Bosulif 100 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy; ATC kód: L01EA04.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Mechanizmus účinku Bosutinib patrí do farmakologickej skupiny liekov známych ako inhibítory kinázy. Bosutinib inhibuje abnormálnu BCR-ABL-kinázu, ktorá podporuje vznik CML. Modelové štúdie ukazujú, že bosutinib sa viaže na kinázovú doménu BCR-ABL. Bosutinib je tiež inhibítorom kináz rodiny Src, vrátane Src, Lyn a Hck. Bosutinib minimálne inhibuje receptor pre doštičkový rastový faktor (platelet-derived growth factor, PDGF) a c-Kit. V štúdiách in vitro bosutinib inhibuje proliferáciu a prežívanie vytvorených CMLbunkových línií, bunkových línií Ph+ ALL a od pacienta získaných primárnych primitívnych CML-buniek. Bosutinib inhiboval 16 z 18 foriem BCR-ABL rezistentných voči imatinibu exprimovaných v myšacích myeloidných bunkových líniách. Liečba bosutinibom zmenšila veľkosť CML-nádorov rastúcich u holých myší a inhibovala rast myšacích myeloidných nádorov s expresiou foriem BCR-ABL rezistentných voči imatinibu. Bosutinib tiež inhibuje receptorové tyrozínkinázy receptorov c-Fms, EphA a B, kinázy skupiny Trk, kinázy skupiny Axl, kinázy skupiny Tec, niektorých členov z rodiny ErbB, non-receptorovú tyrozínkinázu Csk, serín/treonínové kinázy rodiny Ste20 a 2 kalmodulín-dependentné proteínkinázy. Farmakodynamické účinky Účinok podávania bosutinibu 500 mg na korigovaný QTc sa hodnotil v randomizovanom, jednodávkovom, dvojito zaslepenom (vo vzťahu k Bosulifu), skríženom (crossover) moxifloxacínom kontrolovanom, s placebovým ramenom a otvorenom klinickom skúšaní u zdravých účastníkov. Údaje z tohto klinického skúšania ukazujú, že bosutinib nepredlžuje QTc u zdravých účastníkov pri dennej dávke 500 mg užitej s jedlom a za podmienok, ktoré vedú k supraterapeutickým plazmatickým koncentráciám. Po podaní jednotlivej perorálnej dávky bosutinibu 500 mg (terapeutická dávka) a bosutinibu 500 mg s ketokonazolom 400 mg (na dosiahnutie supraterapeutických koncentrácií bosutinibu) zdravým účastníkom bola horná hranica 1-stranného 95 % intervalu spoľahlivosti (confidence interval, CI) okolo priemernej zmeny QTc menej ako 10 ms vo všetkých časových intervaloch po podaní dávky a neboli pozorované žiadne nežiaduce udalosti, ktoré by naznačovali predĺženie QTc. V klinickom skúšaní u účastníkov s poruchou funkcie pečene bol so zhoršujúcou sa funkciou pečene pozorovaný zvyšujúci sa výskyt predĺženia QTc intervalu na > 450 ms. V klinickom skúšaní fázy 1/2 u pacientov s predtým liečenými Ph+ leukémiami liečenými bosutinibom v dávke 500 mg, bolo pozorované predĺženie QTcF intervalu o > 60 ms oproti východiskovej hodnote u 9 (1,6 %) z 570 pacientov. V klinickom skúšaní fázy 3 u pacientov s novodiagnostikovanou CP CML liečených bosutinibom v dávke 400 mg neboli v skupine liečenej bosutinibom (n = 268) žiadni pacienti s predĺžením QTcF oproti východiskovej hodnote o > 60 ms. V klinickom skúšaní fázy 3 u pacientov s novodiagnostikovanou Ph+ CP CML liečených bosutinibom v dávke 500 mg sa u 2 (0,8 %) z 248 pacientov, ktorí dostávali bosutinib, pozorovalo predĺženie QTcF o > 60 ms oproti vstupnej hodnote. V klinickom skúšaní fázy 4 u pacientov s Ph+ CML, ktorí sa predtým liečili 1 alebo viacerými TKI, liečených bosutinibom v dávke 500 mg (n = 163) nedošlo u žiadneho pacienta k predĺženiu QTcF o > 60 ms oproti východiskovej hodnote. Nemožno vylúčiť existenciu proarytmického potenciálu bosutinibu. Klinická účinnosť Klinické skúšanie u predtým neliečenej CML v CP u dospelých pacientov Klinické skúšanie s bosutinibom v dávke 400 mg Na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti bosutinibu v monoterapii v dávke 400 mg jedenkrát denne v porovnaní s imatinibom v monoterapii v dávke 400 mg jedenkrát denne u dospelých pacientov s novodiagnostikovanou Ph+ CP CML bolo realizované otvorené multicentrické klinické skúšanie fázy 3 s dvoma liečebnými skupinami, zamerané na superioritu. V klinickom skúšaní bolo randomizovaných 536 pacientov (268 v každej liečebnej skupine) s Ph+ alebo Ph-novodiagnostikovanou CP CML (ITT [intent to treat] populácia) vrátane 487 pacientov s Ph+ CML, u ktorých boli prítomné transkripty b2a2 a/alebo b3a2 a mali vstupný počet BCR-ABL kópií > 0 (mITT [modified intent to treat] populácia). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bol podiel pacientov, u ktorých došlo k veľkej molekulárnej odpovedi (major molecular response, MMR) v 12. mesiaci (48. týždni) v skupine liečenej bosutinibom v porovnaní so skupinou liečenou imatinibom v mITT-populácii. MMR bola definovaná medzinárodnou stupnicou ako pomer BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % (zodpovedá ≥ 3 log zníženiu v porovnaní so štandardizovanými vstupnými hodnotami) s minimálne 3 000 transkriptami ABL vyhodnotenými centrálnym laboratóriom. Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali kompletnú cytogenetickú odpoveď (CCyR) do 12. mesiaca, trvanie CCyR, trvanie MMR, prežívanie bez udalosti (event-free survival, EFS) a celkové prežívanie (overall survival, OS). CCyR do 12. mesiaca – bola definovaná ako absencia Ph+ metafáz pri analýze pruhovania chromozómov ≥ 20 metafáz získaných z aspirátu kostnej drene alebo ako MMR, pokiaľ nebolo dostupné adekvátne cytogenetické posúdenie. P-hodnoty pre koncové ukazovatele iné ako MMR v 12. mesiaci a CCyR do 12. mesiaca neboli upravené pre viacnásobné porovnania. Vstupné charakteristiky mITT-populácie v oboch liečebných skupinách boli dobre vyvážené s ohľadom na vek (medián veku bol v skupine liečenej bosutinibom 52 rokov a v skupine liečenej imatinibom 53 rokov, podiel pacientov vo veku 65 rokov alebo starších bol v uvedenom poradí 19,5 % a 17,4 %), pohlavie (v uvedenom poradí: ženy 42,3 % a 44,0 %), rasu (v uvedenom poradí: kaukazská 78,0 % a 77,6 %; ázijská 12,2 % a 12,4 %; čierna alebo afroamerická 4,1 % a 4,1 %; iná 5,7 % a 5,4 %; a 1 neznáma v imatinibovej skupine) a Sokalove rizikové skóre (v uvedenom poradí: nízke riziko 35,0 % a 39,4 %, stredné riziko 43,5 % a 38,2 %, vysoké riziko 21,5 % a 22,4 %). Po 60-mesačnom sledovaní mITT-populácie 60,2 % pacientov liečených bosutinibom (n = 246) a 59,8 % pacientov liečených imatinibom (n = 239) stále užívalo liečbu prvej línie. Po 60-mesačnom sledovaní mITT-populácie prerušilo liečbu pre progresiu ochorenia do AP alebo BP CML 0,8 % pacientov liečených bosutinibom v porovnaní s 1,7 % pacientov liečených imatinibom. U šiestich (2,4 %) pacientov liečených bosutinibom a 7 (2,9 %) pacientov liečených imatinibom ochorenie prešlo do AP CML alebo BP CML. Liečbu prerušilo pre suboptimálnu odpoveď alebo zlyhanie liečby podľa hodnotenia skúšajúceho 5,3 % pacientov v skupine liečenej bosutinibom v porovnaní so 15,5 % pacientov v skupine liečenej imatinibom. Dvanásť (4,9 %) pacientov liečených bosutinibom a 14 (5,8 %) pacientov liečených imatinibom počas klinického skúšania zomrelo. V ITT populácii sa nevyskytli žiadne ďalšie transformácie, došlo k 2 ďalším úmrtiam v bosutinibovej skupine v ITT populácii. Výsledky MMR a CCyR účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 5. Tabuľka 5 – Súhrn MMR v 12. a 18. mesiaci a CCyR do 12. mesiaca podľa liečebnej skupiny v mITT-populácii Odpoveď bosutinib(n = 246) imatinib(n = 241) Pomerpravdepodobností (95 % IS) a Veľká molekulárna odpoveďMMR v 12. mesiaci, n (%) (95 % IS) 116 (47,2) b (40,9; 53,4) 89 (36,9)(30,8; 43,0) 1,55 (1,07; 2,23) 1-stranná p-hodnota 0,0100 b MMR v 18. mesiaci, n (%) (95 % IS) 140 (56,9)(50,7; 63,1) 115 (47,7)(41,4; 54,0) 1,45 (1,02; 2,07) 1-stranná p-hodnota 0,0208 c Kompletná cytogenetická odpoveďCCyR do 12. mesiaca, n (%)(95 % IS) 190 (77,2) b (72,0; 82,5) 160 (66,4)(60,4; 72,4) 1,74 (1,16; 2,61) 1-stranná p-hodnota 0,0037 b Poznámka: MMR bola definovaná medzinárodnou stupnicou ako pomer BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % (zodpovedá ≥ 3 log zníženiu v porovnaní so štandardizovanými vstupnými hodnotami) s minimálne 3 000 transkriptami ABL vyhodnotenými centrálnym laboratóriom. Kompletná cytogenetická odpoveď bola definovaná ako absencia Ph+ metafáz pri analýze pruhovania chromozómov ≥ 20 metafáz získaných z aspirátu kostnej drene alebo ako MMR, pokiaľ nebolo dostupné adekvátne cytogenetické posúdenie. Skratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson, IS (confidence interval, CI) = interval spoľahlivosti, CMH = Cochran-Mantel-Haenszel, CCyR (complete cytogenetic response) = kompletná cytogenetická odpoveď, mITT (modified intent-to-treat) = modifikovaná ITT, MMR (major molecular response) = veľká molekulárna odpoveď, n = počet pacientov, Ph+ = pozitivita na Philadelphia chromozóm. a Upravené podľa zemepisnej oblasti a Sokalovho skóre pri randomizácii. b Štatisticky signifikantné porovnanie pri vopred špecifikovanej hladine významnosti na základe výsledkov CMH testu so stratifikáciou podľa zemepisnej oblasti a Sokalovho skóre pri randomizácii. c Na základe výsledkov CMH testu so stratifikáciou podľa zemepisnej oblasti a Sokalovho skóre pri randomizácii. V 12. mesiaci bol podiel pacientov z mITT-populácie s MR 4 (definovaný ako pomer BCR-ABL ≤ 0,01 % [zodpovedá ≥ 4 log zníženiu v porovnaní so štandardizovanými vstupnými hodnotami] s minimálne 9 800 transkriptami ABL) vyšší v skupine liečenej bosutinibom ako v skupine liečenej imatinibom (20,7 % [95 % IS: 15,7 %; 25,8 %] oproti 12,0 % [95 % IS: 7,9 %; 16,1 %], pomer pravdepodobností (OR) 1,88 [95 % IS: 1,15; 3,08], 1-stranná p-hodnota = 0,0052). V 3., 6. a 9. mesiaci bol podiel pacientov s MMR vyšší v skupine liečenej bosutinibom ako v skupine liečenej imatinibom (tabuľka 6). Tabuľka 6 – Porovnanie MMR v 3., 6. a 9. mesiaci podľa liečby v mITT-populácii Čas Počet (%) pacientov s MMR Pomer pravdepodobností (95 % IS) a bosutinib(n = 246) immatinib(n = 241) 3. mesiac(95 % IS) 10 (4,1)(1,6; 6,5) 4 (1,7)(0,0; 3,3) 2,48(0,77; 7,98) 1-stranná p-hodnota b 0,0578 6. mesiac(95 % IS) 86 (35,0)(29,0; 40,9) 44 (18,3)(13,4; 23,1) 2,42 (1,59; 3,69) 1-stranná p-hodnota b < 0,0001 9. mesiac(95 % IS) 104 (42,3)(36,1; 48,4) 71 (29,5)(23,7; 35,2) 1,78 (1,22; 2,60) 1-stranná p-hodnota b 0,0015 Poznámka: Percentá vychádzali z počtu pacientov v každej liečebnej skupine. MMR bola definovaná medzinárodnou stupnicou ako pomer BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % (zodpovedá ≥ 3 log zníženiu v porovnaní so štandardizovanými vstupnými hodnotami) s minimálne 3 000 transkriptami ABL vyhodnotenými centrálnym laboratóriom. Skratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson, IS (confidence interval, CI) = interval spoľahlivosti, CMH = Cochran-Mantel-Haenszel, mITT (modified intent-to-treat) = modifikovaná ITT, MMR (major molecular response) = veľká molekulárna odpoveď, n = počet pacientov. a Upravené podľa zemepisnej oblasti a Sokalovho skóre pri randomizácii. b Na základe výsledkov CMH-testu so stratifikáciou podľa zemepisnej oblasti a Sokalovho skóre pri randomizácii. Do 60. mesiaca bol v mITT populácii podiel pacientov s MMR, MR 4 a MR 4,5 vyšší v skupine liečenej bosutinibom ako v skupine liečenej imatinibom (tabuľka 7). V tabuľke 8 sú zhrnuté miery MMR do 60. mesiaca vo všetkých podskupinách podľa Sokalovho rizika. Tabuľka 7 – Zhrnutie molekulárnej odpovede do 60. mesiaca v mITT populácii Odpoveď Bosutinib(n = 246) Imatinib(n = 241) Pomerpravdepodobností (95 % IS) a Molekulárna odpoveďdo 60. mesiaca, n (%) (95 % IS) MMR 182 (74,0) 158 (65,6) 1,52 (1,02; 2,25) (68,5; 79,5) (59,6; 71,6) MR 4 145 (58,9) 120 (49,8) 1,46 (1,02; 2,09) (52,8; 65,1) (43,5; 56,1) MR4,5 119 (48,4) 93 (38,6) 1,50 (1,05; 2,16) (42,1; 54,6) (32,4; 44,7) Poznámka: MMR/MR 4 /MR 4,5 boli definované medzinárodnou stupnicou ako pomer BCR-ABL/ABL ≤ 0,1/0,01/0,0032 % (zodpovedá ≥ 3/4/4,5 log zníženiu v porovnaní so štandardizovanými vstupnými hodnotami) s minimálne 3 000/9 800/30 990 ABL transkriptami vyhodnotenými centrálnym laboratóriom. Skratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson; IS (confidence interval, CI) = interval spoľahlivosti; mITT (modified intent-to-treat) = modifikovaná ITT; MMR (major molecular response) = veľká molekulárna odpoveď; MR (molecular response) = molekulárna odpoveď; n = počet pacientov. a Upravené podľa zemepisnej oblasti a Sokalovho skóre pri randomizácii. Tabuľka 8 – Zhrnutie MMR do 60. mesiaca podľa Sokalovho rizikového skóre v mITT populácii Odpoveď Bosutinib Imatinib Pomer pravdepodobností(95 % IS) Nízke riziko podľa Sokala n = 86 n = 95 1,40 (0,71; 2,76) MMR, n (%) 67 (77,9) 68 (71,6) (95 % IS) (69,1; 86,7) (62,5; 80,6) Stredné riziko podľa Sokala n = 107 n = 92 1,37 (0,74; 2,52) MMR, n (%) 79 (73,8) 62 (67,4) (95 % IS) (65,5; 82,2) (57,8; 77,0) Vysoké riziko podľa Sokala n = 53 n = 54 1,97 (0,90; 4,32) MMR, n (%) 36 (67,9) 28 (51,9) (95 % IS) (55,4; 80,5) (38,5; 65,2) Poznámka: Percentá vychádzali z počtu pacientov v každej liečenej skupine. MMR bola definovaná medzinárodnou stupnicou ako pomer BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % (zodpovedá ≥ 3 log zníženiu v porovnaní so štandardizovanými vstupnými hodnotami) s minimálne 3 000 transkriptami ABL vyhodnotenými centrálnym laboratóriom. Skratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson; IS (confidence interval, CI) = interval spoľahlivosti; mITT (modified intent-to-treat) = modifikovaná ITT; MMR (major molecular response) = veľká molekulárna odpoveď; n = počet pacientov. Kumulatívna incidencia CCyR upravená s ohľadom na konkurenčné riziko prerušenia liečby bez CCyR bola v 60. mesiaci v mITT-populácii vyššia v skupine liečenej bosutinibom ako v skupine liečenej imatinibom (83,3 % [95 % IS: 78,1 %; 87,4 %] oproti 76,8 % [95 % IS: 70,9 %; 81,6 %]; miera rizika [hazard ratio, HR] zo stratifikovaného modelu proporčných subdistribučných rizík: 1,35 [95 % IS: 1,11; 1,64]). Medián času do CCyR (iba pacienti odpovedajúci na liečbu) bol 24,0 týždňa (rozmedzie: 11,4 až 120,7) v skupine liečenej bosutinibom a 24,3 týždňa (rozmedzie: 11,4 až 96,6) v skupine liečenej imatinibom. Medián času do MMR, MR 4 a MR 4.5 (len respondenti) bol 36,1 týždňa (rozsah: 11,9 až 241,9), 83,7 týždňa (rozsah: 12,4 až 244,3), respektíve 108,0 týždňa (rozsah: 24,1 až 242,1) pre skupinu liečenú bosutinibom, verzus 47,7 týždňa (rozsah: 12,1 až 216,1), 84,4 týždňa (rozsah: 23,6 až 241,9), respektíve 120,4 týždňa (rozsah: 24,6 až 240,7) pre skupinu liečenú imatinibom v mITT-populácii. Kumulatívna incidencia MMR, MR 4 a MR 4,5 upravená s ohľadom na konkurenčné riziko ukončenia liečby bez príhody bola vyššia v skupine liečenej bosutinibom ako v skupine liečenej imatinibom ako je znázornené na obrázkoch 1 až 3. Obrázok 1 – Kumulatívna incidencia MMR (mITT populácia) Obrázok 2 – Kumulatívna incidencia MR 4 (mITT populácia) Obrázok 3 – Kumulatívna incidencia MR 4.5 (mITT populácia) V mITT-populácii u pacientov, ktorí dosiahli CCyR, bol odhad zachovania odpovede v 4. roku podľa Kaplan-Meierovej metódy 97,4 % (95 % IS: 93,9 %; 98,9 %) a 93,7 % (95 % IS: 88,9 %; 96,5 %) v skupine liečenej bosutinibom, respektíve v skupine liečenej imatinibom (HR 0,39 [95 % IS: 0,14; 1,13]). U pacientov, ktorí dosiahli MMR, bol odhad zachovania odpovede v 4. roku podľa Kaplan-Meierovej metódy 92,2 % (95 % IS: 86,8 %; 95,4 %) a 92,0 % (95 % IS: 85,9 %; 95,5 %) v skupine liečenej bosutinibom, respektíve v skupine liečenej imatinibom (HR 1,09 [95 % IS: 0,49; 2,44]). Do 60. mesiaca si 43,9 % (95 % IS: 37,7 %; 50,1 %) a 38,6 % (95 % IS: 32,4 %; 44,7 %) pacientov liečených bosutinibom, respektíve pacientov liečených imatinibom (OR 1,24 [95 % IS: 0,87; 1,78]) v mITT-populácii, zachovalo MR 4 definované podľa nasledovných kritérií: liečba trvajúca najmenej 3 roky s najmenej MR 4 pri všetkých hodnoteniach počas 1-ročného obdobia. Kumulatívna incidencia EFS príhod počas liečby v 60. mesiaci v mITT-populácii bola 6,9 % (95 % IS: 4,2 %; 10,5 %) v bosutinibovej skupine a 10,4 % (95 % IS: 6,9 %; 14,6 %) v imatinibovej skupine (HR 0,64, 95 % IS: 0,35; 1,17). Odhadované OS podľa Kaplan-Meierovej metódy bolo v 60. mesiaci v mITT-populácii u pacientov liečených bosutinibom 94,9 % (95 % IS: 91,1 %; 97,0 %) a u pacientov liečených imatinibom 94,0 % (95 % IS: 90,1 %; 96,4 %) (HR 0,80, 95 % IS: 0,37; 1,73). V retrospektívnej analýze spomedzi vyhodnotiteľných pacientov v ITT populácii dosiahlo viac pacientov v bosutinibovej skupine 200/248 (80,6 %) skorú molekulárnu odpoveď (BCR-ABL transkripty ≤ 10 % v 3. mesiaci) v porovnaní s pacientmi v imatinibovej skupine 153/253 (60,5 %), OR 2,72 (95 % IS: 1,82; 4,08). V tabuľke 9 sú zhrnuté MMR a EFS v 60. mesiaci u pacientov liečených bosutinibom so skorou molekulárnou odpoveďou a bez nej. Tabuľka 9 – Výsledky v 60. mesiaci u pacientov liečených bosutinibom s BCR-ABL ≤ 10 % versus > 10 % v 3. mesiaci v ITT populácii Bosutinib (n = 248) Pacienti s BCR-ABL≤ 10 % v 3. mesiaci(n = 200) Pacienti s BCR-ABL> 10 % v 3. mesiaci(n = 48) Miera rizika (95 % IS) a Kumulatívnaincidencia MMR, % (95 % IS) 84,0 (78,1; 88,4) 56,5 (41,1; 69,4) 2,67 (1,90; 3,75) Kumulatívna incidencia EFS príhod,% (95 % IS) 5,5 (2,9; 9,3) 12,5 (5,1; 23,4) 0,40 (0,14; 1,17) Skratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson; IS (confidence interval, CI) = interval spoľahlivosti; ITT = „intent-to-treat“; MMR (major molecular response) = veľká molekulárna odpoveď; EFS (event free survival) = prežívanie bez udalosti; n = počet pacientov s ≥ 3 000 ABL kópií v 3. mesiaci. a Upravené podľa zemepisnej oblasti a Sokalovho skóre pri randomizácii. Novo detegované mutácie v mITT populácii v 60. mesiaci malo menej pacientov v bosutinibovej skupine [6 (2,4 %) bosutinib a 12 (5,0 %) imatinib]. Klinické skúšanie fázy 1/2 pri CML v CP, AP a BP s rezistenciou alebo intoleranciou voči imatinibu. Na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti bosutinibu v dávke 500 mg jedenkrát denne u pacientov s CML s rezistenciou alebo intoleranciou na imatinib s oddelenými kohortami pre chronickú, akcelerovanú a blastickú fázu ochorenia, ktorí boli predtým liečení 1 TKI (imatinib) alebo viac než 1 TKI (imatinib nasledovaný dasatinibom a/alebo nilotinibom) bolo realizované jednoramenné, otvorené multicentrické klinické skúšanie fázy 1/2. V tomto klinickom skúšaní bolo liečených bosutinibom 570 pacientov vrátane pacientov s CP CML predtým liečených len 1 TKI (imatinib), CP CML pacientov predtým liečených imatinibom a najmenej 1 ďalším TKI (dasatinib a/alebo nilotinib), CML pacientov v akcelerovanej alebo blastickej fáze predtým liečených najmenej 1 TKI (imatinib) a pacientov s Ph+ ALL predtým liečených najmenej 1 TKI (imatinib). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v tomto klinickom skúšaní bola miera veľkej cytogenetickej odpovede (MCyR) v 24. týždni u pacientov s imatinib-rezistentnou CP CML predtým liečených len 1 TKI (imatinib). Ďalšími koncovými ukazovateľmi účinnosti boli miery kumulatívnej cytogenetickej a molekulárnej odpovede, čas do dosiahnutia cytogenetickej a molekulárnej odpovede a ich trvanie, odpoveď pri východiskových mutáciách, prechod do AP/BP, prežívanie bez progresie a OS pre všetky kohorty pacientov. Pacienti, ktorí na konci klinického skúšania fázy 1/2 stále dostávali bosutinib a liečba bosutinibom bola podľa posúdenia skúšajúceho pre nich prínosná, ako aj tí pacienti, ktorí už ukončili liečbu bosutinibom ako súčasť klinického skúšania fázy 1/2 a dlhodobo sa následne sledovalo ich prežívanie alebo ukončili klinické skúšanie fázy 1/2, boli vhodní na zaradenie do predĺženého klinického skúšania. Každý pacient zostal v predĺženom klinickom skúšaní buď na liečbe bosutinibom alebo v dlhodobom následnom sledovaní prežívania, pokiaľ posledný pacient nedosiahol 10 rokov ďalšieho následného sledovania, ktoré sa počítalo od dátumu jeho prvej dávky bosutinibu podanej v klinickom skúšaní fázy 1/2. Koncové ukazovatele účinnosti predĺženého klinického skúšania zahŕňali trvanie cytogenetických a molekulárnyh odpovedí, prechod do AP/BP, prežívanie bez progresie a OS. Analýzy účinnosti zahŕňali údaje z tohto ukončeného predĺženého klinického skúšania. Pacienti s CP CML Výsledky účinnosti u pacientov s Ph+ CP CML predtým liečených imatinibom a najmenej 1 ďalším TKI (minimálna doba následného sledovania 120 mesiacov, medián trvania liečby 9 mesiacov (rozsah: 0,23 až 164,28 mesiaca) a 20,2 % pacientov stále liečených v 60. mesiaci a 7,6 % pacientov stále liečených v 120. mesiaci) a výsledky u pacientov s Ph+ CP CML predtým liečených iba imatinibom (minimálna doba následného sledovania 120 mesiacov, medián trvania liečby 26 mesiacov (rozsah: 0,16 až 170,49 mesiaca) a 40,5 % pacientov stále liečených v 60. mesiaci a 19,4 % pacientov stále liečených v 120. mesiaci) sú uvedené v tabuľke 9. Pacienti s CML v AP a BP Výsledky účinnosti u pacientov s Ph+ CML v AP (minimálna doba následného sledovania 120 mesiacov, medián trvania liečby 10 mesiacov (rozsah: 0,10 až 156,15 mesiaca) a 12,7 % pacientov stále liečených v 60. mesiaci a 7,6 % pacientov stále liečených v 120. mesiaci) a BP (minimálna doba následného sledovania 120 mesiacov, medián trvania liečby 2,8 mesiaca (rozsah: 0,03 až 71,38 mesiaca) a 3,1 % pacientov stále liečených v 60. mesiaci a 0 % pacientov stále liečených v 120. mesiaci) sú uvedené v tabuľke 10. Tabuľka 10 – Výsledky účinnosti u predtým liečených pacientov s chronickou a pokročilou fázou CML* Ph+ CP CMLpo predchádza-júcej liečbe obsahujúcej iba imatinib Ph+ CP CMLpo predchádza-júcej liečbe imatiniboma dasatinibomalebo nilotinibom Akcelerovaná fázapo predchádza-júcej liečbe aspoň imatinibom Blastická fáza popredchádza-júcej liečbe aspoň imatinibom Kumulatívna n = 262 n = 112 n = 72 n = 54 cytogenetická odpoveď a MCyR, % 59,9 42,0 40,3 37,0 (95 % IS) (53,7; 65,9) (32,7; 51,7) (28,9; 52,5) (24,3; 51,3) CCyR, % 49,6 32,1 30,6 27,8 (95 % IS) (43,4; 55,8) (23,6; 41,6) (20,2; 42,5) (16,5; 41,6) Kumulatívna n = 197 n = 107 n = 54 n = 48 molekulárna odpoveď a 42,1 (35,1; 49,4) 17,8 (11,0; 16,7 (7,9; 29,3) 10,4 (3,5; 22,7) MMR, % (95 % IS) 37,1 (30,3; 44,2) 26,3) 13,0 (5,4; 24,9) 10,4 (3,5; 22,7) MR 4 , % (95 % IS) 15,0 (8,8; 23,1) Čas do MCyR iba u pacientov odpoveda- júcich na liečbu b , 12,3 12,3 12,0 8,2 medián (rozsah), (4,0; 346,0) (3,9; 550,6) (3,9; 144,7) (3,9; 25,1) týždne Trvanie MCyR b n = 157 n = 47 n = 29 n = 20 K-M po 5 rokoch, % 70,7 66,6 40,8 21,2 (95 % IS) c (63,1; 78,3) (51,5; 81,7) (20,9; 60,7) (0,1; 42,3) K-M po 10 rokoch, % 65,3 55,3 40,8 N/E (95 % IS) c (56,6; 74,0) (36,3; 74,4) (20,9; 60,7) 29,1 Medián, týždne N/R N/R 84,0 (11,9; 38,3) (95 % IS) (24,0; N/E) Čas do CCyR len 24,0 24,0 23,8 (4,1; 120,0 8,4 (3,9; 25,1) pre pacientov (7,7; 240,6) (11,6; 216,0) ) odpovedajúcich na liečbu b , medián (rozsah), týždne Trvanie CCyR b n = 130 n = 36 n = 22 n = 15 K-M po 5 rokoch, % 69,7 (61,3; 78,2) 54,4 (36,7; 72,1 40,0 (18,5; 61,5 24,9 (0,9; 48,9) (95 % IS) 63,4 (54,0; 72,8) ) ) N/E K-M po 10 rokoch, % N/R 40,8 (22,0; 59,6 40,0 (18,5; 61,5 20,0 (9,1; 29,6) (95 % IS) ) ) Medián, týždne 252,0 (24,0; N/ 72,0 (36,1; N/E (95 % IS) E) ) Čas do MMR len 35,6 (3,1; 367,1) 12,4 (4,0; 171,7 36,1 (12,1; 144, 4,7 (3,9; 168,9) pre pacientov ) 1) odpovedajúcich na liečbu b , medián (rozsah), týždne Ph+ CP CMLpo predchádza-júcej liečbe obsahujúcej iba imatinib Ph+ CP CMLpo predchádza-júcej liečbe imatiniboma dasatinibomalebo nilotinibom Akcelerovaná fázapo predchádza-júcej liečbe aspoň imatinibom Blastická fáza popredchádza-júcej liečbe aspoň imatinibom Trvanie MMR b n = 83 n = 19 n = 9 n = 5 K-M po 5 rokoch, % 74,1 (64,2; 83,9) 70,0 (47,5; 92,5 66,7 (35,9; 97,5 60,0 (17,1; 100, (95 % IS) 63,4 (50,2; 76,6) ) ) 0) K-M po 10 rokoch, % N/R 70,0 (47,5; 92,5 66,7 (35,9; 97,5 N/E (95 % IS) ) ) N/R Medián, týždne N/R N/R (95 % IS) Čas do MR 4 len 28,0 (3,1; 583,1) 23,8 (4,0; 240,1 24,1 (22,9; 96,0 4,7 (3,9; 284,9) pre pacientov ) ) odpovedajúcich na liečbu b , medián (rozsah), týždne Trvanie MR 4b,e n = 73 N/A N/A N/A K-M po 5 rokoch, % 74,7 (64,2; 85,2) (95 % IS) 60,8 (46,1; 75,4) K-M po 10 rokoch, % N/R (95 % IS) Medián, týždne (95 % IS) Transformácia na AP/BP c transformáciapočas liečby, n n = 28415 n = 1195 n = 793 N/A Prežívanie n = 284 n = 119 n = 79 n = 64 bez progresie c CumInc po 5 rokoch, 19,7 24,4 41,8 67,2 % (15,6; 24,9) (17,8; 33,4) (32,2; 54,2) (56,6; 79,7) (95 % IS) d 23,9 26,9 41,8 N/E CumInc (19,5; 29,5) (20,0; 36,2) (32,2; 54,2) po 10 rokoch, % (95 % IS) d Celkové prežívanie c n = 284 n = 119 n = 79 n = 64 K-M po 5 rokoch, % 83,5 74,1 58,5 22,5 (95 % IS) c (78,7; 88,3) (64,8; 83,4) (46,9; 70,2) (7,1; 37,9) K-M po 10 rokoch, % 71,5 60,4 50,7 22,5 (95 % IS) c (64,4; 78,7) (47,2; 73,7) (36,5; 65,0) (7,1; 37,9) Medián, mesiace N/R N/R N/R 10,9 (95 % IS) c (8,7; 19,7) Dátum zberu údajov: klinické skúšanie fázy 1/2 – 2. októbra 2015, predĺžené klinické skúšanie – 2. septembra 2020. Kritériá pre cytogenetickú odpoveď: MCyR zahŕňa úplné [0 % Ph+ metafáz v kostnej dreni alebo < 1 % pozitívnych buniek podľa fluorescentnej in situ hybridizácie (FISH)] alebo parciálne (1 % – 35 %) cytogenetické odpovede. Cytogenetické odpovede vychádzajú z podielu Ph+ metafáz medzi ≥ 20 bunkami v metafáze v každej vzorke kostnej drene. FISH analýza (≥ 200 buniek) mohla byť použitá pre post-iniciálne cytogenetické hodnotenie ak nebolo dostupných ≥ 20 metafáz. V predĺženom klinickom skúšaní sa CCyR imputovala z MMR, ak pre konkrétny dátum nebolo k dispozícii overené cytogenetické vyhodnotenie. Kritériá molekulárnej odpovede: v klinickom skúšaní fázy 1/2 boli MMR/MR 4 definované ako ≤ 0,1 %/0,01 % BCR-ABL transkriptov podľa vyhodnocovania centrálnym laboratóriom (nie na medzinárodnej stupnici). V predĺženom klinickom skúšaní mali pacienti, ktorí odpovedali na liečbu, MMR/MR 4 uvedené v správe o prípade vyhodnotenom miestnym laboratóriom. Skratky: AP = akcelerovaná fáza, BP = blastická fáza, Ph+ = pozitivita na Philadelphia chromozóm, CP = chronická fáza; CML = chronická myelocytová leukémia, K-M (Kaplan-Meier) = Kaplanova-Meierova analýza, n = počet pacientov, N/A (not applicable) = neaplikovateľné, N/R (not reached) = nedosiahnuté pri minimálnom sledovaní, N/E (not estimable) = nemožno odhadnúť, IS (confidence interval, CI) = interval spoľahlivosti, MCyR (major cytogenetic response) = veľká cytogenetická odpoveď, CCyR (complete cytogenetic response) = kompletná cytogenetická odpoveď, CumInc = kumulatívna incidencia, MMR = veľká molekulárna odpoveď, BCR-ABL = zlomová klastrová oblasť-Abelson. a. Zahŕňa pacientov (n) s valídnym iniciálnym zhodnotením pre cytogenetickú odpoveď a pacientov, ktorí nepochádzali z Číny, Južnej Afriky, Indie alebo Ruska pre molekulárnu odpoveď, keďže z týchto krajín sa nedali exportovať vzorky na molekulárne vyhodnotenie. Analýza umožňuje zahrnúť vstupných respondentov s post-iniciálne zachovanou odpoveďou medzi respondentov. Minimálna doba následného sledovania (čas od užitia prvej dávky posledným pacientom až po dátum zberu údajov) 120 mesiacov. b. Zahŕňa pacientov (n), ktorí dosiahli odpoveď alebo v nej zotrvávajú. c. Zahŕňa pacientov (n), ktorí dostali aspoň 1 dávku bosutinibu. d. Úprava analýzy kumulatívnej incidencie pre konkurenčné riziko prerušenia liečby bez udalosti. e. Neanalyzované pre skupiny s limitovaným počtom. Celkové prežívanie v CP, AP a BP kohortách je graficky znázornené na obrázku 4. Obrázok 4 – Kaplanov-Meierov odhad celkového prežívania (OS) u CP2L, CP3L, AP a BP Na základe obmedzených klinických informácií z klinického skúšania fázy 1/2 u pacientov s mutáciami BCR-ABL sa pozoroval určitý dôkaz klinickej aktivity (pozri tabuľku 11). Tabuľka 11 – Odpoveď podľa východiskového stavu mutácie BCR-ABL u hodnotiteľnej populácie s CP CML: predchádzajúca liečba imatinibom a dasatinibom a/alebo nilotinibom (v tretej línii) Východiskový stav mutácie BCR-ABL Výskyt na začiatku n (%) a Dosiahnutá alebo udržaná MCyRResp/Eval b (%) n = 112 Hodnotená mutácia 98 (100,0) 36/92 (39,1) bez mutácie 59 (60,2) 23/55 (41,8) minimálne 1 mutácia 39 (39,8) 13/37 (35,1) Mutácie rezistentné voči dasatinibu 10 (10,2) 1/9 (11,1) E255K/V 2 (2,0) 0/2 F317L 8 (8,2) 1/7 (14,3) Mutácie rezistentné voči nilotinibu c 13 (13,3) 8/13 (61,5) Y253H 6 (6,1) 5/6 (83,3) E255K/V 2 (2,0) 0/2 F359C/I/V 7 (7,1) 5/7 (71,4) Dátum zberu údajov: klinické skúšanie fázy 1/2 – 2. októbra 2015, predĺžené klinické skúšanie – 2. septembra 2020. Poznámka: Východiskové mutácie boli identifikované pred podaním prvej dávky skúšaného liečiva pacientovi. Skratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson, CP = chronická fáza, CML = chronická myelocytová leukémia, MCyR (major cytogenetic response) = veľká cytogenetická odpoveď, n = počet pacientov, Resp = pacienti odpovedajúci na liečbu, Eval = hodnotiteľné. a Percento vychádza z počtu pacientov s posudzovanou východiskovou mutáciou. b Hodnotiteľná populácia zahŕňa pacientov, ktorí mali validné východiskové posúdenie ochorenia. c 2 pacienti mali viac ako 1 mutáciu v tejto kategórii. Jeden pacient s mutáciou E255V predtým liečený nilotinibom dosiahol CHR ako najlepšiu odpoveď. Skúšanie in vitro naznačilo, že bosutinib má obmedzenú aktivitu proti mutácii T315I alebo V299L. Preto sa klinická aktivita u pacientov s týmito mutáciami neočakáva. Klinické skúšanie fázy 4 u Ph+ CML predtým liečenej 1 alebo viacerými TKI Uskutočnilo sa jednoramenné, otvorene značené, nerandomizované, multicentrické klinické skúšanie fázy 4 na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti bosutinibu v dávke 500 mg jedenkrát denne u pacientov s CML rezistentných voči TKI alebo netolerujúcich TKI so separátnymi kohortami pre CP, AP alebo BP ochorenie, ktorí boli predtým liečení 1 alebo viacerými TKI. V tomto klinickom skúšaní sa bosutinibom liečilo 163 pacientov vrátane 46 pacientov s CP Ph+ CML predtým liečených 1 TKI (imatinibom alebo dasatinibom alebo nilotinibom), 61 pacientov s CP Ph+ CML predtým liečených 2 TKI (imatinibom a/alebo dasatinibom a/alebo nilotinibom), 49 pacientov s CP Ph+ CML predtým liečených 3 TKI (imatinibom a dasatinibom a nilotinibom), 4 pacientov s AP Ph+ CML predtým liečených najmenej 1 TKI (2 pacienti predtým liečení 2 TKI a 2 pacienti predtým liečení 3 TKI) a 3 pacientov s Ph- CML predtým liečených najmenej 1 TKI. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola kumulatívna potvrdená MCyR v 1. roku (52 týždňov) u pacientov s CP Ph+ CML, ktorí boli predtým liečení 1 alebo 2 TKI, a u pacientov s CP Ph+ CML, ktorí boli predtým liečení 3 TKI. Pre pacientov s AP a BP Ph+ CML predtým neliečených žiadnym TKI bola primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti kumulatívna potvrdená celková hematologická odpoveď (OHR) v 1. roku (52 týždňov). Ďalšie koncové ukazovatele účinnosti u pacientov s Ph+ CP CML zahŕňali kumulatívnu cytogenetickú a molekulárnu odpoveď, trvanie cytogenetických a molekulárnych odpovedí, odpoveď vo východiskových mutáciách, prechod do AP/BP, PFS a OS. Ďalšie koncové ukazovatele v kohorte Ph+ AP/BP zahŕňajú kumulatívne miery cytogenetických a molekulárnych odpovedí, PFS a OS. Pacienti s CP CML Primárny koncový ukazovateľ kumulatívnej miery potvrdenej MCyR (95 % IS) v 1. roku (52 týždňov) bol 76,5 % (66,9; 84,5) u pacientov predtým liečených 1 alebo 2 TKI a 62,2 % (46,5; 76,2) u pacientov predtým liečených 3 TKI. Ďalšie výsledky účinnosti pri uzavretí klinického skúšania po ďalšom následnom sledovaní trvajúcom minimálne 3 roky u pacientov s Ph+ CP CML predtým liečených 1 TKI (medián trvania liečby 47,5 mesiaca (rozsah: 0,9 až 50,1 mesiaca), pričom 60,9 % ním bolo stále liečených), 2 TKI (medián trvania liečby 41,9 mesiaca (rozsah: 0,4 až 48,9 mesiaca), pričom 45,9 % nimi bolo stále liečených), 3 TKI (medián trvania liečby 20,0 mesiaca (rozsah: 0,2 až 48,9 mesiaca), pričom 38,8 % nimi bolo stále liečených) sú uvedené v tabuľke 12. Tabuľka 12 – Výsledky účinnosti u predtým liečených pacientov v chronickej fáze Ph+ CML Ph+ CP CMLpredtým liečení 1 TKI Ph+ CP CMLpredtým liečení 2 TKI Ph+ CP CMLpredtým liečení 3 TKI Celková kohorta Ph+ CP CML Kumulatívna potvrdenáMCyR a po 1. roku, % (95 % IS) n = 4383,7 (69,3; 93,2) n = 5570,9 (57,1; 82,4) n = 4562,2 (46,5; 76,2) n = 14372,0 (63,9; 79,2) Kumulatívna n = 43 n = 55 n = 45 n = 143 cytogenetická odpoveď a,b MCyR, % (95 % IS) 88,4 (74,9; 96,1) 85,5 (73,3; 93,5 77,8 (62,9; 88,8) 83,9 (76,9; 89,5) ) CCyR, % (95 % IS) 86,0 (72,1; 94,7) 83,6 (71,2; 92,2 73,3 (58,1; 85,4) 81,1 (73,7; 87,2) ) Kumulatívna n = 46 n = 55 n = 48 n = 149 molekulárna odpoveď a,b MMR, % (95 % IS) 82,6 (68,6; 92,2) 76,4 (63,0; 86,8 56,3 (41,2; 70,5) 71,8 (63,9; 78,9) ) MR 4 , % (95 % IS) 73,9 (58,9; 85,7) 63,6 (49,6; 76,2 41,7 (27,6; 56,8) 59,7 (51,4; 67,7) ) MR 4,5 , % (95 % IS) 58,7 (43,2; 73,0) 50,9 (37,1; 64,6 35,4 (22,2; 50,5) 48,3 (40,1; 56,6) ) Čas do cytogenetickej odpovede len pre pacientov odpovedajúcichna liečbu b , medián (rozsah), mesiace MCyR 3,0 (1,0; 11,8) 2,9 (0,3; 6,4) 3,0 (1,8; 8,8) 3,0 (0,3; 11,8) CCyR 3,0 (1,0; 17,6) 2,9 (0,3; 6,4) 3,0 (1,8; 8,8) 3,0 (0,3; 17,6) Ph+ CP CMLpredtým liečení 1 TKI Ph+ CP CMLpredtým liečení 2 TKI Ph+ CP CMLpredtým liečení 3 TKI Celková kohorta Ph+ CP CML Trvanie cytogénnej odpovede b MCyR, K-M 96,6 (77,9; 99,5) 94,4 (79,2; 98,6 96,9 (79,8; 99,6) 95,6 (88,7; 98,4) po 3 rokoch, % ) (95 % IS) CCyR, K-M 96,4 (77,2; 99,5) 94,4 (79,2; 98,6 100,0 (100,0; 10 96,5 (89,5; 98,9) po 3 rokoch, % ) 0,0) (95 % IS) Čas do molekulárnej odpovede len pre pacientov odpovedajúcich na liečbu, medián (rozsah), mesiace MMR 3,0 (2,8; 23,3) 3,0 (1,0; 35,9) 3,1 (1,8; 9,3) 3,0 (1,0; 35,9) MR 4 6,0 (2,8; 47,4) 3,1 (1,0; 36,1) 3,2 (1,8; 47,9) 5,5 (1,0; 47,9) MR4,5 9,2 (2,8; 47,6) 6,0 (2,8; 36,2) 5,8 (1,8; 18,0) 6,0 (1,8; 47,6) Trvanie molekulárnej odpovede b MMR, K-M 90,7 (73,9; 96,9) 81,5 (63,2; 91,3 90,2 (65,9; 97,5) 87,2 (78,0; 92,7) po 3 rokoch, % ) (95 % IS) MR 4 , K-M 89,5 (70,9; 96,5) 68,7 (48,0; 82,5 85,2 (51,9; 96,2) 80,7 (69,4; 88,1) po 3 rokoch, % ) (95 % IS) Dátum zberu údajov: 23. novembra 2020.Skratky: Ph+ = pozitívny na Philadelphia chromozóm; CP = chronická fáza; CML = chronická myelocytová leukémia; K-M = Kaplan-Meierova analýza; n = počet pacientov; IS = interval spoľahlivosti; MCyR = veľká cytogenetická odpoveď; CCyR = kompletná cytogenetická odpoveď; MMR = veľká molekulárna odpoveď; MR 4 = ≥ 4 log-redukcia BCR-ABL transkriptov oproti štandardizovanému východiskovému stavu;MR 4,5 = ≥ 4,5 log-redukcia BCR-ABL transkriptov oproti štandardizovanému východiskovému stavu.Kritériá kumulatívnej potvrdenej MCyR: Odpoveď sa potvrdila 2 po sebe nasledujúcimi vyhodnoteniami s odstupom najmenej 28 dní. Na to, aby sa pacient považoval za pacienta odpovedajúceho na liečbu, musí si zachovať východiskovú odpoveď počas najmenej 52 týždňov alebo si ju zlepšiť oproti východiskovému stavu. Pacientis čiastočnou cytogenetickou odpoveďou (PCyR) vo východiskovom stave musia dosiahnuť CCyR počas liečby na to, aby sa považovali za pacientov majúcich cytogenetickú odpoveď. Pacienti aspoň s MMR a hlbšou molekulárnou odpoveďou ako vo východiskovom stave sa počítajú za pacientov s potvrdenou CCyR.Kritériá kumulatívnej cytogenetickej odpovede: Hlavná cytogenetická odpoveď zahŕňala úplnú [0 % Ph+ metafáz z kostnej drene alebo < 1 % pozitívnych buniek z fluorescenčnej in situ hybridizácie (FISH)] alebo čiastočná(1 % – 35 %) cytogenetická odpoveď. Cytogenetické odpovede boli založené na percente Ph+ metafázu ≥ 20 metafázových buniek v každej vzorke kostnej drene. FISH analýza (≥ 200 buniek) sa mohla použiťna vyhodnocovanie CCyR, ak nebolo k dispozícii ≥ 20 metafáz. Pacienti bez platného vyhodnotenia kostnej drene alebo FISH vyhodnotenia a aspoň s MMR sa počítajú ako CCyR.Kritériá kumulatívnej molekulárnej odpovede: MMR, MR 4 a MR 4,5 boli na medzinárodnej stupnici ako pomer BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 %, ≤ 0,01 %, a ≤ 0 0032 % (zodpovedajúce ≥ 3, ≥ 4, respektíve ≥ 4,5 log-redukciioproti štandardizovanému východiskovému stavu) s minimálne 10 000, 10 000, respektíve 32 000 ABL transkriptmi vyhodnocovanými centrálnym laboratóriom.a Vrátane pacientov (n) s platným východiskovým hodnotením. Minimálna dĺžka ďalšieho následného sledovania (času od prvej dávky posledného pacienta do dátumu zberu údajov) 36 mesiacov. Ph+ CP CMLpredtým liečení 1 TKI Ph+ CP CMLpredtým liečení 2 TKI Ph+ CP CMLpredtým liečení 3 TKI Celková kohorta Ph+ CP CML b Vrátane pacientov (n), ktorí dosiahli alebo si udržali odpoveď. Kumulatívna incidencia MMR, MR 4 a MR 4.5 upravená pre konkurenčné riziko prerušenia liečby bez udalosti je znázornená na obrázku 5. Obrázok 5 – Kumulatívna incidencia molekulárnej odpovede (CP vyhodnotiteľnej populácie) Dosiahnuté molekulárne odpovede podľa línie liečby sú uvedené v tabuľke 13. Tabuľka 13 – Dosiahnuté molekulárne reakcie Ph+ CP CMLpredtým liečení 1 TKI Ph+ CP CMLpredtým liečení 2 TKI Ph+ CP CMLpredtým liečení 3 TKI Celková kohorta Ph+ CP CML Pacienti bez MMR vo východiskovom stave a n = 25 n = 28 n = 26 n = 79 MMR, % (95 % IS) 76,0 (54,9; 90,6) 64,3 (44,1; 81,4) 38,5 (20,2; 59,4) 59,5 (47,9; 70,4) Pacienti bez MR 4 vo východiskovom stave a n = 37 n = 38 n = 37 n = 112 MR 4 , % (95 % IS) 70,3 (53,0; 84,1) 55,3 (38,3; 71,4) 32,4 (18,0; 49,8) 52,7 (43,0; 62,2) Pacienti bez MR 4,5 vo východiskovom stave a n = 42 n = 46 n = 43 n = 131 Ph+ CP CMLpredtým liečení 1 TKI Ph+ CP CMLpredtým liečení 2 TKI Ph+ CP CMLpredtým liečení 3 TKI Celková kohorta Ph+ CP CML MR 4,5 , % (95 % IS) 54,8 (38,7; 70,2) 43,5 (28,9; 58,9) 30,2 (17,2; 46,1) 42,7 (34,1; 51,7) Pacienti s MMR vo východiskovom stave a Hlbšia MR, % (95 % IS) n = 2185,7 (63,7; 97,0) n = 2766,7 (46,0; 83,5) n = 2263,6 (40,7; 82,8) n = 7071,4 (59,4; 81,6) Dátum zberu údajov: 23. novembra 2020.Skratky: Ph+ = pozitívny na Philadelphia chromozóm; CP = chronická fáza; CML = chronická myelocytová leukémia; n = počet pacientov; IS = interval spoľahlivosti; MMR = veľká molekulárna odpoveď; MR = molekulárna odpoveď; MR 4 = ≥ 4 log-redukcia BCR-ABL transkriptov oproti štandardizovanému východiskovému stavu;MR 4,5 = ≥ 4,5 log-redukcia BCR-ABL transkriptov oproti štandardizovanému východiskovému stavu.a Vrátane pacientov (n) s platným východiskovým hodnotením. Na to, aby sa pacient považoval za pacienta odpovedajúceho na liečbu, musel dosiahnuť zlepšenie odpovede oproti východiskovému stavu. Kritériá molekulárnej odpovede: MMR, MR4 a MR4,5 boli na medzinárodnej stupnici definované ako pomer BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 %, ≤ 0,01 %, respektíve ≤ 0 0032 % (zodpovedajúce ≥ 3, ≥ 4, respektíve ≥ 4,5 log-redukcii oprotištandardizovanému východiskovému stavu) s minimálne 10 000, 10 000, respektíve 32 000 ABL transkriptmi vyhodnocovanými centrálnym laboratóriom. U pacientov v CP, ktorí boli na liečbe, nedošlo k žiadnym progresiám na AP alebo BP CML. Pacienti s AP CML U pacientov s Ph+ AP CML bol medián trvania liečby 22,1 mesiaca (rozsah: 1,6 až 50,1 mesiaca), kumulatívna potvrdená OHR v 1. roku (52 týždňov) bola 75,0 % (95 % IS: 19,4; 99,4), rovnako ako kumulatívna miera CCyR, všetci 3 pacienti si počas liečby zachovávali svoju CCyR. Odpoveď podľa BCR-ABL mutácií vo východiskovom stave Desiati pacienti v CP kohorte mali vo východiskovom stave mutácie (A365V, E453K, E255K, E255V, Q252H, L298V [pre každú n = 1], Y253F a G250E [pre každú n = 2]). Jeden pacient v CP kohorte mal mutáciu F359I identifikovanú v 8. deň klinického skúšania. Jeden pacient v AP kohorte mal 2 mutácie (F311L a L387F) vo východiskovom stave. V CP kohorte sa medzi pacientmi s mutáciami pozorovali molekulárne odpovede u 4/11 (36,4 %) pacientov, 1 pacient s mutáciou E255V dosiahol MMR a 3 pacienti s mutáciami F359I, Y253F, respektíve A365V, dosiahli MR 4,5 . Pacient s mutáciámi v AP kohorte nedosiahol žiadnu odpoveď. Pediatrická populácia Účinnosť Bosulifu u pediatických pacientov sa hodnotila v klinickom skúšaní BCHILD „A Phase I/II study of bosutinib in paediatric patients with newly-diagnosed chronic phase or resistant/intolerant Ph+ CML“. Klinické skúšanie BCHILD je multicentrické, medzinárodné otvorené klinické skúšanie fázy 1/2 s jedným ramenom, ktoré sa uskutočnilo na určenie odporúčanej dávky bosutinibu podávanej perorálne jedenkrát denne u pediatrických pacientov (vo veku 1 až < 18 rokov) s novodiagnostikovanou Ph+ CML v chronickej fáze (ND CML) alebo s Ph+ CML, ktorí absolvovali najmenej jednu predchádzajúcu TKI liečbu (R/I CML), a aby sa predbežne odhadli bezpečnosť, znášanlivosť a účinnost, a aby sa vyhodnotila farmakokinetika bosutinibu v tejto populácii pacientov. Pediatrickí pacienti s novodiagnostikovanou Ph+ CML v CP Účinnosť Bosulifu u pediatických pacientov s novodiagnostikovanou Ph+ CML v CP (CP1L) sa hodnotila ako súčasť klinického skúšania BCHILD. V časti s rozšíreným dávkovaním fázy 2 dostávalo 30 pacientov s ND CML bosutinib v dávke 300 mg/m 2 jedenkrát denne. Medián trvania následného sledovania celkového prežívania v celej kohorte (N = 30) bol 21,91 (1,08; 45,11) mesiacov u pacientov s ND CML a medián trvania liečby bol 13,68 (0,20; 43,70). Zhrnutie kumulatívnych cytogenetických a molekulárnych odpovedí v akomkoľvek čase u pacientov s ND CML je uvedené v tabuľke 15. Medzi respondentmi jeden pacient stratil CCyR a McyR. Medzi hodnotiteľnými ND pacientmi (kópie ABL ≥ 10 000) malo 81,08 % (95 % IS: 64,2; 97,7) pomer BCR-ABL ≤ 10 % po 3 mesiacoch a 62,5 % (95 % IS: 38,8; 86,2) malo pomer BCR-ABL ≤ 1 % po 6 mesiacoch. V ND kohorte nedošlo k žiadnym úmrtiam a nedošlo k žiadnym progresiám do AP alebo BP. Pediatrickí pacienti s Ph+ CP, CML rezistentní alebo intolerantní voči imatinibu Účinnosť Bosulifu u pediatických pacientov s Ph+ CML, ktorí mali rezistenciu alebo intoleranciu, sa hodnotila ako súčasť klinického skúšania BCHILD. V časti fázy 1 so zvyšovaním dávky dostávalo 28 pacientov s R/I CML bosutinib v dávkach od 300 do 400 mg/m 2 jedenkrát denne. Do časti fázy 2 bolo zaradených 6 pacientov (400 mg/ m 2 ). Tabuľka 14 – Demografické charakteristiky pacientov s R/I CML Fáza 1(300 mg/m 2 )(N = 6) Fáza 1(350 mg/m 2 )(N = 11) Fáza 1(400 mg/m 2 )(N = 11) Fáza 2 CP1L(300 mg/m 2 )(N = 30) Fáza 2 R/I(400 mg/m 2 )(N = 6) Vek (roky), n (%) >=1-<6 2 (33,3) 2 (18,2) 0 2 (6,7) 0 >=6-<12 3 (50,0) 4 (36,4) 3 (27,3) 10 (33,3) 1 (16,7) >=12-<18 1 (16,7) 5 (45,5) 8 (72,7) 18 (60,0) 5 (83,3) Medián (rozsah) 8,50 (1; 17) 11,00 (4; 17) 15,00 (6; 17) 12,50 (5; 17) 14,50 (11; 16) Pohlavie, n (%) Mužské 5 (83,3) 4 (36,4) 7 (63,6) 18 (60,0) 4 (66,7) Ženské 1 (16,7) 7 (63,6) 4 (36,4) 12 (40,0) 2 (33,3) Rasa, n (%) Belosi 0 5 (45,5) 7 (63,6) 22 (73,3) 4 (66,7) Černosi alebo afroameričania 0 1 (9,1) 1 (9,1) 5 (16,7) 1 (16,7) Aziati 0 1 (9,1) 3 (27,3) 1 (3,3) 1 (16,7) Americkí indiáni alebo pôvodní obyvateliaAljašky 0 0 0 0 0 Pôvodní obyvatelia Havaja alebo inéhoostrova 0 0 0 2 (6,7) 0 v ticho-morskej oblasti Neznáma 6 (100,0) 4 (36,4) 0 0 0 Etnicita,n (%) Hispánci alebo Latinsko-američania 0 0 2 (18,2) 7 (23,3) 0 Iná ako Hispánci alebo Latinsko-američania 0 8 (72,7) 9 (81,8) 23 (76,7) 6 (100,0) Neznáma 6 (100,0) 3 (27,3) 0 0 0 Medián trvania následného sledovania celkového prežívania v celej časti fázy 1 (N = 28) bol 29,27 mesiacov (15,21; 85,88) a v časti fázy 2 (N = 6) bol 9,66 (2,0; 15,54). Medián trvania liečby v časti fázy 1 bol 17,26 mesiaca (rozsah 0,30 až 60,85) a v časti fázy 2 bol 9,64 mesiaca (1,97; 15,54). Zhrnutie kumulatívnych cytogenetických a molekulárnych odpovedí v akomkoľvek čase u pacientov s CML je uvedené v tabuľke 15. Vo fáze 1, medzi respondentmi traja pacienti stratili CCyR a 2 pacienti stratili MCyR. V časti fázy 1 bola pravdepodobnosť zachovania MMR po 18 mesiacoch 92,3 % (95 % IS: 56,6; 98,8). Nedošlo k žiadnej progresii do AP alebo BP. Tabuľka 15 - Výsledky účinnosti u pediatrických pacientov s rezistentnou alebo intolerantnou Ph+ CML Fáza 1 spolu (R/I)(N = 28) Fáza 2 CP1L(300 mg/m²)(N = 30) Fáza 2 R/I(400 mg/m²)(N = 6) Kumulatívna MCyR, n% (95 % IS) 24 (85,7)(67,3; 96,0) 26 (86,7)(69,3; 96,2) 6 (100,0)(54,1; 100,0) Kumulatívna CCyR, n% (95 % IS) 23 (82,1)(63,1; 93,9) 25 (83,3)(65,3; 94,4) 6 (100,0)(54,1; 100,0) Pacienti bez MCyR vo východiskovom stave, N 4 N/A 1 MCyR, n% (95 % IS) ,3 (75.0)(19.4, 99.4) N/A 1 (100,0)(2,5; 100,0) Pacienti bez CCyRvo východiskovom stave, N 97 N/A 2 CCyR n% (95 % IS) 6 (85,7)(42,1; 99,6) N/A 2 (100,0)(15,8; 100,0) 7 (77,8) (40,0; 97,2) Kumulatívna MMR, n% (95 % IS) 16 (57,1)(37,2; 75,5) 13 (43,3)(25,5; 62,6) 4 (66,7)(22,3; 95,7) Kumulatívna MR4, n% (95 % IS) 6 (21,4)(8,3; 41,0) 5 (16,7)(5,6; 34,7) 1 (16,7)(0,4; 64,1) Kumulatívna MR4,5, n% (95 % IS) 5 (17,9)(6,1; 36,9) 0 (0,0)(0,0; 11,6) 0 (0,0)(0,0; 45,9) Skratky: CCyR = kompletná cytogenetická odpoveď, IS = interval spoľahlivosti, CML = chronická myelocytová leukémia, CP = chronická fáza, MCyR = veľká cytogenetická odpoveď, MMR = veľká molekulárna odpoveď, MR = molekulárna odpoveď, N = počet pacientov, n = počet udalostí, Ph = pozitivita Philadelphia chromozómu, R/I = rezistentná alebo intolerantná.