от 0,5·109/л до 0,2·109/л или менее 0,2·109/л) наблюдалась у пациентов через 2 месяца после приема первой дозы кладрибина в течение каждого года терапии, что указывало на разрыв во времени между концентрацией кладрибина в плазме крови и максимальным гематологическим эффектом.Данные клинических исследований показывают, что при назначении препарата в рекомендуемой суммарной дозе 3,5 мг/кг постепенное возвращение показателей медианы числа лимфоцитов к нормальным значениям происходит на 84-й неделе после приема первой дозы кладрибина (примерно через 30 недель после приема последней дозы кладрибина). Более чем у 75% пациентов число лимфоцитов возвратилось к норме к 144-й неделе после приема первой дозы кладрибина (примерно через 90 недель после приема последней дозы кладрибина).Терапия кладрибином в таблетках приводит к быстрому сокращению числа циркулирующих CD4+ и CD8+ Т-клеток. CD8+ Т-клетки показывают менее выраженное снижение и более быстрое восстановление, чем CD4+ Т-клетки, что приводит к временному снижению соотношения CD4/CD8. Кладрибин уменьшает число CD19+ В-клеток и CD16+/CD56+ естественных клеток-киллеров, которые также восстанавливаются быстрее, чем CD4+ Т-клетки.Эффективность у пациентов с высокой активностью заболеванияБыл проведен апостериорный анализ эффективности в подгруппах пациентов с высокой активностью заболевания, получавших кладрибин перорально в рекомендуемой дозе 3,5 мг/кг.Подгруппа пациентов включала:- пациенты с 1 обострением в течение предшествующего года и по крайней мере 1 T1Gd+ очаг или 9 или более Т2 очагов на фоне проводимой терапии другими препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза (ПИТРС);- пациенты с 2 или более обострениями в течение предшествующего года, независимо от того, проводилась терапия ПИТРС или нет. Кладрибин является пролекарством, и для его активации требуется внутриклеточное фосфорилирование. Фармакокинетические показатели кладрибина изучались при внутривенном и пероральном введении пациентам с рассеянным склерозом и пациентам с онкологическими заболеваниями, а также в исследованияхin vitro.Абсорбция. После перорального введения кладрибин быстро всасывается. После приема внутрь 10 мг кладрибина средняя максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови находится в диапазоне от 22 нг/мл до 29 нг/мл, а соответствующая площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составляет от 80 до 101 нг·ч/мл (среднее арифметическое из различных исследований). При приеме натощак среднее время достижения максимальной концентрации (Tmax) кладрибина в плазме крови составляет около 0,5 часа (в диапазоне от 0,5 до 1,5 ч). При одновременном приеме с высококалорийной пищей абсорбция кладрибина замедляется: среднееTmaxсоставляет 1,5 часа (в диапазоне от 1 до 3 ч), а Cmaхснижается на 29% (основываясь на среднем геометрическом значении), при этомAUCне изменяется. Биодоступность кладрибина после перорального введения в дозе 10 мг составляет около 40%.Распределение. Объем распределения препарата большой, что указывает на его экстенсивное распределение в тканях и на внутриклеточное поглощение. В среднем объем распределения кладрибина составляет от 480 л до 490 л. Связь кладрибина с белками плазмы крови составляет 20% и не зависит от концентрации препарата.Прохождению кладрибина через биологические мембраны способствуют различные транспортные белки, в том числе ENT1, CNT3 иBCRP.В исследованияхinvitroкладрибин лишь минимально связан с P-гликопротеином (P-gp). Клинически значимое взаимодействие с ингибиторамиP-gpмаловероятно. Возможные последствия влияния индукцииP-gpна биодоступность кладрибина формально не изучались.В исследованияхinvitroпоказано незначительное опосредованное транспортными белками поглощение кладрибина гепатоцитами.Кладрибин обладает способностью проникать через гематоэнцефалический барьер. Небольшое исследование у онкологических пациентов показало, что отношение концентрации кладрибина в цереброспинальной жидкости к концентрации его в плазме составляет 0,25.Кладрибин и/или его фосфорилированные метаболиты главным образом накапливаются и удерживаются в лимфоцитах.Invitroотношение внеклеточной концентрации к внутриклеточной концентрации через 1 час после воздействия кладрибина составляло примерно 30/40.Биотрансформация.Метаболизм кладрибина изучали у пациентов с рассеянным склерозом после однократного перорального введения дозы 10 мг и однократного внутривенного введения дозы 3 мг. Основным компонентом, присутствующим в плазме и в моче, являлся неизмененный кладрибин как после перорального, так и после внутривенного введения. Метаболит 2-хлороаденин был также обнаружен в плазме и в моче, в количестве ≤3% от неизмененного кладрибина после перорального введения. Другие метаболиты определялись в плазме и в моче в следовых количествах.В клетках печени в условияхin vitroнаблюдался незначительный метаболизм кладрибина (90% кладрибина остается в неизмененном виде).Кладрибин не является релевантным субстратом для ферментов цитохрома Р450 и потенциальным ингибитором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. Предполагается, что ингибирование этих ферментов или генетические полиморфизмы (например, CYP2D6, CYP2C9 или CYP2C19) не окажут клинически значимого влияния на фармакокинетику кладрибина или его воздействие. Кладрибин не оказывает клинически значимого индуктивного воздействия на ферменты CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4.После проникновения в клетку при участии дезоксицитидинкиназы (DCK) происходит фосфорилирование кладрибина с образованием кладрибин-5'-монофосфата (Cd-AMP) (и также при участии дезоксигуанозинкиназы в митохондриях). В дальнейшем Cd-AMP фосфорилируется до дифосфата кладрибина (Cd-ADP) и трифосфата кладрибина (Cd-ATP). Дефосфорилирование и дезактивация Cd-AMP катализируются цитоплазматической 5'-нуклеотидазой (5'-Ntase). В исследовании внутриклеточной фармакокинетики Cd-AMP и Cd-ATP у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом уровни Cd-ATP составляли примерно половину от уровня Cd-AMP. Внутриклеточный период полувыведения Cd-ATP составляет 10 ч, Cd-AMP — 15 ч.Элиминация.Основываясь на объединенных популяционных фармакокинетических данных различных исследований, медианные значения элиминации составили 22,2 л/ч для почечного клиренса и 23,4 л/ч для метаболического (внепочечного) клиренса. Почечный клиренс превышал скорость клубочковой фильтрации, что указывает на активное выделение кладрибина почками. Метаболический клиренс кладрибина (примерно 50%) включает в себя незначительный процесс метаболических изменений в печени и экстенсивное обширное внутриклеточное распределение, улавливание активного трифосфата кладрибина (Cd-ATP) во внутриклеточное пространство (т.е. в лимфоциты) и последующее выведение внутриклеточного Cd-ATP в соответствии с жизненным циклом этих клеток.Период полувыведения кладрибина (T1/2) — около 24 часов.Дозовременная зависимость. После перорального введения кладрибина в диапазоне доз от 3 до 20 мгCmaxиAUCувеличивались пропорционально дозе, следовательно, на абсорбцию препарата не влияют процессы с ограничением по скорости или накоплению для доз до 20 мг.Не обнаружено значительного увеличения концентрации кладрибина в плазме крови после повторного введения. Нет данных, что фармакокинетика кладрибина после повторного введения может изменяться в зависимости от времени.Особые группы пациентовНе проводилось клинических исследований для оценки фармакокинетики кладрибина у пациентов с рассеянным склерозом пожилого возраста или педиатрического возраста, или у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.На основе модели популяционной фармакокинетики, статистически значимого влияния возраста (от 18 до 65 лет) или пола на фармакокинетику кладрибина не обнаружено.Почечная недостаточность.Почечный клиренс кладрибина зависит от клиренса креатинина (Cl креатинина). Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе пациентов с нормальной функцией почек и с легкой почечной недостаточностью, ожидается, что общий клиренс у пациентов с легкой почечной недостаточностью (Cl креатинина = 60 мл/мин) будет умеренно снижаться, приводя к увеличению экспозиции на 25%. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности (Cl креатинина = 40 мл/мин) предполагаемое уменьшение клиренса кладрибина составляет 30% и у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина = 20 мл/мин) — 40%.Печеночная недостаточность.Роль печени в процессе выведения кладрибина незначительна.Фармакокинетические взаимодействияИсследование взаимодействия лекарственных средств у пациентов с рассеянным склерозом показало, что биодоступность перорально введенного кладрибина в дозе 10 мг не изменялась при совместном применении с пантопразолом. Круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета, с гравировкой «С» на одной стороне и «10» на другой стороне. Фармакологическое действиеИммунодепрессивное.