Гемлибра®(Hemlibra)

Механизм действияЭмицизумаб представляет собой гуманизированное модифицированное моноклональное антитело на основе IgG4, с биспецифичной структурой.Эмицизумаб связывает FIXa c FX для восполнения функции отсутствующего FVIIIа, который необходим для эффективного гемостаза.Эмицизумаб не имеет структурного сходства или гомологичных последовательностей c фактором VIII (FVIII) и, соответственно, не индуцирует и не усиливает образование прямых ингибиторов FVIII.Фармакодинамические эффектыПрофилактика препаратом Гемлибра®укорачивает активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) и увеличивает показатель активности FVIII, определяемый по хромогенному методу с использованием других человеческих факторов свертывания.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Данные два фармакодинамических маркера не отражают истинный гемостатический эффект эмицизумабаin vivo(аЧТВ чрезмерно укорочено, показатель активности FVIII может быть завышен), однако они являются относительным указанием на наличие у эмицизумаба прокоагулянтного эффекта.Клиническая эффективность и безопасностьЭффективность препарата Гемлибра®в качестве рутинной профилактики у пациентов с гемофилией А оценивали в пяти клинических исследованиях (три исследования у взрослых и подростков с гемофилией А с или без ингибиторов FVIII (HAVEN 1, HAVEN 3 и HAVEN 4), исследование у детей с гемофилией А с ингибиторами FVIII (HAVEN 2)и исследование у пациентов всех возрастных групп с легкой или средней формой гемофилии А без ингибиторов FVIII (HAVEN 6).Клинические исследования у взрослых и подростков с гемофилией А с или без ингибиторов FVIIIHAVEN 3 (BH30071) — пациенты в возрасте ≥12 лет c массой тела >40 кг с гемофилией A без ингибиторов FVIIIИсследованиеHAVEN 3представляло собой рандомизированное, многоцентровое, открытое клиническое исследование III фазы с участием 152 взрослых и подростков мужского пола (в возрасте ≥12 лет и с массой тела >40 кг) с тяжелой формой гемофилии А без ингибиторов FVIII, которые ранее получали либо эпизодическую (по мере необходимости), либо профилактическую терапию FVIII. Пациенты получали препарат Гемлибра®п/к, в дозе 3 мг/кг один раз в неделю в течение первых четырех недель, а затем либо в дозе 1,5 мг/кг один раз в неделю (группы A и D), либо в дозе 3 мг/кг один раз в две недели (группа B), либо не получали профилактическую терапию (группа С).Пациенты из группы C могли быть переведены на терапию препаратом Гемлибра®(в дозе 3 мг/кг один раз в две недели) по прошествии не менее 24 недель без профилактической терапии.Для групп A и B титрование до поддерживающей дозы 3 мг/кг один раз в неделю допускалось через 24 недели для пациентов, у которых было два или более квалифицирующих кровотечения (т.е. спонтанные и клинически значимые кровотечения, возникшие в равновесном состоянии).У пациентов из группы D доза могла быть повышена после второго квалифицирующего кровотечения. На момент первичного анализа пять пациентов прошли титрование с повышением поддерживающей дозы.89 пациентов, ранее получавших FVIII в качестве эпизодической терапии (по мере необходимости), были рандомизированы в соотношении 2:2:1 в группы, получавшие препарат Гемлибра®один раз в неделю (группа A; N=36), один раз в две недели (группа B; N=35) или не получавшие профилактической терапии (группа C; N=18), со стратификацией по частоте кровотечений за предшествующие 24 недели (<9 или ≥9). 63 пациента, ранее получавших профилактическую терапию FVIII, были включены в группу D, получавшую препарат Гемлибра®(1,5 мг/кг один раз в неделю).Первичная цель исследования заключалась в том, чтобы оценить у пациентов, ранее получавших эпизодическую терапию FVIII, эффективность профилактики препаратом Гемлибра®один раз в неделю (группа A) или один раз в две недели (группа B) по сравнению с отсутствием профилактической терапии (группа C) на основе количества кровотечений, потребовавших терапии факторами свертывания крови (см. таблицу 1).Другие цели исследования включали оценку рандомизированного сравнения групп A или B и группы C с точки зрения эффективности профилактики препаратом Гемлибра®в отношении снижения количества всех кровотечений, спонтанных кровотечений, кровотечений в суставах и кровотечений в целевых суставах (см. таблицу 1). Также оценивали предпочтения пациентов в отношении терапии с использованием опросника о предпочтениях.Эффективность профилактики препаратом Гемлибра®также сравнивали с предыдущей профилактической терапией FVIII (группа D) у пациентов, которые до включения в исследование участвовали в неинтервенционном исследовании (НИИ) (см. таблицу 2). В это сравнение были включены только пациенты из НИИ, поскольку данные о кровотечениях и терапии были собраны с тем же уровнем детализации, что и в исследованииHAVEN 3. НИИ представляет собой наблюдательное исследование, основной целью которого является сбор подробных клинических данных об эпизодах кровотечений и применении лекарственных препаратов для лечения гемофилии у пациентов с гемофилией А за рамками интервенционного исследования.HAVEN 1 (BH29884) — пациенты в возрасте ≥12 лет с гемофилией A с ингибиторами FVIIIИсследованиеHAVEN 1представляло собой рандомизированное, многоцентровое, открытое клиническое исследование с участием 109 подростков и взрослых мужского пола (в возрасте ≥12 лет) с гемофилией А с ингибиторами FVIII, которые ранее получали либо эпизодическую (по мере необходимости), либо профилактическую терапию препаратами шунтирующего действия (активированным концентратом протромбинового комплекса (аКПК) и активированным рекомбинантным человеческим фактором VII (rFVIIa). В исследовании пациенты получали еженедельную профилактику препаратом Гемлибра®(группы A, C и D) — 3 мг/кг один раз в неделю в течение 4 недель, а затем 1,5 мг/кг один раз в неделю — или не получали профилактическую терапию (группа B). Пациенты, рандомизированные в группу B, могли быть переведены на терапию препаратом Гемлибра®по прошествии не менее 24 недель без профилактической терапии. Титрование дозы до 3 мг/кг один раз в неделю допускалось через 24 недели профилактики препаратом Гемлибра®для пациентов, у которых возникло два или более квалифицирующих кровотечения (т.е. спонтанных и клинически значимых кровотечения, возникших в равновесном состоянии). На момент первичного анализа двум пациентам было проведено титрование поддерживающей дозы до 3 мг/кг один раз в неделю.53 пациента, ранее получавших препараты шунтирующего действия в качестве эпизодической терапии (по мере необходимости), были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы, получавшие профилактику препаратом Гемлибра®один раз в неделю (группа A) или не получавшие профилактической терапии (группа B), со стратификацией по частоте кровотечений за предшествующие 24 недели (<9 или ≥9).49 пациентов, ранее получавших профилактическую терапию препаратами шунтирующего действия, были включены в группу C для получения профилактики препаратом Гемлибра®. Семь пациентов, ранее получавших препараты шунтирующего действия в качестве эпизодической терапии (по мере необходимости), которые участвовали в НИИ до включения в это исследование, но не могли быть включены в исследованиеHAVEN 1до закрытия групп A и B, были включены в группу D для получения профилактики препаратом Гемлибра®.Первичная цель исследования заключалась в том, чтобы оценить у пациентов, ранее получавших препараты шунтирующего действия в качестве эпизодической терапии (по мере необходимости), терапевтический эффект еженедельной профилактики препаратом Гемлибра®по сравнению с отсутствием профилактической терапии (группа A по сравнению с группой B) в отношении количества кровотечений, потребовавших терапии факторами свертывания крови, с течением времени (минимум 24 недели или до даты прекращения участия в исследовании) (см. таблицу 3). Другими вторичными целями были рандомизированное сравнение между группами A и B в отношении эффективности еженедельной профилактики препаратом Гемлибра®в отношении уменьшения количества всех кровотечений, спонтанных кровотечений, кровотечений в суставах и кровотечений в целевых суставах (см. таблицу 3), а также оценка связанного с состоянием здоровья качества жизни, сообщаемого пациентом(health-related quality of life, HRQoL)и состояния здоровья (см. таблицы 7 и 8). Среднее время экспозиции (+стандартное отклонение (СО) у всех пациентов, участвовавших в исследовании, составило 21,38 недели (12,01). Среднее время экспозиции (+СО) составило 28,86 недели (8,37) в группе A, 8,79 (3,62) в группе B, 21,56 (11,85) в группе C и 7,08 (3,89) в группе D. В группе А один пациент выбыл из исследования до начала терапии препаратом Гемлибра®.В исследовании также оценивали эффективность еженедельной профилактики препаратом Гемлибра®по сравнению с предшествующей эпизодической терапией (по мере необходимости) и профилактической терапией препаратами шунтирующего действия (отдельные сравнения) у пациентов, которые участвовали в НИИ до включения в данное исследование (группы А и C, соответственно) (см. таблицу 4).HAVEN 4 (BO39182) — пациенты в возрасте ≥12 лет с гемофилией A с или без ингибиторов FVIIIПрепарат Гемлибра®оценивали в несравнительном, многоцентровом клиническом исследовании III фазы с участием 41 взрослого и подростка мужского пола (в возрасте ≥12 лет и с массой тела >40 кг) с гемофилией А с ингибиторами FVIII или с тяжелой формой гемофилии А без ингибиторов FVIII, которые ранее получали либо эпизодическую (по мере необходимости), либо профилактическую терапию FVIII или препаратами шунтирующего действия. Пациенты получали профилактику препаратом Гемлибра®— в дозе 3 мг/кг один раз в неделю в течение 4 недель и затем в дозе 6 мг/кг один раз в 4 недели.Первичная цель исследования состояла в том, чтобы оценить эффективность профилактики препаратом Гемлибра®в отношении поддержания адекватного контроля кровотечений, при введении один раз в четыре недели на основе кровотечений, по поводу которых была проведена терапия. Другие цели заключались в оценке клинической эффективности профилактики препаратом Гемлибра®в отношении всех кровотечений, спонтанных кровотечений, по поводу которых была проведена терапия, кровотечений в суставах, по поводу которых была проведена терапия, и кровотечений в целевых суставах, по поводу которых была проведена терапия (см. таблицу 5). Также оценивали предпочтения пациентов в отношении терапии с использованием опросника о предпочтениях.HAVEN 6 (BO41423) — пациенты всех возрастных групп с легкой или средней формой гемофилии A без ингибиторов FVIIIИсследованиеHAVEN 6представляло собой многоцентровое, открытое несравнительное исследование III фазы препарата Гемлибра®, в котором принимал участие 71 пациент (всех возрастных групп), с легкой (n=20 (28,2%) или средней (n=51 (71,8%) формой гемофилии A без ингибиторов FVIII, которым была показана профилактика, согласно оценке исследователя. Большинство пациентов были мужского пола (69 пациентов (97,2%) и 2 пациентки были женского пола (2,8%). На момент включения в исследование 34 пациента (47,9%) получали эпизодическую терапию, и 37 пациентов (52,1%) получали профилактическую терапию FVIII. Пациенты получали препарат Гемлибра®подкожно, в дозе 3 мг/кг один раз в неделю в течение первых 4 недель, после чего пациент, согласно своим предпочтениям, мог выбрать один из следующих режимов поддерживающей терапии, начиная с 5-й недели: 1,5 мг/кг один раз в неделю (n=24 (33,8%), 3 мг/кг один раз в две недели (n=39 (54,9%) или 6 мг/кг один раз в четыре недели (n=8 (11,3%). Титрование с повышением дозы до 3 мг/кг один раз в неделю допускалось через 24 недели для пациентов, у которых возникло два или более квалифицирующих кровотечения (т. е. спонтанных и клинически значимых кровотечения, возникших в равновесном состоянии). На момент промежуточного анализа ни у одного пациента не было проведено титрования с повышением поддерживающей дозы.Первичная цель исследования по эффективности заключалась в оценке эффективности профилактики препаратом Гемлибра®на основе количества кровотечений, потребовавших терапии факторами свертывания крови, с течением времени (т.е. частота кровотечений, по поводу которых была проведена терапия, см. таблицу 6). Другие цели заключались в оценке эффективности профилактики препаратом Гемлибра®на основе количества всех кровотечений, спонтанных кровотечений, кровотечений в суставах и кровотечений в целевых суставах с течением времени, а также оценкиHRQoL, сообщаемой пациентами, с применением опросника Комплексный инструмент оценки проблем при гемофилии(Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Hemophilia, CATCH), с течением времени.Результаты оценки эффективностиHAVEN 3Результаты оценки эффективности профилактики препаратом Гемлибра®, по сравнению с отсутствием профилактической терапии, в отношении частоты кровотечений, по поводу которых была проведена терапия, всех кровотечений, спонтанных кровотечений, по поводу которых была проведена терапия, кровотечений в суставах, по поводу которых была проведена терапия, и кровотечений в целевых суставах, по поводу которых была проведена терапия, представлены ниже в таблице 1.Таблица 1HAVEN 3:среднегодовая частота кровотечений (СГЧК) в группе профилактики препаратом Гемлибра®по сравнению с группой, не получавшей профилактическую терапию, у пациентов в возрасте ≥12 лет без ингибиторов FVIIIКонечная точкаГруппа C:без профилактики(N=18)Группа A:Гемлибра®1.5 мг/кг один раз в неделю(N=36)Группа B:Гемлибра®3 мг/кгодин раз в 2 недели(N=35)Кровотечения, по поводу которых была проведена терапияСГЧК (95% ДИ)38,2 (22,9; 63,8)1,5 (0,9; 2,5)1,3 (0,8; 2,3)Процент уменьшения (ОР), значение рН/П96% (0,04), <0,000197% (0,03), <0,0001Процент пациентов с нулевым количеством кровотечений (95% ДИ)0,0 (0,0; 18,5)55,6 (38,1; 72,1)60,0 (42,1; 76,1)Медиана СГЧК (IQR)40,4 (25,3; 56,7)0 (0; 2,5)0 (0; 1,9)Все кровотеченияСГЧК (95% ДИ)47,6 (28,5; 79,6)2,5 (1,6; 3,9)2,6 (1,6; 4,3)Процент уменьшения (ОР), значение рН/П95% (0,05), <0,000194% (0,06), <0,0001Процент пациентов с нулевым количеством кровотечений (95% ДИ)0 (0; 18,5)50 (32.9; 67,1)40 (23,9; 57,9)Спонтанные кровотечения, по поводу которых была проведена терапияСГЧК (95% ДИ)15,6 (7,6; 31,9)1,0 (0,5; 1,9)0,3 (0,1; 0,8)Процент уменьшения (ОР), значение рН/П94% (0,06), <0,000198% (0,02), <0,0001Процент пациентов с нулевым количеством кровотечений (95% ДИ)22,2 (6,4; 47,6)66,7 (49,0; 81,4)88,6 (73,3; 96,8)Кровотечения в суставах, по поводу которых была проведена терапияСГЧК (95% ДИ)26,5 (14,67; 47,79)1,1 (0,59; 1,89)0,9 (0,44; 1,67)Процент уменьшения (ОР), значение рН/П96% (0,04), <0,000197% (0,03), <0,0001Процент пациентов с нулевым количеством кровотечений (95% ДИ)0 (0; 18,5)58,3 (40,8; 74,5)74,3 (56,7; 87,5)Кровотечения в целевых суставах, по поводу которых была проведена терапияСГЧК (95% ДИ)13,0 (5,2; 32,3)0,6 (0,3; 1,4)0,7 (0,3; 1,6)Процент уменьшения (ОР), значение рН/П95% (0,05), <0,000195% (0,05), <0,0001Процент пациентов с нулевым количеством кровотечений (95% ДИ)27,8 (9,7; 53,5)69,4 (51,9; 83,7)77,1 (59,9; 89,6)ДИ = доверительный интервал;ОР= отношение рисков; IQR = межквартильный размах, от 25-го процентиля до 75-го процентиля; Н/П = неприменимо.ОР иДИприведены на основе модели отрицательной биномиальной регрессии, значение р приведено согласно стратифицированному тесту Вальда, сравнение частоты кровотечений между определенными группами.Группа C включает только период без профилактики.Определения кровотечений адаптированы на основе критериев Международного общества по тромбозу и гемостазу(ISTH).Кровотечения, по поводу которых была проведена терапия, — кровотечения, по поводу которых была проведена терапия FVIII.Все кровотечения — кровотечения, по поводу которых была или не была проведена терапия FVIII.Включены только данные, полученные до титрования с повышением дозы, только для пациентов, у которых была повышена доза.Пациенты, получавшие эмицизумаб, начинали получать его с нагрузочной дозы 3 мг/кг в неделю в течение 4 недель.В исследованииHAVEN 3внутрииндивидуальный анализ показал, что профилактика препаратом Гемлибра®приводила к статистически значимому (p <0,0001) уменьшению (68%) частоты кровотечений для кровотечений, по поводу которых была проведена терапия, в сравнении с данными, полученными в период предыдущей профилактики с использованием FVIII, собранными в ходе НИИ до включения пациентов в это исследование (см. таблицу 2).Таблица 2HAVEN 3:Внутрииндивидуальное сравнение СГЧК (кровотечения, по поводу которых была проведена терапия) у пациентов при профилактике препаратом Гемлибра®и пациентов с предыдущей профилактической терапией FVIIIКонечная точкаГруппа DНИИ: предыдущая профилактика FVIII (N=48)Группа D: Гемлибра®1,5 мг/кг один раз в неделю (N=48)Медиана продолжительности периода оценки эффективности (недели)30,133,7Кровотечения, по поводу которых была проведена терапияСГЧК (95% ДИ)4,8 (3,2; 7,1)1,5 (1; 2,3)Процент уменьшения (ОР), значение р68% (0,32),<0,0001% пациентов с нулевым количеством кровотечений (95% ДИ)39,6 (25,8; 54,7)54,2 (39,2; 68,6)Медиана СГЧК (IQR)1,8 (0; 7,6)0 (0; 2,1)ОР иДИприведены на основе модели отрицательной биномиальной регрессии, значение р приведено согласно стратифицированному тесту Вальда, сравнение СГЧК между определенными группами.Данные НИИ для внутрииндивидуального сравнения. Включены только пациенты, принимавшие участие в НИИ и в исследованииHAVEN 3.Включены только данные, полученные до титрования с повышением дозы, только для пациентов, у которых была повышена доза.Кровотечения, по поводу которых была проведена терапия, — кровотечения, по поводу которых была проведена терапия FVIII. Определения кровотечений адаптированы на основе критериевISTH.Несмотря на то что во время профилактики эмицизумабом наблюдалась более высокая степень приверженности терапии, чем в случае предшествующей профилактики FVIII, не было обнаружено различий в СГЧК у приверженных пациентов, получавших ≥80% или <80% доз во время профилактики FVIII в соответствии со стандартными инструкциями (данные следует интерпретировать с осторожностью ввиду небольшого размера выборки).Учитывая короткий период полувыведения FVIII, никакого эффекта предшествующей терапии после отмены препарата не ожидается.Первые пять доз эмицизумаба должны были вводиться исключительно под наблюдением для обеспечения безопасности и правильности методики введения. Как и в случае профилактической терапии FVIII, все последующие дозы эмицизумаба было разрешено вводить самостоятельно в домашних условиях.Все пациенты проходили лечение у экспертов в области лечения гемофилии, которые подтвердили, что пациентам, включенным во внутрииндивидуальное сравнение, была проведена профилактика FVIII в достаточном объеме, обеспечившая эквивалентную стандартную профилактику всем пациентам во всех центрах.HAVEN 1Результаты оценки эффективности профилактики препаратом Гемлибра®, по сравнению с отсутствием профилактической терапии, в отношении частоты кровотечений, по поводу которых была проведена терапия, всех кровотечений, спонтанных кровотечений, по поводу которых была проведена терапия, кровотечений в суставах, по поводу которых была проведена терапия, и кровотечений в целевых суставах, по поводу которых была проведена терапия, представлены в таблице 3.Таблица 3HAVEN 1: СГЧК в группе профилактики препаратом Гемлибра®по сравнению с группой, не получавшей профилактическую терапию, у пациентов в возрасте ≥12 лет с ингибиторами FVIIIКонечная точкаГруппа B: без профилактикиN=18Группа A: Гемлибра®1,5 мг/кг один раз в неделюN=35Кровотечения, по поводу которых была проведена терапияСГЧК (95% ДИ)23,3 (12,33; 43,89)2,9 (1,69; 5,02)Процент уменьшения (ОР), значение р87% (0,13),<0,0001Процент пациентов с нулевым количеством кровотечений(95% ДИ) 5,6 (0,1; 27,3)62.9 (44,9; 78,5)Медиана СГЧК (IQR)18,8 (12,97; 35,08)0 (0; 3,73)Все кровотеченияСГЧК (95% ДИ)28,3 (16,79; 47,76)5,5 (3,58; 8,60)Процент уменьшения (ОР), значение р80% (0.20),<0,0001Процент пациентов с нулевым количеством кровотечений (95% ДИ)5,6 (0,1; 27,3)37,1 (21,5; 55,1)Спонтанные кровотечения, по поводу которых была проведена терапияСГЧК (95% ДИ)16,8 (9,94; 28,30)1,3 (0,73; 2,19)Процент уменьшения (ОР), значение р92% (0.08), <0,0001Процент пациентов с нулевым количеством кровотечений (95% ДИ)11,1 (1,4; 34,7)68,6 (50,7; 83,1)Кровотечения в суставах, по поводу которых была проведена терапияСГЧК (95% ДИ)6,7 (1,99; 22,42)0,8 (0,26; 2,20)Процент уменьшения (ОР), значение р89% (0.11), 0.0050Процент пациентов с нулевым количеством кровотечений (95% ДИ)50,0 (26,0; 74,0)85,7 (69,7; 95,2)Кровотечения в целевых суставах, по поводу которых была проведена терапияСГЧК (95% ДИ)3,0 (0,96; 9,13)0,1 (0,03; 0,58)Процент уменьшения (ОР), значение р95% (0,05), 0,0002Процент пациентов с нулевым количеством кровотечений (95% ДИ)50,0 (26,0; 74,0)94,3 (80,8; 99,3)ОР иДИприведены на основе модели отрицательной биномиальной регрессии, значение р приведено согласно стратифицированному тесту Вальда, сравнение частоты кровотечений между определенными группами.Группа B включает только период без профилактики.Определения кровотечений адаптированы на основе критериевISTH.Кровотечения, по поводу которых была проведена терапия, — кровотечения, по поводу которых была проведена терапия препаратами шунтирующего действия.Все кровотечения — кровотечения, по поводу которых была и не была проведена терапия препаратами шунтирующего действия.Включены только данные, полученные до титрования с повышением дозы, только для пациентов, у которых была повышена доза.Пациенты, получавшие эмицизумаб, начинали получать его с нагрузочной дозы 3 мг/кг один раз в неделю в течение 4 недель.В исследованииHAVEN 1внутрииндивидуальный анализ показал, что профилактика препаратом Гемлибра®приводила к статистически (p=0,0003) и клинически (79%) значимому уменьшению частоты кровотечений для кровотечений, по поводу которых была проведена терапия, в сравнении с данными, полученными в период предыдущей профилактики с использованием препарата шунтирующего действия, собранными в ходе НИИ до включения пациентов в это исследование (см. таблицу 4).Таблица 4HAVEN 1:внутрииндивидуальное сравнение СГЧК (кровотечения, по поводу которых была проведена терапия) у пациентов при профилактике препаратом Гемлибра®и пациентов с предыдущей профилактической терапией препаратом шунтирующего действия (пациенты из НИИ)Конечная точкаГруппа CНИИ: предыдущая профилактика препаратом шунтирующего действияN=24Группа C: Гемлибра®1,5мг/кг один раз в неделюN=24Кровотечения, по поводу которых была проведена терапияСГЧК (95% ДИ)15,7 (11,08; 22,29)3,3 (1,33; 8,08)% уменьшения (ОР), значение p79% (0,21), 0,0003Процент пациентов с нулевым количеством кровотечений (95% ДИ)12,5 (2,7; 32,4)70,8 (48,9; 87,4)Медиана СГЧК (IQR)12,0 (5,73; 24,22)0 (0,00; 2,23)ОР иДИприведены на основе модели отрицательной биномиальной регрессии, значение р приведено согласно стратифицированному тесту Вальда, сравнение СГЧК между определенными группами.Данные внутрииндивидуального сравнения из НИИ.Включены только пациенты, принимавшие участие в НИИ и в исследованииHAVEN 1.Включены только данные, полученные до титрования с повышением дозы, только для пациентов, у которых была повышена доза.Кровотечения, по поводу которых была проведена терапия, — кровотечения, по поводу которых была проведена терапия препаратами шунтирующего действия.Определения кровотечений адаптированы на основе критериевISTH.Несмотря на то что во время профилактики эмицизумабом наблюдалась более высокая степень приверженности терапии, чем в случае предшествующей терапии препаратами шунтирующего действия, не было обнаружено различий в СГЧК у приверженных пациентов, получавших ≥80% или <80% доз во время профилактики препаратом шунтирующего действия в соответствии со стандартными инструкциями (данные следует интерпретировать с осторожностью ввиду небольшого размера выборки).Учитывая короткий период полувыведения препаратов шунтирующего действия, никакого эффекта предшествующей терапии после отмены препарата не ожидается.Первые пять доз эмицизумаба должны были вводиться исключительно под наблюдением для обеспечения безопасности и правильности методики введения. Как и в случае профилактической терапии препаратами шунтирующего действия, все последующие дозы эмицизумаба было разрешено вводить самостоятельно в домашних условиях.HAVEN 4Результаты первичного анализа оценки эффективности профилактики препаратом Гемлибра®, вводимого один раз в четыре недели, в отношении частоты кровотечений, по поводу которых была проведена терапия, всех кровотечений, спонтанных кровотечений, по поводу которых была проведена терапия, кровотечений в суставах, по поводу которых была проведена терапия, и кровотечений в целевых суставах, по поводу которых была проведена терапия, представлены в таблице 5. Сорок один пациент в возрасте ≥12 лет был включен в оценку эффективности при медиане продолжительности наблюдения 25,6 недели (диапазон: 24,1–29,4 недели).Таблица 5HAVEN 4:СГЧК в группе профилактики препаратом Гемлибра®Гемлибра 6 мг/кг 1 р/4 недКонечные точкиСГЧК (95% ДИ)aМедиана СГЧК (IQR)b% пациентов с нулевым количеством кровотечений (95% ДИ)N414141Кровотечения, по поводу которых была проведена терапия2,4 (1,4; 4,3)0 (0,0; 2,1)56,1 (39,7; 71,5)Все кровотечения4,5 (3,1; 6,6)2,1 (0,0; 5,9)29,3 (16,1; 45,5)Спонтанные кровотечения, по поводу которых была проведена терапия0,6 (0,3; 1,5)0,0 (0,0; 0,0)82,9 (67,9; 92,8)Кровотечения в суставах, по поводу которых была проведена терапия1,7 (0,8; 3,7)0,0 (0,0; 1,9)70,7 (54,5; 83,9)Кровотечения в целевых суставах, по поводу которых была проведена терапия1,0 (0,3; 3,3)0,0 (0,0; 0,0)85,4 (70,8; 94,4)aВычислено на основе модели отрицательной биномиальной регрессии.bВычисленное значение СГЧК.Определения кровотечений адаптированы на основе критериевISTH.Кровотечения, по поводу которых была проведена терапия, — кровотечения, по поводу которых была проведена терапия FVIII или rFVIIa.Все кровотечения — кровотечения, по поводу которых была и не была проведена терапия FVIII или rFVIIa.Пациенты, получавшие препарат Гемлибра®, начинали получать его с нагрузочной дозы 3 мг/кг один раз в неделю в течение 4 недель.1 р/4 нед = 1 раз в 4 недели для профилактики.HAVEN 6 (промежуточный анализ)51 пациент со средней формой гемофилии А в возрасте от 2 до 56 лет был включен в оценку эффективности, при медиане продолжительности наблюдения 30,4 недели (диапазон: 17,4–61,7 недели). Промежуточные результаты оценки эффективности профилактики препаратом Гемлибра®у пациентов со средней формой гемофилии A (см. «Показания») в отношении частоты кровотечений, по поводу которых была проведена терапия, всех кровотечений, спонтанных кровотечений, по поводу которых была проведена терапия, кровотечений в суставах, по поводу которых была проведена терапия, и кровотечений в целевых суставах, по поводу которых была проведена терапия, представлены в таблице 6.Таблица 6HAVEN 6:СГЧК при профилактике препаратом Гемлибра®у пациентов со средней формой гемофилии A без ингибиторов FVIIIГемлибра®1,5 мг/кг 1 р/нед, 3 мг/кг 1 р/2 нед или 6 мг/кг 1 р/4 недcКонечные точкиСГЧК (95% ДИ)aМедиана СГЧК (IQR)b% пациентов с нулевым количеством кровотечений (95% ДИ)N515151Кровотечения, по поводу которых была проведена терапия0,9 (0,43; 1,89)0,0 (0,00; 0,00)78,4 (64,7; 88,7)Все кровотечения2,6 (1,81; 3,81)1,7 (0,00; 3,90)43,1 (29,3; 57,8)Спонтанные кровотечения, по поводу которых была проведена терапия0,1 (0.03; 0,30)0,0 (0,00; 0,00)94,1 (83,8; 98,8)Кровотечения в суставах, по поводу которых была проведена терапия0,3 (0,10; 0,84)0,0 (0,00; 0,00)90,2 (78,6; 96,7)Кровотечения в целевых суставах, по поводу которых была проведена терапия0,1 (0,02; 0,26)0,0 (0,00; 0,00)96,1 (86,5; 99,5)aВычислено на основе модели отрицательной биномиальной регрессии.bВычисленное значение СГЧК.Определения кровотечений адаптированы на основе критериевISTH.Кровотечения, по поводу которых была проведена терапия, — кровотечения, по поводу которых была проведена терапия FVIII.Все кровотечения — кровотечения, по поводу которых была и не была проведена терапия FVIII. Пациенты, получавшие эмицизумаб, начинали получать его с нагрузочной дозы 3 мг/кг один раз в неделю в течение 4 недель.1 р/нед = один раз в неделю; 2 р/нед = один раз в две недели; 4 р/нед = один раз в четыре недели для профилактики.c1,5 мг/кг 1 р/нед (n=16); 3 мг/кг 1 р/2 нед (n=30); 6 мг/кг 1 р/4 нед (n=5).Показатели исхода, связанные с состоянием здоровьяВ клинических исследованияхHAVENоценивалиHRQoLи состояние здоровья с использованием показателей для оценки клинических исходов. В исследованияхHAVEN 1и2использовали опросник для оценки качества жизни при гемофилии (Haem-А-QoL, для взрослых ≥18 лет) и его версию для подростков (Haemo-QoL-SF, от 8 до <18 лет) соответственно. Для этих опросников оценка физического здоровья (т.е. болезненные отеки, наличие боли в суставах, боль при движении, трудности при длительной ходьбе и потребность в большем количестве времени для подготовки) и общая оценка (сумма всех баллов) были установленными в протоколе конечными точками, представляющими интерес. В исследованииHAVEN 2дополнительно использовали адаптированный опросникInhibQoLс оценкой аспектов нагрузки на лиц, осуществляющих уход(Adapted InhibQoL with Aspects of Caregiver Burden), чтобы получить информацию от лиц, осуществляющих уход, оHRQoLу педиатрических пациентов в возрасте <12 лет. В исследованииHAVEN 6оценивалиHRQoLу взрослых пациентов и пациентов детского возраста, а также у лиц, осуществляющих уход за пациентами детского возраста, с использованием опросникаCATCH. Были рассмотрены домены восприятия риска и влияния гемофилии на повседневную деятельность, социальную активность, отдых и работу/учебу, а также степень загруженности и бремя терапии. Чтобы измерить изменение состояния здоровья были использованы индекс полезности(Index Utility Score)и визуальная аналоговая шкала (ВАШ) из опросника из пяти пунктов с пятью уровнями оценкиEuroQoL (EuroQoL Five-Dimension Five-Levels Questionnaire, EQ-5D-5L).Показатели исхода, связанные с состоянием здоровья, в исследовании HAVEN 1В данном исследовании значения общей оценки в исходном состоянии (среднее значение = 41,14 и 44,58 соответственно) и оценки по шкале состояния физического здоровья в исходном состоянии (среднее значение = 52,41 и 57,19 соответственно) были сопоставимыми в группе пациентов, получавших профилактику препаратом Гемлибра®, и группе пациентов, не получавших профилактику. В таблице 7 представлены сводные данные по сравнительной оценке группы пациентов, получавших профилактику препаратом Гемлибра®(группа A), и группы пациентов, не получавших профилактику (группа B), в отношении общей оценки по опросникуHaem-A-QoLи оценки по шкале состояния физического здоровья опросникаHaem-A-QoLчерез 24 недели после начала терапии с коррекцией по исходному уровню. Было продемонстрировано, что еженедельное профилактическое введение препарата Гемлибра®приводило к статистически и клинически значимому улучшению в сравнении с отсутствием профилактики в отношении предварительно определенных конечных точек — оценки по шкале состояния физического здоровья опросникаHaem-A-QoL— при оценке на 25-й неделе.Таблица 7HAVEN 1:изменение оценки физического здоровья по опросникуHaem-A-QoLи общей оценки при профилактике препаратом Гемлибра®по сравнению с отсутствием профилактической терапии у пациентов в возрасте ≥18 лет с ингибиторами FVIIIОценки по опросникуHaem-A-QoLна неделе 25-йГруппа B: без профилактики (N=14)Группа A: Гемлибра®А 1,5 мг/кг один раз в неделю (N=25)Общая оценка (диапазон от 0 до 100)Скорректированное среднее значение43,2129,2Различие скорректированных средних значений (95% ДИ)14,01 (5,56, 22,45)Оценка физического здоровья (диапазон от 0 до 100)Скорректированное среднее значение54,1732,61Различие скорректированных средних значений (95% ДИ)21,55 (7,89, 35,22)Значение p0,0029Группа B включает только период без профилактики.Включены только данные, полученные до титрования с повышением дозы, только для пациентов, у которых была повышена доза.Пациенты, получавшие эмицизумаб, начинали получать его с нагрузочной дозы 3 мг/кг один раз в неделю в течение 4 недель.ШкалаHRQoLвключает диапазон от 0 до 100. Более низкие оценки отражают лучшееHRQoL.Клинически значимое различие: общая оценка — 7 пунктов; состояние физического здоровья — 10 пунктов. Анализы основаны на данных, полученных у респондентов как на исходном уровне, так и в рамках оценки на 25-й неделе.Показатели исхода, касающиеся состояния здоровья, в исследовании HAVEN 1В таблице 8 представлены сводные данные сравнения между группой пациентов, получавших профилактику препаратом Гемлибра®(группа А), и группой пациентов, не получавших профилактику (группа B), в отношении общего индекса полезности по опросникуEQ-5D-5Lи оценки по ВАШ через 24 недели после начала терапии с коррекцией по исходному уровню.Таблица 8HAVEN 1:Оценки по опросникуEQ-5D-5Lу пациентов ≥12 лет на неделе 25-йОценки по опросникуEQ-5D-5Lчерез 24 неделиГруппа B: без профилактики (N=16)Группа A: Гемлибра®1,5 мг/кг один раз в неделю (N=29)Визуальная аналоговая шкала (ВАШ)Скорректированное среднее значение74,3684,08Различие скорректированных средних значений (95% ДИ)−9,72 (−17,62, −1,82)Общий индекс полезностиСкорректированное среднее значение0,650,81Различие скорректированных средних значений (95% ДИ)−0,16 (−0,25, −0,07)Группа B включает только период без профилактики.Включены только данные, полученные до титрования с повышением дозы, только для пациентов, у которых была повышена доза.Пациенты, получавшие эмицизумаб, начинали получать его с нагрузочной дозы 3 мг/кг один раз в неделю в течение 4 недель.Более высокие оценки указывают на лучшее качество жизни.Клинически значимое различие ВАШ — 7 пунктов, общий индекс полезности — 0,07 пункта.Анализы основаны на данных, полученных у респондентов как на исходном уровне, так и в рамках оценки на 25-й неделе.Показатели исхода, связанные с состоянием здоровья, в исследовании HAVEN 6В исследованииHAVEN 6 HRQoLпациентов всех возрастных групп со средней формой гемофилии А оценивали на неделе 25-й на основе опросникаCATCH. ОпросникCATCH(версия 1.0), является валидированным инструментом, который оценивает влияние гемофилии и ее лечения. Существуют различные версии опросника для взрослых пациентов, пациентов детского возраста и лиц, осуществляющих уход за пациентами детского возраста. ПоказательHRQoLпри профилактике препаратом Гемлибра®оставался в целом стабильным, при этом постоянно наблюдалось улучшение по времени терапии по опросникуCATCHво всей группе респондентов.HAVEN 2 (BH29992) — пациенты детского возраста <12 лет или от 12 до 17 лет с массой тела <40 кг с гемофилией А с ингибиторами FVIIIБыла проведена оценка еженедельной профилактики препаратом Гемлибра®в несравнительном, многоцентровом, открытом клиническом исследовании у пациентов детского возраста (возраст <12 лет или от 12 до 17 лет с массой тела <40 кг) с гемофилией А с ингибиторами FVIII. Пациенты получали профилактику препаратом Гемлибра®в дозе 3 мг/кг один раз в неделю в течение первых 4 недель, а затем 1,5 мг/кг один раз в неделю. В исследовании оценивали фармакокинетику, безопасность и эффективность, в т.ч. эффективность еженедельной профилактики препаратом Гемлибра®по сравнению с предшествующей эпизодической и профилактической терапией препаратом шунтирующего действия у пациентов, которые принимали участие в НИИ до включения в это исследование (внутрииндивидуальное сравнение).Результаты оценки эффективности (HAVEN 2 — промежуточный анализ)На момент проведения промежуточного анализа эффективность оценивали у 59 пациентов детского возраста <12 лет, получавших еженедельную профилактику препаратом Гемлибра®в течение не менее 12 недель, включая 38 пациентов от 6 до <12 лет; 17 пациентов от 2 до <6 лет и четырех пациентов в возрасте <2 лет. Были вычислены СГЧК и процент пациентов с нулевым количеством кровотечений (см. таблицу 9). Медиана продолжительности наблюдения для этих пациентов составила 29,6 недели (диапазон: 18,4–63,0 недели).Таблица 9HAVEN 2:Результаты оценки эффективности (промежуточный анализ)Гемлибра®1,5 мг/кг один раз в неделюКонечная точкаСГЧК (95% ДИ)aN =59bМедиана СГЧК (IQR)cN =59b% пациентов с нулевым количеством кровотечений (95% ДИ)N =59bКровотечения, по поводу которых была проведена терапия0,3 (0,1; 0,5)0 (0; 0)86,4 (75; 94)Все кровотечения3,8 (2,2; 6,5)0 (0; 3,4)55,9 (42,4; 68,8)Спонтанные кровотечения, по поводу которых была проведена терапия0 (0; 0,2)0 (0; 0)98,3 (90,9; 100)Кровотечения в суставах, по поводу которых была проведена терапия0,2 (0,1; 0,4)0 (0; 0)89,8 (79,2; 96,2)Кровотечения в целевых суставах, по поводу которых была проведена терапия0,1 (0; 0,7)0 (0; 0)96,6 (88,3; 99,6)aВычислено на основе модели отрицательной биномиальной регрессии.bДанные об эффективности для получавших терапию пациентов в возрасте ≥12 лет, которые принимали участие в исследованииHAVEN 2не менее 12 недель (n=59), поскольку исследование было направлено в первую очередь на изучение эффекта терапии в зависимости от возраста.cВычисленное значение СГЧК.Определения кровотечений адаптированы на основе критериевISTH.Кровотечения, по поводу которых была проведена терапия: кровотечения, по поводу которых была проведена терапия препаратами шунтирующего действия.Все кровотечения — кровотечения, по поводу которых была и не была проведена терапия препаратами шунтирующего действия.Пациенты, получавшие эмицизумаб, начинали получать его с нагрузочной дозы 3 мг/кг один раз в неделю в течение 4 недель.Во внутрииндивидуальном анализе еженедельная профилактика препаратом Гемлибра®привела к клинически значимому (98%) снижению частоты кровотечений, по поводу которых была проведена терапия, у 18 пациентов детского возраста, которые получали профилактику препаратом Гемлибра®в течение не менее чем 12 недель, по сравнению с частотой кровотечений, полученной для этих пациентов в НИИ до включения в исследование (см. таблицу 10).Таблица 10HAVEN 2:внутрииндивидуальное сравнение СГЧК (кровотечения, по поводу которых была проведена терапия) у пациентов при профилактике препаратом Гемлибра®и пациентов с предыдущей профилактической терапией препаратами шунтирующего действияКонечная точкаПредыдущая терапия препаратами шунтирующего действия* (N=18)Гемлибра®1,5 мг/кг еженедельно (N=18)Кровотечения, по поводу которых была проведена терапияСГЧК (95% ДИ)19,8 (15,3; 25,7)0,4 (0,15; 0,88)Уменьшение в % (ОР), значение р98% (0,02)Процент пациентов с нулевым количеством кровотечений (95% ДИ)5,6 (0,1; 27,3)77,8 (52,4; 93,6)Медиана СГЧК (IQR)16,2 (11,49; 25,78)0,0 (0,00; 0,00)*15 из 18 пациентов ранее получали профилактическую терапию препаратом шунтирующего действия; 3 пациента получали предшествующие эпизодическую терапию (по требованию) препаратами шунтирующего действия.ОР иДИприведены на основе модели отрицательной биномиальной регрессии, значение р приведено согласно стратифицированному тесту Вальда, сравнение СГЧК между определенными группами.Данные для внутрииндивидуального сравнения из НИИ.Были включены только пациенты, которые принимали участие в НИИ и в исследованииHAVEN 2.Определения кровотечений адаптированы на основе критериевISTH.Кровотечения, по поводу которых была проведена терапия, — кровотечения, по поводу которых была проведена терапия препаратами шунтирующего действия.Пациенты, получавшие эмицизумаб, начинали получать его с нагрузочной дозы 3 мг/кг один раз в неделю в течение 4 недель.Несмотря на то что во время профилактики эмицизумабом наблюдалась более высокая степень приверженности терапии, чем в случае предшествующей терапии препаратами шунтирующего действия, не было обнаружено различий в СГЧК у приверженных пациентов, получавших ≥80% или <80% доз во время профилактики препаратами шунтирующего действия в соответствии со стандартными инструкциями (данные следует интерпретировать с осторожностью ввиду небольшого размера выборки).Учитывая короткий период полувыведения препаратов шунтирующего действия, никакого эффекта предшествующей терапии после отмены препарата не ожидается.Первые пять доз эмицизумаба должны были вводиться исключительно под наблюдением для обеспечения безопасности и правильности методики введения. Как и в случае профилактической терапии препаратами шунтирующего действия, все последующие дозы эмицизумаба было разрешено вводить самостоятельно в домашних условиях.Результаты оценки показателей исхода, связанных с состоянием здоровья, у пациентов детского возрастаПоказатели исхода, связанные с состоянием здоровья, в исследовании HAVEN 2В исследованииHAVEN 2HRQoLдля пациентов в возрасте от ≥8 до <12 лет оценивали на 25-й неделе на основе опросникаHaemo-QoL-SFдля детей (см. таблицу 11). ОпросникHaemo-QoL-SFявляется валидным и надежным средством оценкиHRQoL.HRQoLдля пациентов в возрасте <12 лет также оценивали на 25-й неделе на основе адаптированного опросникаInhibQoLс оценкой аспектов нагрузки на лиц, осуществляющих уход, заполненного лицами, осуществляющими уход (см. таблицу 11).Адаптированный опросникInhibQoLявляется валидным и надежным средством оценкиHRQoL.Таблица 11HAVEN 2:изменение к неделе 25-й по сравнению с исходным уровнем оценки физического здоровья у пациентов в возрасте <12 лет после профилактики препаратом Гемлибра®, сообщаемое пациентами и лицами, осуществляющими уходОценка по опросникуHaemo-QoL-SFОценка физического здоровья (диапазон от 0 до 100)aСредняя исходная оценка (95% ДИ) (n=18)29,5 (16,4–42,7)Среднее изменение относительно исходного значения (95% ДИ) (n=15)−21,7 (от −37,1 до −6,3)Адаптированный опросникInhibQoLс оценкой аспектов нагрузки на лиц, осуществляющих уходОценка физического здоровья (от 0 до 100)aСредняя исходная оценка (95% ДИ) (n=54)37,2 (31,5–42,8)Среднее изменение относительно исходного значения (95% ДИ) (n=43)−32,4 (от −38,6 до −26,2)aБолее низкие оценки (оценки с отрицательным изменением) отражают лучшее функционирование. Анализы основаны на данных, полученных у респондентов как на исходном уровне, так и в рамках оценки на 25-й неделе.Хирургические вмешательства и процедуры в клинических исследованиях HAVENОпыт применения препаратов шунтирующего действия или FVIII во время хирургических вмешательств и процедур ограничен. Необходимость применения препарата шунтирующего действия или FVIII во время хирургических вмешательств и процедур определялась исследователем. В случае прорывного кровотечения пациентам, получающим профилактическую терапию эмицизумабом, следует назначать доступные варианты лечения. Рекомендации по применению препаратов шунтирующего действия приведены в разделе «Особые указания».ИммуногенностьКак и применении других белковых лекарственных средств, при применении эмицизумаба возможно развитие иммунного ответа. Согласно объединенным данным клинических исследований, у 739 пациентов проводили анализ на наличие антител к эмицизумабу, при этом у 36 (4,9%) пациентов результат был положительным. У 19 (2,6%) пациентов антитела к эмицизумабу были нейтрализующими в условияхin vitro. У 15 из этих 19 пациентов нейтрализующие антитела к эмицизумабу не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику или эффективность препарата Гемлибра®, при этом у 4 (0,5%) пациентов отмечалось снижение концентрации эмицизумаба. У 1 (0,1%) пациента с нейтрализующими антителами к эмицизумабу и одновременным снижением концентрации эмицизумаба наблюдалась потеря эффективности после 5 недель терапии препаратом Гемлибра®. Данный пациент прекратил лечение препаратом Гемлибра®. В целом профиль безопасности препарата Гемлибра®у пациентов с антителами к эмицизумабу (в т.ч. нейтрализующими) соответствовал таковому у пациентов без антител к эмицизумабу (см. «Побочные действия», «Особые указания»).Пациенты пожилого возраста.Применение препарата Гемлибра®у пациентов ≥65 лет с гемофилией А подтверждается данными исследованийHAVEN 1, HAVEN 3, HAVEN 4иHAVEN 6. На основании ограниченных данных, не было выявлено каких-либо доказательств, свидетельствующих о различии в эффективности или безопасности терапии у пациентов ≥65 лет. Фармакокинетику эмицизумаба определяли посредством некомпартментного анализа данных, полученных у здоровых добровольцев, и популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных у 389 пациентов с гемофилией А.Абсорбция.Полупериод всасывания после подкожного введения препарата пациентам с гемофилией А составил 1,6 дня.Средние (±СО) минимальные концентрации эмицизумаба в плазме достигали значений (52,6±13,6) мкг/мл на 5-й неделе после многократных подкожных инъекций препарата в дозе 3 мг/кг один раз в неделю пациентам с гемофилией А.Расчетная средняя (±СО) минимальная концентрация (Сtrough), максимальная концентрация (Сmax) и отношение Cmax/Сtroughв равновесном состоянии при применении рекомендуемых поддерживающих доз 1,5 мг/кг один раз в неделю, 3 мг/кг один раз в две недели и 6 мг/кг один раз в четыре недели представлены в таблице 12.Таблица 12Средние (±СО) концентрации эмицизумаба в равновесном состоянииПараметрПоддерживающая доза1,5 мг/кг один раз в неделю3 мг/кг один раз в две недели6 мг/кг один раз в четыре неделиCmax, ss(мкг/мл)54,9±15,958,3±16,467,0±17,7Cavg, ss(мкг/мл)53,7 ±15,653,7 ±15,653,7 ±15,6Ctrough, ss(мкг/мл)51,2±15,246,9±14,838,5±14,2Соотношение Cmax/Ctrough1,08±0,031,26±0,121,85±0,47Cavg, ss— средняя концентрация в равновесном состоянии.Cmax, ss—  максимальная концентрация в плазме в равновесном состоянии.Ctrough, ss—  минимальная концентрация в равновесном состоянии.Фармакокинетические параметры получены из популяционной фармакокинетической модели.У пациентов ≥12 лет (взрослые/подростки) и <12 лет (дети) после применения препарата в дозе 3 мг/кг один раз в неделю в течение 4 недель, а затем в поддерживающей дозе 1,5 мг/кг один раз в неделю наблюдались сходные профили фармакокинетики (см. рис. 1).Рисунок 1. Средние (±95% ДИ) концентрации эмицизумаба в плазме в зависимости от времени у пациентов ≥12 лет (n=213)(исследованияHAVEN 1 и HAVEN3) по сравнению с пациентами <12 лет (n=60, исследованиеHAVEN 2).У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность после подкожного введения препарата в дозе 1 мг/кг варьировала от 80,4% до 93,1%, в зависимости от места введения. Профили фармакокинетики после подкожного введения эмицизумаба в область живота, верхнюю часть наружной поверхности плеча и бедро были сходными. Препарат можно вводить поочередно в указанные области (см. «Способ применения и дозы»).Распределение. После однократного внутривенного введения эмицизумаба в дозе 0,25 мг/кг здоровым добровольцам объем распределения в равновесном состоянии составил 106 мл/кг (т.е. 7,4 л для взрослого человека с массой тела 70 кг).У пациентов с гемофилией А после многократных подкожных инъекций кажущийся объем распределения, рассчитанный согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, составил 10,4 л.Биотрансформация.Метаболизм эмицизумаба не изучался. Антитела IgG преимущественно подвергаются катаболизму путем лизосомального протеолиза, затем продукты распада антител (аминокислоты) выводятся или используются организмом.Элиминация.После внутривенного введения эмицизумаба в дозе 0,25 мг/кг здоровым добровольцам общий клиренс составил 3,26 мл/кг/сутки (т.е. 0,228 л/сутки у взрослого с массой тела 70 кг); средний терминальный период полувыведения — 26,7 дня.После однократного подкожного введения здоровым добровольцам период полувыведения составлял примерно 4–5 недель.После многократных подкожных инъекций препарата пациентам с гемофилией А кажущийся клиренс составил 0,272 л/сутки, кажущийся период полувыведения — 26,8 дня.Линейность (нелинейность). Эмицизумаб демонстрировал пропорциональную дозе фармакокинетику у пациентов с гемофилией А при подкожном введении в диапазоне доз 0,3–6 мг/кг один раз в неделю.Экспозиция (Cavg,) сопоставима при введении многократных доз 1,5 мг/кг один раз в неделю, 3 мг/кг один раз в две недели и 6 мг/кг один раз в четыре недели.Особые группы пациентовПочечная недостаточность. Специальных исследований по изучению влияния нарушения функции почек на фармакокинетику эмицизумаба не проводилось.Большинство пациентов с гемофилией А, вошедших в популяционный анализ фармакокинетики, имели нормальную функцию почек (n=332,Cl креатинина≥90 мл/мин) или нарушение функции почек легкой степени тяжести (n=27,Cl креатинина60–89 мл/мин). Нарушение функции почек легкой степени тяжести не оказывало влияние на фармакокинетику эмицизумаба. Имеются ограниченные данные по применению препарата Гемлибра®у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (n=2,Cl креатинина30–59 мл/мин). Ни у одного пациента не было нарушения функции почек тяжелой степени тяжести. Нельзя сделать выводы о влиянии нарушения функции почек средней или тяжелой степени тяжести на фармакокинетику эмицизумаба.Эмицизумаб представляет собой моноклональное антитело и выводится путем катаболизма, а не путем почечной экскреции, и, таким образом, ожидается, что изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не потребуется.Печеночная недостаточность. Специальных исследований по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику эмицизумаба не проводилось. Большинство пациентов с гемофилией А, вошедших в популяционный анализ фармакокинетики, имели нормальную функцию печени (билирубин и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤верхней границы нормы (ВГН), n=300) или нарушение функции печени легкой степени тяжести (билирубин ≤ВГН иАСТ>ВГН или билирубин <1,0–1,5 ×ВГНи любая активностьАСТ, n=51). Только у шести пациентов было нарушение функции печени средней степени тяжести (1,5 ×ВГН<билирубин ≤3 ×ВГНи любая активность АСТ). Нарушение функции печени легкой или средней степени тяжести не оказывало влияния на фармакокинетику эмицизумаба (см. «Способ применения и дозы»).Безопасность и эффективность препарата Гемлибра®у пациентов с нарушением функции печени отдельно не изучались. Пациенты с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести принимали участие в клинических исследованиях. Данные по применению препарата Гемлибра®у пациентов c нарушением функции печени тяжелой степени отсутствуют.Препарат Гемлибра®представляет собой моноклональное антитело и выводится из организма путем катаболизма, а не путем печеночного метаболизма, и, таким образом, ожидается, что изменение дозы у пациентов с нарушением функции печени не потребуется.Пациенты пожилого возраста. Влияние возраста на фармакокинетику эмицизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе, включавшем 13 пациентов ≥65–<77 лет. Относительная биодоступность препарата снижалась с увеличением возраста, однако клинически значимых различий в фармакокинетике эмицизумаба у пациентов <65 лет и пациентов ≥65 лет не отмечалось.Раса.Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с гемофилией А показал, что раса не влияет на фармакокинетику эмицизумаба. Коррекции дозы на основании данного демографического фактора не требуется.Пол.Данные у женщин-пациенток слишком ограничены, чтобы сделать какие-либо выводы.Другие особые группы пациентов.Согласно результатам моделирования, менее частое введение эмицизумаба пациентам с гипоальбуминемией и низкой массой тела для их возраста приводит к снижению экспозиции эмицизумаба; симуляции показали, что клинически значимый контроль кровотечений все же принесет пользу этим пациентам. Ни один пациент с такими характеристиками не был включен в клинические исследования.Дети. Влияние возраста на фармакокинетику эмицизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе у 5 младенцев (от ≥1 месяца до <2 лет), 55 детей (<12 лет) и 50 подростков (от 12 до 18 лет) с гемофилией А. Возраст не оказывал влияния на фармакокинетику эмицизумаба у пациентов детского возраста.Данные доклинической безопасностиДоклинические исследования не выявили специфических рисков для человека на основании исследований острой токсичности и токсичности при многократном введении, включая конечные точки фармакологической безопасности и конечные точки репродуктивной токсичности.Фертильность.Эмицизумаб не вызывал каких-либо изменений в репродуктивных органах самцов и самок яванских макак при применении самой высокой тестируемой дозы 30 мг/кг/нед (эквивалентной 11-кратной экспозиции у человека при применении самой высокой дозы 3 мг/кг/нед на основании показателя площади под кривой «концентрация-время», AUC).Тератогенность. Отсутствуют какие-либо данные о потенциальных побочных эффектах эмицизумаба в отношении эмбриофетального развития.Реакции в месте введения.У животных после подкожного введения препарата отмечались обратимое кровоизлияние, периваскулярная инфильтрация мононуклеарными клетками, дегенерация/некроз подкожной клетчатки и набухание эндотелия в подкожной клетчатке. Раствор для подкожного введения.Прозрачная или опалесцирующая, от бесцветного до желтоватого цвета жидкость.