Otzyvy otrazhaiut lichnyi opyt i ne iavliaiutsia meditsinskim sovetom.
Производитель
Pfizer Europe MA EEIG
Код АТХ
L01EA04
Источник
EMA · EMEA/H/C/002373
Бозутиниб принадлежит к классу ингибиторов киназ. Бозутиниб ингибирует патологическую киназуBcr-Abl, обусловливающую развитие хронического миелолейкоза (ХМЛ). Было показано, что бозутиниб связывается с киназным доменомBcr-Abl. Бозутиниб также является ингибитором киназ семействаSrc, в т.ч.Src,LynиHck. Кроме того, бозутиниб обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторовPDGFиc-Kit.В исследованияхin vitroбозутиниб ингибировал пролиферацию и выживаемость установившихся клеточных линийХМЛ, Ph+ острого лимфобластного лейкоза и выделенных у пациентов первичных примитивных клетокХМЛ. Кроме того, бозутиниб ингибировал 16 из 18 резистентных к иматинибу формBcr-Abl, экспрессировавшихся в миелоидных клеточных линиях мышей. На фоне терапии бозутинибом отмечалось уменьшение размеров опухоли приХМЛу голых мышей, а также ингибирование роста миелоидных опухолей у мышей, экспрессирующих резистентные к иматинибу формыBcr-Abl. Бозутиниб также ингибирует рецепторы тирозинкиназc-Fms, EphAиB, киназы семействаTrk, киназы семействаAxl, киназы семействаTec, ряд представителей семействаErbB, нерецепторную тирозинкиназуCsk, серин/треонин киназу семействаSte20и две киназы, связанные с кальмодулином.
Всасывание.После однократного приема бозутиниба в дозе 500 мг, во время приема пищи абсолютная биодоступность составляла 34%. Всасывание препарата было относительно медленным; медиана времени до достижения максимальной концентрации (Tmax) составляла 6 ч. Средние значения максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) составили 112 нг/мл и 2740 нг·ч/мл. Повышение значенийAUCиCmaxбозутиниба в диапазоне доз от 200 до 800 мг носило дозопропорциональный характер. Пища повышала значенияCmaxбозутиниба в 1,8 раза иAUCбозутиниба в 1,7 раза по сравнению с его приемом натощак. После 15 дней ежедневного приема таблеток бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи у пациентов сХМЛсредние значенияCmaxсоставляли 200 нг/мл, а средние значения AUC — 3650 нг·ч/мл. Растворимость бозутиниба в водеin vitroзависит от pH. Лансопразол приводил к снижению воздействия бозутиниба (см. «Взаимодействие»).Распределение.После однократного приема бозутиниба в дозе 120 мг внутривенно средний объем распределения препарата составлял 2441 л, что свидетельствует об интенсивном распределении бозутиниба в экстравазальные ткани. Бозутиниб в значительной степени связывался с белками плазмы крови человекаin vitro(на 94%); данный показатель не зависел от концентрации препарата.Метаболизм.В исследованияхin vitroиin vivoбыло показано, что бозутиниб (исходное вещество) у человека преимущественно подвергается метаболизму в печени. После однократного и многократного приема бозутиниба в дозах 400 или 500 мг у человека основными циркулирующими в кровотоке метаболитами являлись оксидехлорированный (M2) и N-деметилированный (M5) бозутиниб; в меньших количествах присутствовал бозутиниба N-оксид (M6). Системное воздействие N-деметилированного метаболита составило 25% от исходного вещества, оксидехлорированного метаболита — 19% от исходного вещества. На долю всех трех метаболитов приходилось ≤5% активности бозутиниба при оценке свободной пролиферацииSrc-трансформированных фибробластов. В фекалиях бозутиниб и N-деметилбозутиниб являлись основными связанными с препаратом компонентами. В исследованияхin vitroс использованием микросом печени человека было показано, что основным изоферментом цитохрома P450 (CYP), участвующим в метаболизме бозутиниба, является CYP3A4. Изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A5 не принимали участие в метаболизме бозутиниба. Флавинсодержащие монооксигеназы (FMO1,FMO3и FMO5) способны метаболизировать бозутиниб с образованием его N-оксида.Выведение.При применении бозутиниба однократно, внутривенно, в дозе 120 мг, среднее значение периода полувыведения в терминальной фазе (T1/2) составляло 35,5 ч; средний клиренс (Cl) — 63,6 л/ч. У пациентов, получавших однократно перорально меченный радиоактивным изотопом (14С) бозутиниб, в течение 9 дней в среднем выделялось 94,6% общей введенной дозы меченого препарата. Основной путь выведения – через кишечник (91,3% от введенной дозы); 3,29% от введенной дозы выводится через почки. Экскреция препарата была быстрой: 75% от введенной дозы выводилось через 96 ч. Экскреция неизмененного бозутиниба через почки была низкой, приблизительно 1% от введенной дозы.Особые группы пациентовНарушение функции печени.Было показано, что значенияCmaxбозутиниба у пациентов с нарушением функции печени классов А, B и C по классификации Чайлд-Пью возрастали в 2,4; 2 и 1,5 раза соответственно, а значенияAUCбозутиниба в плазме крови — в 2,3 ; 2 и 1,9 раза соответственно. Кроме того, у пациентов c нарушением функции печени отмечалось удлинение значенийT1/2бозутиниба. Согласно результатам моделирования фармакокинетики предполагается, что прием бозутиниба у пациентов с нарушением функции печени в суточной дозе 200 мг обеспечивает значенияAUC, аналогичные таковым у пациентов, имеющих нормальную функцию печени и получающих препарат в дозе 500 мг в сутки (см. «Способ применения и дозы»).Нарушение функции почек.У пациентов с нарушением функции почек средней (30 мл/мин ≤Cl креатинина≤50 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина ≤30 мл/мин) степени отмечалось повышение значенийAUCна 35 и 60% соответственно. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени не отмечалось изменений в воздействии препарата. Согласно результатам моделирования, фармакокинетики, предполагается, что прием препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени в суточной дозе 300 мг обеспечивает значенияAUC, аналогичные таковым у пациентов, имеющих нормальную функцию почек и получающих препарат в дозе 500 мг в сутки (см. «Способ применения и дозы»). ЗначенияT1/2бозутиниба у пациентов с нарушением функции почек соответствуют нормальным показателям.
Таблетки, 100 мг:желтые овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Pfizer» на одной стороне и «100» — на другой.Таблетки, 500 мг:покрытые пленочной оболочкой от светло-красного с коричневатым оттенком до красного цвета, овальные двояковыпуклые, с гравировкой «Pfizer» на одной стороне и «500» — на другой.На поперечном срезе— ядро белого или почти белого цвета.
Фармакологическое действиеПротивоопухолевое.
⚠️ Предупреждения
Нарушение функции печениНа фоне терапии бозутинибом может развиваться повышение активности аминотрансфераз (АЛТ, ACT) в сыворотке крови. Среди пациентов, у которых отмечалось повышение активности аминотрансфераз любой степени, более чем у 80% больных первый эпизод данной нежелательной реакции отмечался в течение первых 3 мес терапии.Одновременное повышение активностиАЛТдо уровня более чем в 3 раза относительноВГНи повышение концентрации общего билирубина более чем в 2 раза относительноВГНбез сопутствующего повышения активностиЩФменее чем в 2 раза относительноВГНнаблюдалось у менее чем 0,1% пациентов (см. «Способ применения и дозы»,Изменение дозы при негематологических нежелательных реакцияхи «Побочные действия»). Этот результат был получен в исследовании при комбинировании бозутиниба с летрозолом.У пациентов, получающих бозутиниб, в течение первых 3 мес терапии, а также при наличии соответствующих клинических показаний необходим ежемесячный мониторинг функции печени. При повышении активности аминотрансфераз возможно временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата (см. «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).Диарея/рвотаНа фоне терапии бозутинибом возможно развитие диареи, тошноты, рвоты и болей в области живота. При данных нежелательных реакциях проводится стандартная терапия, в т.ч. противодиарейными, противорвотными ЛС, и/или инфузионная терапия. Дополнительно к этому также возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата (см. «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).Противорвотный препарат домперидон может приводить к увеличению интервалаQTи индуцировать аритмию желудочковую тахисистолическую типа «пируэт» (torsade de pointes). В связи с этим следует избегать одновременного применения бозутиниба и домперидона. Его возможно применять только в случае, если другие препараты неэффективны. В этой ситуации следует оценить соотношение польза-риск для пациента, а также проводить мониторингЭКГна предмет удлинения интервалаQT.МиелосупрессияТерапия бозутинибом может быть связана с развитием миелосупрессии (анемия, нейтропения и тромбоцитопения).Пациентам сХМЛPh+, получавшим ранее противоопухолевую терапию, на фоне приема бозутиниба необходимо выполнение развернутого анализа крови 1 раз в неделю в течение первого месяца терапии и далее 1 раз в месяц (или при наличии соответствующих клинических показаний).При развитии миелосупрессии возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата (см. «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).Задержка жидкостиТерапия бозутинибом может быть связана с развитием задержки жидкости, в т.ч. перикардиального, плеврального выпотов, отека легких и/или периферических отеков. Необходимо проведение соответствующего мониторинга пациентов и при необходимости проведение стандартной терапии. Дополнительно к этому, при данных нежелательных явлениях возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата (см. «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).Повышение липазы плазмы кровиСледует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов с панкреатитом в анамнезе. В случае если повышение липазы плазмы крови наблюдается в сочетании с клиническими симптомами, следует прекратить прием бозутиниба и провести диагностический поиск с целью исключения панкреатита.ИнфекцииПрименение бозутиниба может предрасполагать к развитию бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций.Проаритмический потенциалОтмечались случаи удлинения интервалаQTc, зарегистрированные наЭКГ, без признаков аритмии. Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов с аритмиями в анамнезе или факторами, предрасполагающими к удлинению интервалаQTc, неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию и у пациентов, принимающих ЛС, которые могут вызвать удлинение интервалаQT(например антиаритмические препараты и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервалаQT(см. «Взаимодействие»). Гипокалиемия и гипомагниемия могут усугублять этот эффект.Рекомендуется провести исследованиеЭКГперед началом терапии, а также периодически во время терапии на предмет удлинения интервалаQTc. Гипокалиемию и гипомагниемию необходимо скорректировать до начала терапии, а во время терапии следует периодически проводить контроль концентрации калия и магния в плазме крови. Бозутиниб не удлиняет интервалQTпри приеме в рекомендуемой дозе (500 мг/сут, во время приема пищи) и в условиях, приводящих к созданию супратерапевтических концентраций препарата в плазме крови. Случаи удлинения интервалаQT>450 мс или повышения данного показателя относительно исходного уровня на >30 мс у пациентов, принимающих бозутиниб или бозутиниб одновременно с кетоконазолом, не регистрировались.Ингибиторы изоферментов CYP3AПри одновременном приеме с ингибиторами изоферментов CYP3A возможно повышение значений экспозиции бозутиниба. Следует избегать применения бозутиниба одновременно с мощными или умеренными ингибиторами изоферментов CYP3A (см. «Взаимодействие»).Индукторы изофермента CYP3AПри одновременном приеме с индукторами изоферментов CYP3A возможно снижение значений экспозиции бозутиниба. Следует избегать применения бозутиниба одновременно с мощными или умеренными индукторами изоферментов CYP3A (см. «Взаимодействие»).Нарушение функции печениУ пациентов с нарушением функции печени отмечалось повышение значений экспозиции бозутиниба. У пациентов с нарушением функции печени от легкой до тяжелой степени (при исходном обследовании) рекомендуется применение бозутиниба в меньшей начальной дозе (см. «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).Нарушение функции почекУ пациентов, получающих терапию бозутинибом, отмечали постепенное снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации. Следует проводить мониторинг функции почек у пациентов, получающих терапию бозутинибом, в начале терапии и периодически в течение терапии. Особое внимание необходимо уделять пациентам, у которых уже скомпрометирована функция почек или имеются факторы риска нарушения работы почек. У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени отмечалось повышение значений экспозиции бозутиниба. У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (при исходном обследовании) рекомендуется применение бозутиниба в меньшей начальной дозе (см. «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).Реактивация вируса гепатита ВИмеются сообщения о случаях реактивации вируса гепатита В у пациентов, которые являются носителями вируса и получают терапию другими ингибиторами тирозинкиназы кластерного региона точечного разрыва Абельсона(breakpoint cluster region-Abelson Bcr-Abl). В некоторых случаях отмечалось развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к необходимости трансплантации печени или летальному исходу.Следует рассмотреть возможность проведения тестирования на наличие вируса гепатита В (HBV) у пациентов, которым планируется проведение терапии бозутинибом. Для пациентов с положительным результатом тестирования на HВV (включая пациентов с заболеванием в активной стадии) и пациентов, у которых наблюдаются положительные результаты тестирования на инфекцию HBV в период терапии необходимо получить консультацию врача, специализирующегося на заболеваниях печени и лечении гепатита В. Состояние пациентов-носителей HBV, которым требуется лечение бозутинибом, должно тщательно контролироваться на предмет развития признаков или симптомов активации инфекции HBV в период терапии и в течение нескольких месяцев после завершения лечения.Влияние на способность управлять автомобилем и другими сложными механизмами.Исследований влияния бозутиниба на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводилось. Пациенты, у которых на фоне приема бозутиниба отмечается развитие головокружения, утомляемости, нарушений зрения или других нежелательных эффектов, характеризующихся потенциальным влиянием на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, должны воздерживаться от этих видов деятельности в течение всего периода сохранения данных нежелательных эффектов.
Передозировка: Опыт лечения передозировки бозутиниба в клинических исследованиях ограничен отдельными случаями. Сообщения о развитии серьезных нежелательных явлений, ассоциированных с передозировкой, не поступали.Лечение:необходимо наблюдение пациента и проведение соответствующей поддерживающей терапии.
