MAVENCLAD 10 mg tablety

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, selektívne imunosupresíva, ATC kód: L04AA40 Mechanizmus účinku Kladribín je nukleozidový analóg deoxyadenozínu.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Substitúcia chlóru v purínovom kruhovom reťazci chráni kladribín pred odbúravaním adenozíndeaminázou, čím sa predlžuje čas, počas ktorého sa prekurzor kladribínu nachádza vo vnútrobunkovom priestore. Nasledujúca fosforylácia kladribínu na jeho aktívnu trifosfátovú formu, 2-chlorodeoxyadenozín trifosfát (Cd-ATP) sa veľmi účinne dosahuje v lymfocytoch vďaka ich konštitučne vysokému obsahu deoxycitidínkinázy (DCK) a relatívne nízkemu obsahu 5'-nukleotidázy (5'-NTáza). Vysoký pomer DCK ku 5'-NTáze je priaznivý pre akumuláciu Cd-ATP, čo robí lymfocyty obzvlášť citlivými na bunkovú smrť. Ako výsledok nižšieho pomeru DCK/5'-NTázy sú ostatné bunky pochádzajúce z kostnej drene v porovnaní s lymfocytmi menej postihnuté. DCK je enzým limitujúci mieru konverzie prekurzora kladribínu na jeho aktívnu trifosfátovú formu, čo vedie k selektívnemu vyčerpaniu deliacich sa a nedeliacich sa T a B buniek. Primárny mechanizmus účinku Cd-ATP indukujúci apoptózu má priamy a nepriamy účinok na syntézu DNA a mitochondriálnu funkciu. V deliacich sa bunkách narušuje Cd-ATP syntézu DNA inhibíciou ribonukleotidovej reduktázy a konkuruje s deoxyadenozíntrifosfátom pri začleňovaní do DNA pomocou DNA polymeráz. V nedeliacich sa bunkách spôsobuje kladribín prerušenia v jednotlivých reťazcoch DNA, rýchlu spotrebu nikotínamidadenín dinukleotidov, vyčerpanie ATP a bunkovú smrť. Existujú dôkazy, že kladribín môže spôsobiť aj priamu apoptózu, závislú aj nezávislú od kaspázy, a to uvoľňovaním cytochrómu c a faktora indukujúceho apoptózu do cytosolu nedeliacich sa buniek. Patológia SM zahŕňa komplexné reťazové udalosti, v ktorých hrajú úlohu rôzne typy imunitných buniek vrátane autoreaktívnych T a B buniek. Mechanizmus, ktorým kladribín prejavuje svoj liečebný účinok pri SM nie je úplne objasnený, avšak jeho prevládajúci účinok na B a T lymfocyty sa považuje za prerušujúci kaskádu centrálnych imunitných udalostí pri SM. Variácie v hladinách expresie DCK a 5'-NTázy medzi podtypmi imunitných buniek môžu vysvetľovať rozdiely v citlivosti imunitných buniek voči kladribínu. Kvôli týmto hladinám expresie sú bunky vrodeného imunitného systému postihnuté menej ako bunky adaptívneho imunitného systému. Farmakodynamické účinky Kladribín vykazuje dlhodobý účinok preferenčne cielený na lymfocyty a autoimunitné procesy zúčastňujúce sa na patofyziológii SM. V rámci všetkých štúdií sa najväčší podiel pacientov s lymfopéniou 3. alebo 4. stupňa (< 500 až 200 buniek/mm³ alebo < 200 buniek/mm³) pozoroval 2 mesiace po prvej dávke kladribínu v každom roku, čo naznačuje časový odstup medzi plazmatickými koncentráciami a maximálnym hematologickým účinkom. V rámci všetkých klinických štúdií ukazujú údaje s navrhovanou kumulatívnou dávkou 3,5 mg/kg telesnej hmotnosti postupné zlepšovanie mediánu počtu lymfocytov späť do normálneho rozsahu do 84 týždňov po prvej dávke kladribínu (približne 30 týždňov po poslednej dávke kladribínu). U viac ako 75 % pacientov sa počty lymfocytov vrátili do normálneho rozsahu do 144 týždňov od prvej dávky kladribínu (približne 90 týždňov po poslednej dávke kladribínu). Liečba perorálne podávaným kladribínom vedie k rýchlemu zníženiu cirkulujúcich CD4+ a CD8+ T buniek. V prípade CD8+ T buniek je zníženie menej výrazné a obnova ich počtov je rýchlejšia než v prípade CD4+ T buniek, čo vedie k dočasnému zníženému pomeru CD4 ku CD8. Kladribín znižuje počet CD19+ B buniek a počet CD16+/CD56+ prirodzených zabíjačov, ktoré sa tiež obnovujú rýchlejšie než CD4+ T bunky. Klinická účinnosť a bezpečnosť Relaps-remitujúca SM Účinnosť a bezpečnosť perorálne podávaného kladribínu sa vyhodnocovali v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii (CLARITY) u 1 326 pacientov s relaps- remitujúcou SM. Cieľmi štúdie boli vyhodnotenie účinnosti kladribínu v porovnaní s placebom v znižovaní priemerného ročného výskytu relapsov (primárny koncový bod), spomalenie progresie postihnutia a zníženie aktívnych lézií meraných pomocou vyšetrenia MRI. Pacienti dostávali buď placebo (n = 437) alebo kumulatívnu dávku kladribínu 3,5 mg/kg (n = 433) alebo 5,25 mg/kg telesnej hmotnosti (n = 456) počas 96-týždňového (2-ročného) obdobia štúdie v 2 liečebných cykloch. Pacienti randomizovaní na kumulatívnu dávku 3,5 mg/kg dostali prvý liečebný cyklus v 1. a 5. týždni prvého roku a druhý liečebný cyklus v 1. a 5. týždni druhého roku. Pacienti randomizovaní na kumulatívnu dávku 5,25 mg/kg dostali dodatočnú liečbu v 9. a 13. týždni prvého roku. Väčšina pacientov v liečebných skupinách s placebom (87,0 %) a s kladribínom 3,5 mg/kg (91,9 %) a 5,25 mg/kg (89,0 %) dokončila celých 96 týždňov liečby. U pacientov sa vyžadoval výskyt aspoň 1 relapsu v predchádzajúcich 12 mesiacoch. V celkovej populácii štúdie bol priemerný vek pacientov 39 rokov (18 až 65 rokov) a pomer žien a mužov bol približne 2:1. Priemerné trvanie SM pred zaradením do štúdie bolo 8,7 roku a medián počiatočného neurologického postihnutia na základe skóre Kurtzkého rozšírenej škály postihnutia (EDSS, Expanded Disability Status Scale ) v rámci všetkých skupín pacientov bol 3,0 (rozsah 0 až 6,0). Viac ako dve tretiny pacientov v štúdii predtým neužívalo lieky modifikujúce priebeh SM. Ostatní pacienti boli predtým liečení buď interferónom beta-1a, interferónom beta-1b, glatirameracetátom alebo natalizumabom. U pacientov s relaps-remitujúcou SM dostávajúcich 3,5 mg/kg kladribínu sa preukázali štatisticky významné zlepšenia hodnoty priemerného ročného výskytu relapsov, podielu pacientov bez relapsu počas 96 týždňov, podielu pacientov bez trvalého postihnutia počas 96 týždňov a času do 3-mesačnej progresie EDSS v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (pozri tabuľku 3). Tabuľka 3 Klinické výsledky štúdie CLARITY (96 týždňov) Parameter Placebo (n = 437) Kumulatívna dávka kladribínu 3,5 mg/kg (n = 433) 5,25 mg/kg (n = 456) Priemerný ročný výskyt relapsov (95 % CI) 0,33 (0,29; 0,38) 0,14* (0,12; 0,17) 0,15* (0,12; 0,17) Relatívne zníženie (kladribín oproti placebu) 57,6 % 54,5 % Podiel pacientov bez relapsu počas 96 týždňov 60,9 % 79,7 % 78,9 % Čas do 3-mesačnej progresie EDSS, 10. percentil (v mesiacoch) 10,8 13,6 13,6 Pomer rizík (95 % CI) 0,67 (0,48; 0,93) p = 0,018 0,69 (0,49; 0,96) p = 0,026 * p < 0,001 v porovnaní s placebom Okrem toho skupina pacientov užívajúca kladribín 3,5 mg/kg dosahovala počas celých 96 týždňov štúdie štatisticky významne lepšie výsledky v porovnaní s placebom čo sa týka počtu a relatívneho zníženia T1 Gd+ lézií, aktívnych T2 lézií a kombinovaných špecifických lézií, ako bolo potvrdené pri vyšetrení mozgu pomocou vyšetrenia MRI. Pacienti užívajúci kladribín v porovnaní s liečebnou skupinou s placebom dosiahli relatívne zníženie priemerného počtu T1 Gd+ lézií o 86 % (upravený priemerný počet pre skupinu s 3,5 mg/kg kladribínu bol 0,12 a pre skupinu s placebom 0,91), 73 % relatívne zníženie priemerného počtu aktívnych T2 lézií (upravený priemerný počet pre skupinu s 3,5 mg/kg kladribínu bol 0,38 a pre skupinu s placebom 1,43) a 74 % relatívne zníženie priemerného počtu kombinovaných špecifických lézií na pacienta a sken (upravený priemerný počet pre skupinu s 3,5 mg/kg kladribínu bol 0,43 a pre skupinu s placebom 1,72) (p < 0,001 v rámci všetkých troch cieľových ukazovateľov na MRI). Post-hoc analýza času do 6-mesačnej potvrdenej progresie EDSS mala za výsledok 47 % zníženie rizika progresie postihnutia v skupine s 3,5 mg/kg kladribínu v porovnaní s placebom (pomer rizík = 0,53, 95 % CI [0,36; 0,79], p < 0,05); v skupine s placebom sa hodnota 10. percentilu dosiahla po 245 dňoch a v skupine s 3,5 mg/kg kladribínu sa počas štúdie nedosiahla vôbec. Ako je ukázané v tabuľke 3 hore, vyššie kumulatívne dávky nemali žiadny klinicky významný prínos, ale boli spojené s vyšším výskytom lymfopénie ≥ 3. stupňa (44,9 % v skupine s 5,25 mg/kg oproti 25,6 % v skupine s 3,5 mg/kg). Pacienti, ktorí ukončili štúdiu CLARITY, mohli byť zaradení do rozširujúcej štúdie CLARITY (CLARITY Extension). V tejto rozširujúcej štúdii dostávalo počas 96-týždňového obdobia 806 pacientov buď placebo, alebo kumulatívnu dávku 3,5 mg/kg kladribínu (v režime podobnom ako sa použil v štúdii CLARITY). Primárnym cieľom tejto štúdie bola bezpečnosť, zatiaľ čo cieľové ukazovatele účinnosti boli exploratívne. Rozsah účinku v znížení frekvencie relapsov a spomalení progresie postihnutia u pacientov dostávajúcich dávku 3,5 mg/kg počas 2 rokov sa udržal v 3. aj 4. roku (pozri časť 4.2 ). Účinnosť u pacientov s vysokou aktivitou ochorenia U pacientov s vysokou aktivitou ochorenia liečených perorálne podávaným kladribínom v odporúčanej kumulatívnej dávke 3,5 mg/kg sa previedli u podskupín post-hoc analýzy účinnosti. Patrili sem pacienti s 1 relapsom v predchádzajúcom roku a aspoň 1 T1 Gd+ léziou alebo 9 alebo viacerými T2 léziami počas liečby inými ochorenie modifikujúcimi liekmi (DMD), pacienti s 2 alebo viacerými relapsmi v prechádzajúcom roku, liečení alebo neliečení inými DMD. V analýze údajov zo štúdie CLARITY sa pozoroval konzistentný liečebný účinok na výskyt relapsov s priemerným ročným výskytom relapsov v rozsahu od 0,16 do 0,18 v skupine s kladribínom a 0,47 až 0,50 v skupine s placebom (p < 0,0001). V porovnaní s celkovou populáciou sa pozoroval väčší účinok v čase do 6-mesačného udržania stavu postihnutia, keď kladribín znížil riziko progresie postihnutia o 82 % (pomer rizík = 0,18; 95 % CI [0,07; 0,47]). Pre skupinu s placebom sa 10. percentil progresie postihnutia dosiahol medzi 16 a 23 týždňami, zatiaľ čo pre skupiny s kladribínom sa nedosiahol počas celej štúdie. Sekundárna progresívna SM s relapsmi Podporná štúdia u pacientov liečených kladribínom ako doplnkovou liečbou k interferónu beta oproti podávaniu placeba + interferónu beta tiež zahŕňala obmedzený počet pacientov so sekundárnou progresívnou SM (26 pacientov). U týchto pacientov viedla liečba kladribínom 3,5 mg/kg ku zníženiu priemerného ročného výskytu relapsov v porovnaní s placebom (0,03 oproti 0,30, pomer rizík: 0,11, p < 0,05). Nevyskytol sa rozdiel v priemernom ročnom výskyte relapsov medzi pacientmi s relaps- remitujúcou SM a pacientmi so sekundárnou progresívnou SM s relapsmi. Účinok na progresiu postihnutia nebolo možné ukázať v žiadnej z podskupín. Pacienti so sekundárnou progresívnou SM boli vylúčení zo štúdie CLARITY. Avšak post-hoc analýza zmiešaných kohort zahrňujúca pacientov zo štúdií CLARITY a ONWARD, definovaných počiatočným skóre EDSS ≥ 3,5 ako zástupcom sekundárnej progresívnej SM, ukázala podobné zníženie priemerného ročného výskytu relapsov v porovnaní s pacientmi s EDSS skóre pod 3. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s MAVENCLADOM vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie so sklerózou multiplex (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).