Hemlibra 150 mg/ml Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká, iné systémové hemostatiká; ATC kód: B02BX06 Mechanizmus účinku Emicizumab je humanizovaná monoklonálna modifikovaná imunoglobulín G4 (IgG4) protilátka s bišpecifickou štruktúrou protilátky. Emicizumab premosťuje priestor medzi aktivovaným faktorom IX a faktorom X, aby sa obnovila funkcia chýbajúceho FVIIIa, ktorý je potrebný na účinnú hemostázu. Emicizumab nie je štrukturálne príbuzný ani sekvenčne homológny s FVIII, a preto neindukuje ani nepodporuje vznik priameho inhibítora FVIII. Farmakodynamické účinky Profylaktická liečba Hemlibrou skracuje aPTT a zvyšuje nameranú aktivitu FVIII (pri použití chromogénneho testu s ľudskými koagulačnými faktormi).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Tieto dva farmakodynamické markery neodzrkadľujú skutočný hemostatický účinok emicizumabu v podmienkach in vivo (aPTT je nadmerne skrátený a nameraná aktivita FVIII môže byť nadhodnotená), ale naznačujú pravdepodobný relatívny prokoagulačný účinok emicizumabu. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť Hemlibry v rutinnej profylaxii u pacientov s hemofíliou A sa hodnotila v piatich klinických štúdiách (tri štúdie u dospelých a dospievajúcich pacientov s hemofíliou A a s inhibítorom FVIII alebo bez neho [HAVEN 1, HAVEN 3 a HAVEN 4], štúdia u pediatrických pacientov s hemofíliou A a inhibítorom FVIII [HAVEN 2] a štúdia u pacientov všetkých vekových kategórií s ľahkou alebo stredne ťažkou hemofíliou A bez inhibítora FVIII [HAVEN 6]). Klinické štúdie u dospelých a dospievajúcich pacientov s hemofíliou A a s inhibítorom FVIII alebo bez neho Pacienti (vo veku ≥ 12 rokov a s telesnou hmotnosťou > 40 kg) s hemofíliou A a bez inhibítora FVIII (štúdia BH30071 - HAVEN 3) Štúdia HAVEN 3 bola randomizovaná, multicentrická, otvorená klinická štúdia fázy III u 152 dospelých mužov a dospievajúcich chlapcov (vo veku ≥ 12 rokov a s telesnou hmotnosťou > 40 kg) s ťažkou hemofíliou A a bez inhibítora FVIII, ktorí v predchádzajúcom období dostávali buď epizodickú („on demand“, t. j. liečbu akútneho krvácania až do jeho zastavenia), alebo profylaktickú liečbu FVIII. Pacienti dostávali subkutánne podávanú Hemlibru v dávke 3 mg/kg raz za týždeň počas prvých štyroch týždňov, po ktorých nasledovalo podávanie buď 1,5 mg/kg raz za týždeň (skupina A a skupina D), alebo 3 mg/kg raz za dva týždne (skupina B), alebo nedostávali žiadnu profylaxiu (skupina C). Pacienti v skupine C mohli prejsť na profylaxiu Hemlibrou (3 mg/kg raz za dva týždne) po absolvovaní aspoň 24 týždňov bez profylaxie. V skupine A a v skupine B bola po 24 týždňoch povolená titrácia dávky smerom nahor na 3 mg/kg raz za týždeň u pacientov, u ktorých sa vyskytli dve alebo viacej epizód krvácania spĺňajúcich vopred definované kritériá (t. j. epizódy spontánneho a klinicky významného krvácania vyskytujúce sa pri koncentráciách emicizumabu v rovnovážnom stave). U pacientov v skupine D mohla byť dávka titrovaná smerom nahor po výskyte druhej epizódy spĺňajúcej vopred definované kritériá. V čase primárnej analýzy bola titrácia udržiavacej dávky smerom nahor vykonaná u piatich pacientov. Osemdesiatdeväť pacientov, ktorí v predchádzajúcom období dostávali epizodickú („on demand“) liečbu FVIII, bolo randomizovaných v pomere 2:2:1 na podávanie Hemlibry buď raz za týždeň (skupina A; N = 36), raz za dva týždne (skupina B; N = 35) alebo na nepodávanie profylaxie (skupina C; N = 18), so stratifikáciou podľa výskytu epizód krvácania v predchádzajúcich 24 týždňoch (< 9 alebo ≥ 9). Šesťdesiattri pacientov, ktorí boli v predchádzajúcom období profylakticky liečení FVIII, bolo zaradených do skupiny D dostávajúcej Hemlibru (1,5 mg/kg raz za týždeň). Primárnym cieľom štúdie bolo vyhodnotiť u pacientov, ktorí v predchádzajúcom období dostávali epizodickú liečbu FVIII, účinnosť profylaxie Hemlibrou podávanou raz za týždeň (skupina A) alebo raz za dva týždne (skupina B) v porovnaní s nepodávaním profylaxie (skupina C) na základe počtu epizód krvácania vyžadujúcich liečbu koagulačnými faktormi (pozri tabuľku 4). Ďalšie ciele štúdie zahŕňali vyhodnotenie randomizovaného porovnania skupiny A alebo skupiny B a skupiny C z hľadiska účinnosti profylaxie Hemlibrou v znižovaní počtu všetkých epizód krvácania, epizód spontánneho krvácania, epizód krvácania do kĺbov a epizód krvácania do cieľového (t. j. iba jedného) kĺbu (pozri tabuľku 4), ako aj zhodnotenie preferencie liečby zo strany pacientov pomocou preferenčného dotazníka. Účinnosť profylaxie Hemlibrou sa porovnala aj s predchádzajúcou profylaktickou liečbou FVIII (skupina D) u pacientov, ktorí sa pred zaradením do štúdie zúčastnili na neintervenčnej štúdii (non-interventional study, NIS) (pozri tabuľku 5). Do tohto porovnania boli zahrnutí iba pacienti z NIS, pretože údaje o krvácavých epizódach a o liečbe boli zozbierané na rovnakej úrovni granularity (detailnosti) údajov ako bola úroveň granularity použitá v štúdii HAVEN 3. NIS je observačná štúdia, ktorej hlavným cieľom je získať podrobné klinické údaje o krvácavých epizódach a používaní liekov na hemofíliu u pacientov s hemofíliou A mimo rámca intervenčnej klinickej štúdie. Pacienti (vo veku ≥ 12 rokov) s hemofíliou A a inhibítorom FVIII (štúdia BH29884 - HAVEN 1) Štúdia HAVEN 1 bola randomizovaná, multicentrická, otvorená klinická štúdia u 109 dospievajúcich chlapcov (vo veku ≥ 12 rokov) a dospelých mužov s hemofíliou A a inhibítorom FVIII, ktorí v predchádzajúcom období dostávali buď epizodickú alebo profylaktickú liečbu „bypassovými“ prípravkami (aPCC a rFVIIa). V tejto štúdii dostávali pacienti profylaxiu Hemlibrou podávanou raz za týždeň (skupiny A, C a D) - 3 mg/kg raz za týždeň počas štyroch týždňov, po ktorých nasledovalo podávanie 1,5 mg/kg raz za týždeň - alebo nedostávali žiadnu profylaxiu (skupina B). Pacienti randomizovaní do skupiny B mohli prejsť na profylaxiu Hemlibrou po absolvovaní aspoň 24 týždňov bez profylaxie. Po 24 týždňoch profylaxie Hemlibrou bola povolená titrácia dávky smerom nahor na 3 mg/kg raz za týždeň u pacientov, u ktorých sa vyskytli dve alebo viacej epizód krvácania spĺňajúcich vopred definované kritériá (t. j. epizódy spontánneho a potvrdeného klinicky významného krvácania vyskytujúce sa pri koncentráciách emicizumabu v rovnovážnom stave). V čase primárnej analýzy bola titrácia udržiavacej dávky smerom nahor na 3 mg/kg raz za týždeň vykonaná u dvoch pacientov. Päťdesiattri pacientov, ktorí v predchádzajúcom období dostávali epizodickú („on demand“) liečbu „bypassovými“ prípravkami, bolo randomizovaných v pomere 2:1 na podávanie profylaxie Hemlibrou (skupina A) alebo na nepodávanie profylaxie (skupina B), so stratifikáciou podľa výskytu epizód krvácania v predchádzajúcich 24 týždňoch (< 9 alebo ≥ 9). Štyridsaťdeväť pacientov, ktorí boli v predchádzajúcom období profylakticky liečení „bypassovými“ prípravkami, bolo zaradených do skupiny C dostávajúcej profylaxiu Hemlibrou. Sedem pacientov, ktorí v predchádzajúcom období dostávali epizodickú („on demand“) liečbu „bypassovými“ prípravkami a ktorí sa pred zaradením do štúdie zúčastnili na NIS, ale nemohli byť zaradení do štúdie HAVEN 1 pred skompletizovaním skupín A a B, bolo zaradených do skupiny D dostávajúcej profylaxiu Hemlibrou. Primárnym cieľom štúdie bolo vyhodnotiť u pacientov, ktorí v predchádzajúcom období dostávali epizodickú („on demand“) liečbu „bypassovými“ prípravkami, vplyv profylaktickej liečby Hemlibrou podávanou raz za týždeň v porovnaní s nepodávaním profylaxie (skupina A v porovnaní so skupinou B) na počet epizód krvácania vyžadujúcich liečbu koagulačnými faktormi v priebehu času (minimálne 24 týždňov alebo do dátumu ukončenia účasti na štúdii) (pozri tabuľku 6). Ďalšími sekundárnymi cieľmi randomizovaného porovnania skupín A a B boli účinnosť profylaxie Hemlibrou podávanou raz za týždeň v znižovaní počtu všetkých epizód krvácania, epizód spontánneho krvácania, epizód krvácania do kĺbov a epizód krvácania do cieľového (t. j. iba jedného) kĺbu (pozri tabuľku 6), ako aj hodnotenie kvality života súvisiacej so zdravím (health-related quality of life, HRQoL) a zdravotného stavu pacientov (pozri tabuľky 10 a 11). Priemerná doba expozície (štandardná odchýlka (standard deviation, SD)) u všetkých pacientov v štúdii bola 21,38 týždňa (12,01). Pokiaľ ide o jednotlivé liečebné skupiny, priemerná doba expozície (SD) bola 28,86 týždňa (8,37) v skupine A, 8,79 týždňa (3,62) v skupine B, 21,56 týždňa (11,85) v skupine C a 7,08 týždňa (3,89) v skupine D. Jeden pacient v skupine A ukončil účasť na štúdii pred začatím profylaxie Hemlibrou. Štúdia hodnotila aj účinnosť profylaxie Hemlibrou podávanou raz za týždeň v porovnaní s predchádzajúcou epizodickou („on demand“) a profylaktickou liečbou „bypassovými“ prípravkami (samostatné porovnania) u pacientov, ktorí sa pred zaradením do štúdie zúčastnili na NIS (skupina A a skupina C v uvedenom poradí) (pozri tabuľku 7). Pacienti (vo veku ≥ 12 rokov) s hemofíliou A a s inhibítorom FVIII alebo bez neho (štúdia BO39182 - HAVEN 4) Hemlibra bola skúmaná v multicentrickej klinickej štúdii fázy III s jednou skupinou u 41 dospelých mužov a dospievajúcich chlapcov (vo veku ≥ 12 rokov a s telesnou hmotnosťou > 40 kg), ktorí majú hemofíliu A s inhibítorom FVIII alebo ťažkú hemofíliu A bez inhibítora FVIII, ktorí v predchádzajúcom období dostávali buď epizodickú („on demand“) alebo profylaktickú liečbu „bypassovými“ prípravkami alebo FVIII. Pacienti dostávali profylaxiu Hemlibrou - 3 mg/kg raz za týždeň počas štyroch týždňov, po ktorej nasledovalo podávanie 6 mg/kg raz za štyri týždne. Primárnym cieľom štúdie bolo vyhodnotiť účinnosť profylaxie Hemlibrou podávanou raz za štyri týždne pri udržiavaní adekvátnej kontroly krvácania na základe liečených epizód krvácania. Ďalším cieľom bolo vyhodnotiť klinickú účinnosť profylaxie Hemlibrou z hľadiska všetkých epizód krvácania, liečených epizód spontánneho krvácania, liečených epizód krvácania do kĺbov a liečených epizód krvácania do cieľového (t. j. iba jedného) kĺbu (pozri tabuľku 8). Hodnotila sa aj preferencia liečby zo strany pacientov pomocou preferenčného dotazníka. Pacienti (všetkých vekových kategórií) s ľahkou alebo stredne ťažkou hemofíliou A bez inhibítora FVIII (štúdia BO41423 - HAVEN 6) Štúdia HAVEN 6 bola multicentrická, otvorená klinická štúdia fázy III s jednou skupinou u 71 pacientov (všetkých vekových kategórií) liečených emicizumabom, s ľahkou (n = 20 [28,2 %]) alebo stredne ťažkou (n = 51 [71,8 %]) hemofíliou A bez inhibítora FVIII, u ktorých bola indikovaná profylaxia na základe rozhodnutia skúšajúceho lekára. Väčšina pacientov boli muži (69 pacientov [97,2 %]) a 2 boli ženy (2,8 %). Pri vstupe do štúdie 34 pacienti (47,9 %) dostávali epizodickú („on demand“) liečbu a 37 pacienti (52,1 %) dostávali profylaktickú liečbu FVIII. Pacientom bola subkutánne podávaná Hemlibra v dávke 3 mg/kg raz za týždeň počas prvých štyroch týždňov, po ktorých nasledovala jedna z nasledujúcich schém podávania udržiavacej dávky, podľa preferencie zo strany pacienta, od 5. týždňa: 1,5 mg/kg raz za týždeň (n = 24 [33,8 %]), 3 mg/kg raz za dva týždne (n = 39 [54,9 %]) alebo 6 mg/kg raz za štyri týždne (n = 8 [11,3 %]). Po 24 týždňoch bola povolená titrácia dávky smerom nahor na 3 mg/kg raz za týždeň u pacientov, u ktorých sa vyskytli dve alebo viacej epizód krvácania spĺňajúcich vopred definované kritériá (t. j. epizódy spontánneho a klinicky významného krvácania vyskytujúce sa pri koncentráciách emicizumabu v rovnovážnom stave). V čase predbežnej analýzy nebola titrácia udržiavacej dávky smerom nahor vykonaná u žiadneho pacienta. Primárnym cieľom účinnosti štúdie bolo vyhodnotiť účinnosť profylaxie Hemlibrou na základe počtu epizód krvácania vyžadujúcich liečbu koagulačnými faktormi v priebehu času (t. j. výskyt liečených epizód krvácania, pozri tabuľku 9). Ďalšími cieľmi boli vyhodnotiť účinnosť profylaxie Hemlibrou na základe počtu všetkých epizód krvácania, epizód spontánneho krvácania, epizód krvácania do kĺbov a epizód krvácania do cieľového (t. j. iba jedného) kĺbu v priebehu času, ako aj vyhodnotenie kvality života súvisiacej so zdravím (health-related quality of life, HRQoL) prostredníctvom pacientmi vyplneného dotazníka CATCH (Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Haemophilia, t. j. komplexný nástroj na hodnotenie výziev pri hemofílii) v priebehu času. Výsledky účinnosti HAVEN 3 Výsledky účinnosti profylaxie Hemlibrou v porovnaní s nepodávaním profylaxie z hľadiska výskytu liečených epizód krvácania, všetkých epizód krvácania, liečených epizód spontánneho krvácania, liečených epizód krvácania do kĺbov a liečených epizód krvácania do cieľového (t. j. iba jedného) kĺbu sú uvedené v tabuľke 4. Tabuľka 4 Štúdia HAVEN 3: Ročný výskyt epizód krvácania v skupine s profylaxiou Hemlibrou v porovnaní so skupinou bez profylaxie u pacientov vo veku ≥ 12 rokov a bez inhibítora FVIII Cieľový ukazovateľ Skupina C: žiadna profylaxia (N = 18) Skupina A: Hemlibra 1,5 mg/kgraz za týždeň(N = 36) Skupina B: Hemlibra 3 mg/kgraz za 2 týždne (N = 35) Liečené epizódy krvácania ABR (95% IS) 38,2 (22,9; 63,8) 1,5 (0,9; 2,5) 1,3 (0,8; 2,3) % zníženie (RR), p-hodnota NA 96% (0,04),< 0,0001 97% (0,03), < 0,0001 % pacientov s nulovýmpočtom epizód krvácania(95% IS) 0,0 (0,0; 18,5) 55,6 (38,1; 72,1) 60,0 (42,1; 76,1) Medián ABR (IQR) 40,4 (25,3; 56,7) 0 (0; 2,5) 0 (0; 1,9) Všetky epizódy krvácania ABR (95% IS) 47,6 (28,5; 79,6) 2,5 (1,6; 3,9) 2,6 (1,6; 4,3) % zníženie (RR), p-hodnota NA 95% (0,05), < 0,0001 94% (0,06),< 0,0001 % pacientov s nulovým počtom epizód krvácania (95% IS) 0 (0,0:18,5) 50 (32,9; 67,1) 40 (23,9; 57,9) Liečené epizódy spontánneho krvácania ABR (95% IS) 15,6 (7,6; 31,9) 1,0 (0,5; 1,9) 0,3 (0,1; 0,8) % zníženie (RR), p-hodnota NA 94% (0,06), < 0,0001 98% (0,02),< 0,0001 % pacientov s nulovýmpočtom epizód krvácania(95% IS) 22,2 (6,4; 47,6) 66,7 (49,0; 81,4) 88,6 (73,3; 96,8) Cieľový ukazovateľ Skupina C: žiadna profylaxia (N = 18) Skupina A: Hemlibra 1,5 mg/kgraz za týždeň(N = 36) Skupina B: Hemlibra 3 mg/kgraz za 2 týždne (N = 35) Liečené epizódy krvácania do kĺbov ABR (95% IS) 26,5 (14,67; 47,79) 1,1 (0,59; 1,89) 0,9 (0,44; 1,67) % zníženie (RR), p-hodnota NA 96% (0,04), < 0,0001 97% (0,03),< 0,0001 % pacientov s nulovýmpočtom epizód krvácania(95% IS) 0 (0; 18,5) 58,3 (40,8; 74,5) 74,3 (56,7; 87,5) Liečené epizódy krvácania do cieľového kĺbu ABR (95% IS) 13,0 (5,2; 32,3) 0,6 (0,3; 1,4) 0,7 (0,3; 1,6) % zníženie (RR), p-hodnota NA 95% (0,05), < 0,0001 95% (0,05),< 0,0001 % pacientov s nulovýmpočtom epizód krvácania(95% IS) 27,8 (9,7; 53,5) 69,4 (51,9; 83,7) 77,1 (59,9; 89,6) Pomer výskytu (rate ratio) a interval spoľahlivosti (IS) vychádzajú z modelu negatívne binomickej regresie (NBR) a p-hodnota zo stratifikovaného Waldovho testu, pri porovnávaní výskytu epizód krvácania medzi špecifikovanými skupinami.Skupina C: zahŕňa iba obdobie bez podávania profylaxie.Definície epizód krvácania sú prevzaté na základe kritérií ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis).Liečené epizódy krvácania = epizódy krvácania liečené FVIII.Všetky epizódy krvácania = epizódy krvácania liečené a neliečené FVIII.V prípade pacientov, ktorých dávka bola titrovaná smerom nahor, sú zahrnuté iba údaje, ktoré sa získali pred titráciou.Pacienti vystavení emicizumabu začali liečbu nasycovacou dávkou 3 mg/kg/týždeň podávanou počas4 týždňov.ABR = ročný výskyt epizód krvácania (Annualised Bleed Rate); IS = interval spoľahlivosti; RR = pomer výskytu (rate ratio); IQR = interkvartilové rozpätie (interquartile range), 25. percentil až 75. percentil.NA = Neuplatňuje sa V klinickej štúdii HAVEN 3 sa v intraindividuálnej analýze zistilo, že profylaxia Hemlibrou viedla k štatisticky signifikantnému (p < 0,0001) zníženiu (68%) výskytu epizód krvácania z hľadiska liečených epizód krvácania v porovnaní s údajmi o predchádzajúcej profylaxii FVIII zozbieranými v NIS pred zaradením do štúdie (pozri tabuľku 5). Tabuľka 5 Štúdia HAVEN 3: Intraindividuálne porovnanie ročného výskytu epizód krvácania (liečené epizódy krvácania) pri profylaxii Hemlibrou v porovnaní s predchádzajúcou profylaxiou FVIII Cieľový ukazovateľ Skupina DNIS:Predchádzajúca profylaxia FVIII (N = 48) Skupina D: Hemlibra 1,5 mg/kg raz za týždeň(N = 48) Medián obdobia účinnosti(týždne) 30,1 33,7 Liečené epizódy krvácania ABR (95% IS) 4,8 (3,2; 7,1) 1,5 (1; 2,3) % zníženie (RR), p-hodnota 68% (0,32), < 0,0001 % pacientov s nulovým počtomepizód krvácania (95% IS) 39,6 (25,8; 54,7) 54,2 (39,2; 68,6) Medián ABR (IQR) 1,8 (0; 7,6) 0 (0; 2,1) Pomer výskytu (rate ratio) a interval spoľahlivosti (IS) vychádzajú z modelu negatívne binomickej regresie (NBR) a p-hodnota zo stratifikovaného Waldovho testu, pri porovnávaní ABR medzi špecifikovanými skupinami.Intraindividuálne porovnávacie údaje z NIS. Zahrnutí sú iba pacienti, ktorí sa zúčastnili na NIS a na štúdii HAVEN 3.V prípade pacientov, ktorých dávka bola titrovaná smerom nahor, sú zahrnuté iba údaje, ktoré sa získali pred titráciou.Liečené epizódy krvácania = epizódy krvácania liečené FVIII. Definície epizód krvácania sú prevzaténa základe kritérií ISTH. ABR = ročný výskyt epizód krvácania; IS = interval spoľahlivosti; RR = pomer výskytu; IQR = interkvartilové rozpätie, 25. percentil až 75. percentil.Hoci sa pri profylaxii emicizumabom pozorovala vyššia adherencia ako pri predchádzajúcej profylaxii FVIII, nebol identifikovaný žiadny rozdiel v ABR u pacientov s dávkami FVIII ≥ 80% alebo < 80% zodpovedajúcimi profylaktickej dávke podľa štandardných požiadaviek uvedených v informácii o lieku (údaje sa majú interpretovať s opatrnosťou kvôli malej veľkosti vzorky).Kvôli krátkému polčasu FVIII sa po ukončení liečby nepredpokladá žiadny zostatkový účinok.Iba prvých päť dávok emicizumabu sa muselo podať pod dozorom, aby sa zaistila bezpečnosť a zbehlosť v technike podania injekcie. Podobne ako pri profylaxii FVIII bolo povolené podávanie si emicizumabu v domácom prostredí pre všetky nasledujúce dávky.Všetci pacienti boli liečení odborníkmi na hemofíliu, ktorí potvrdili, že pacientom zahrnutým do intraindividuálneho porovnania bola podávaná primeraná FVIII-profylaxia, podporujúc ekvivalentnú bežnú profylaktickú starostlivosť naprieč centrami a pacientmi. HAVEN 1 Výsledky účinnosti profylaxie Hemlibrou v porovnaní s nepodávaním profylaxie z hľadiska výskytu liečených epizód krvácania, všetkých epizód krvácania, liečených epizód spontánneho krvácania, liečených epizód krvácania do kĺbov a liečených epizód krvácania do cieľového (t. j. iba jedného) kĺbu sú uvedené v tabuľke 6. Tabuľka 6 Štúdia HAVEN 1: Ročný výskyt epizód krvácania v skupine s profylaxiou Hemlibrou v porovnaní so skupinou bez profylaxie u pacientov vo veku ≥ 12 rokov a s inhibítorom FVIII Cieľový ukazovateľ Skupina B: žiadna profylaxia Skupina A: Hemlibra 1,5 mg/kg raz za týždeň N = 18 N = 35 Liečené epizódy krvácania ABR (95% IS) 23,3 (12,33; 43,89) 2,9 (1,69; 5,02) % zníženie (RR), p-hodnota 87% (0,13), < 0,0001 % pacientov s nulovým počtom epizód krvácania (95% IS) 5,6 (0,1; 27,3) 62,9 (44,9; 78,5) Medián ABR (IQR) 18,8 (12,97; 35,08) 0 (0; 3,73) Všetky epizódy krvácania ABR (95% IS) 28,3 (16,79; 47,76) 5,5 (3,58; 8,60) % zníženie (RR), p-hodnota 80% (0,20), < 0,0001 % pacientov s nulovým počtom epizód krvácania (95% IS) 5,6 (0,1; 27,3) 37,1 (21,5; 55,1) Liečené epizódy spontánneho krvácania ABR (95% IS) 16,8 (9,94; 28,30) 1,3 (0,73; 2,19) % zníženie (RR), p-hodnota 92% (0,08), < 0,0001 % pacientov s nulovým počtom epizód krvácania (95% IS) 11,1 (1,4; 34,7) 68,6 (50,7; 83,1) Liečené epizódy krvácania do kĺbov ABR (95% IS) 6,7 (1,99; 22,42) 0,8 (0,26; 2,20) % zníženie (RR), p-hodnota 89% (0,11), 0,0050 % pacientov s nulovým počtom epizód krvácania (95% IS) 50,0 (26,0; 74,0) 85,7 (69,7; 95,2) Liečené epizódy krvácania do cieľového kĺbu ABR (95% IS) 3,0 (0,96; 9,13) 0,1 (0,03; 0,58) % zníženie (RR), p-hodnota 95% (0,05), 0,0002 % pacientov s nulovým počtom epizód krvácania (95% IS) 50,0 (26,0; 74,0) 94,3 (80,8; 99,3) Pomer výskytu (rate ratio) a interval spoľahlivosti (IS) vychádzajú z modelu negatívne binomickej regresie (NBR) a p-hodnota zo stratifikovaného Waldovho testu, pri porovnávaní výskytu epizód krvácania medzi špecifikovanými skupinami.Skupina B: zahŕňa iba obdobie bez podávania profylaxie. Definície epizód krvácania sú prevzaté na základe kritérií ISTH.Liečené epizódy krvácania = epizódy krvácania liečené „bypassovými“ prípravkami.Všetky epizódy krvácania = epizódy krvácania liečené a neliečené „bypassovými“ prípravkami.V prípade pacientov, ktorých dávka bola titrovaná smerom nahor, sú zahrnuté iba údaje, ktoré sa získali pred titráciou.Pacienti vystavení emicizumabu začali liečbu nasycovacou dávkou 3 mg/kg/týždeň podávanou počas4 týždňov.ABR = ročný výskyt epizód krvácania; IS = interval spoľahlivosti; RR = pomer výskytu; IQR = interkvartilové rozpätie, 25. percentil až 75. percentil. V štúdii HAVEN 1 sa v intraindividuálnej analýze zistilo, že profylaxia Hemlibrou viedla k štatisticky signifikantnému (p = 0,0003) a klinicky významnému zníženiu (79%) výskytu epizód krvácania z hľadiska liečených epizód krvácania v porovnaní s údajmi o predchádzajúcej profylaxii „bypassovými“ prípravkami zozbieranými v NIS pred zaradením do štúdie (pozri tabuľku 7). Tabuľka 7 Štúdia HAVEN 1: Intraindividuálne porovnanie ročného výskytu epizód krvácania (liečené epizódy krvácania) pri profylaxii Hemlibrou v porovnaní s predchádzajúcou profylaxiou „bypassovými“ prípravkami (pacienti z NIS) Cieľový ukazovateľ Skupina CNIS: predchádzajúca profylaxia„bypassovými“ prípravkami Skupina C: Hemlibra 1,5 mg/kg raz za týždeň N = 24 N = 24 Liečené epizódy krvácania ABR (95% IS) 15,7 (11,08; 22,29) 3,3 (1,33; 8,08) % pacientov s nulovýmpočtom epizód krvácania (95% IS) 12,5 (2,7; 32,4) 70,8 (48,9; 87,4) Medián ABR (IQR) 12,0 (5,73; 24,22) 0,0 (0,00; 2,23) % zníženie (RR), p-hodnota 79% (0,21), 0,0003 Pomer výskytu (rate ratio) a interval spoľahlivosti (IS) vychádzajú z modelu negatívne binomickej regresie (NBR) a p-hodnota zo stratifikovaného Waldovho testu, pri porovnávaní ABR medzi špecifikovanými skupinami.Intraindividuálne porovnávacie údaje z NIS.Zahrnutí sú iba pacienti, ktorí sa zúčastnili na NIS a na štúdii HAVEN 1.V prípade pacientov, ktorých dávka bola titrovaná smerom nahor, sú zahrnuté iba údaje, ktoré sa získali pred titráciou.Liečené epizódy krvácania = epizódy krvácania liečené „bypassovými“ prípravkami. Definície epizód krvácania sú prevzaté na základe kritérií ISTH.ABR = ročný výskyt epizód krvácania; IS = interval spoľahlivosti; RR = pomer výskytu; IQR = interkvartilové rozpätie, 25. percentil až 75. percentil.Hoci sa pri profylaxii emicizumabom pozorovala vyššia adherencia ako pri predchádzajúcej profylaxii bypassovými prípravkami (BPA), nebol identifikovaný žiadny rozdiel v ABR u pacientov s dávkami BPA≥ 80% alebo < 80% zodpovedajúcimi profylaktickej dávke podľa štandardných požiadaviek uvedených v informácii o lieku (údaje sa majú interpretovať s opatrnosťou kvôli malej veľkosti vzorky).Kvôli krátkému polčasu bypassových prípravkov sa po ukončení liečby nepredpokladá žiadny zostatkový účinok.Iba prvých päť dávok emicizumabu sa muselo podať pod dozorom, aby sa zaistila bezpečnosť a zbehlosť v technike podania injekcie. Podobne ako pri profylaxii BPA bolo povolené podávanie si emicizumabu v domácom prostredí pre všetky nasledujúce dávky. HAVEN 4 Výsledky primárnej analýzy účinnosti profylaxie Hemlibrou podávanou raz za štyri týždne z hľadiska výskytu liečených epizód krvácania, všetkých epizód krvácania, liečených epizód spontánneho krvácania, liečených epizód krvácania do kĺbov a liečených epizód krvácania do cieľového (t. j. iba jedného) kĺbu sú uvedené v tabuľke 8. Účinnosť sa vyhodnotila u 41 pacientov vo veku ≥ 12 rokov, pričom medián obdobia pozorovania bol 25,6 týždňa (rozmedzie: 24,1 - 29,4). Tabuľka 8 Štúdia HAVEN 4: Ročný výskyt epizód krvácania pri profylaxii Hemlibrou u pacientov vo veku ≥ 12 rokov a s inhibítorom FVIII alebo bez neho Hemlibra 6 mg/kg Q4W Cieľové ukazovatele aABR (95% IS) bMedián ABR (IQR) % pacientovs nulovým počtomepizód krvácania (95% IS) N 41 41 41 Liečené epizódykrvácania 2,4 (1,4; 4,3) 0,0 (0,0; 2,1) 56,1 (39,7; 71,5) Všetky epizódy krvácania 4,5 (3,1; 6,6) 2,1 (0,0; 5,9) 29,3 (16,1; 45,5) Liečené epizódyspontánneho krvácania 0,6 (0,3; 1,5) 0,0 (0,0; 0,0) 82,9 (67,9; 92,8) Liečené epizódy krvácania do kĺbov 1,7 (0,8; 3,7) 0,0 (0,0; 1,9) 70,7 (54,5; 83,9) Liečené epizódykrvácania docieľového kĺbu 1,0 (0,3; 3,3) 0,0 (0,0; 0,0) 85,4 (70,8; 94,4) a Vypočítané pomocou modelu negatívne binomickej regresie (NBR).b Vypočítaný ABR.Definície epizód krvácania sú prevzaté na základe kritérií ISTH.Liečené epizódy krvácania: epizódy krvácania liečené FVIII alebo rFVIIa.Všetky epizódy krvácania: epizódy krvácania liečené a neliečené FVIII alebo rFVIIa.Pacienti vystavení emicizumabu začali liečbu nasycovacou dávkou 3 mg/kg/týždeň podávanou počas4 týždňov.ABR = ročný výskyt epizód krvácania; IS = interval spoľahlivosti; RR = pomer výskytu;IQR = interkvartilové rozpätie, 25. percentil až 75. percentil; Q4W = profylaxia dávkou podávanou raz za štyri týždne. HAVEN 6 (predbežná analýza) Účinnosť sa vyhodnotila u 51 pacientov so stredne ťažkou hemofíliou A vo veku od 2 do 56 rokov, pričom medián obdobia pozorovania bol 30,4 týždňa (rozsah: 17,4 - 61,7). Výsledky predbežnej analýzy účinnosti profylaxie Hemlibrou u pacientov so stredne ťažkou hemofíliou A (pozri časť 4.1 ) z hľadiska výskytu liečených epizód krvácania, všetkých epizód krvácania, liečených epizód spontánneho krvácania, liečených epizód krvácania do kĺbov a liečených epizód krvácania do cieľového (t. j. iba jedného) kĺbu sú uvedené v tabuľke 9. Tabuľka 9 HAVEN 6: Ročný výskyt epizód krvácania pri profylaxii Hemlibrou u pacientov so stredne ťažkou hemofíliou A bez inhibítora FVIII cHemlibra 1,5 mg/kg QW, 3 mg/kg Q2W alebo 6 mg/kg Q4W Cieľové ukazovatele aABR (95% IS) bMedián ABR (IQR) % pacientovs nulovým počtomepizód krvácania (95% IS) N 51 51 51 Liečené epizódykrvácania 0,9 [0,43;1,89] 0,0 [0,00; 0,00] 78,4 [64,7; 88,7] Všetky epizódy krvácania 2,6 [1,81; 3,81] 1,7 [0,00; 3,90] 43,1 [29,3; 57,8] Liečené epizódyspontánneho krvácania 0,1 [0,03; 0,30] 0,0 [0,00; 0,00] 94,1 [83,8; 98,8] Liečené epizódy krvácania do kĺbov 0,3 [0,10; 0,84] 0,0 [0,00; 0,00] 90,2 [78,6; 96,7] Liečené epizódykrvácania docieľového kĺbu 0,1 [0,02; 0,26] 0,0 [0,00; 0,00] 96,1 [86,5; 99,5] a Vypočítané pomocou modelu negatívne binomickej regresie (NBR)b Vypočítaný ABRDefinície epizód krvácania sú prevzaté na základe kritérií ISTH.Liečené epizódy krvácania: epizódy krvácania liečené FVIII.Všetky epizódy krvácania: epizódy krvácania liečené a neliečené FVIII.Pacienti vystavení emicizumabu začali liečbu nasycovacou dávkou 3 mg/kg/týždeň podávanou počas4 týždňov.ABR = ročný výskyt epizód krvácania; IS = interval spoľahlivosti; IQR = interkvartilové rozpätie,25. percentil až 75. percentil; QW = profylaxia dávkou podávanou raz za týždeň; Q2W = profylaxia dávkou podávanou raz za dva týždne; Q4W = profylaxia dávkou podávanou raz za štyri týždne.C 1,5 mg/kg QW (n = 16); 3 mg/kg Q2W (n = 30); 6 mg/kg Q4W (n = 5). Hodnotenie výsledkov týkajúcich sa zdravia Klinické štúdie HAVEN hodnotili kvalitu života súvisiacu so zdravím (health-related quality of life, HRQoL) a zdravotný stav pomocou nástrojov na hodnotenie klinických výsledkov. V štúdiách HAVEN 1 a HAVEN 2 sa použil špecifický dotazník kvality života pri hemofílii (Haemophilia-specific Quality of Life, Haem-A-QoL) určený pre dospelých (≥ 18-ročných) a jeho verzia určená pre dospievajúcich (Haemo-QoL-SF, pre 8-ročných až < 18-ročných), v uvedenom poradí, pričom cieľovými ukazovateľmi definovanými protokolom boli skóre fyzického zdravia (t. j. bolestivé opuchy, prítomnosť bolesti kĺbov, bolesť pri pohybe, ťažkosti s dlhšou chôdzou a potreba dlhšieho času na prípravu) a celkové skóre (súhrn všetkých skóre). V štúdii HAVEN 2 sa okrem toho použil upravený špecifický dotazník kvality života pri hemofílii určený pre pacientov s inhibítorom (dotazník Adapted InhibQoL), ktorý zahŕňa aspekty záťaže opatrovateľa, s cieľom získať opatrovateľmi hlásenú HRQoL u pediatrických pacientov vo veku < 12 rokov. Štúdia HAVEN 6 hodnotila HRQoL u dospelých a pediatrických pacientov, ako aj u opatrovateľov pediatrických pacientov pomocou dotazníka CATCH (Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Haemophilia, t. j. komplexný nástroj na hodnotenie výziev pri hemofílii). Preskúmané boli domény vnímania rizika a vplyvu hemofílie na každodenné aktivity, sociálne aktivity, reakreačné aktivity a na prácu/školu, ako aj miera zaoberania sa („preoccupation“) hemofíliou a záťaž spôsobená liečbou. Zmena zdravotného stavu sa hodnotila na základe preskúmania skóre indexu užitočnosti (index utility score, IUS) a hodnôt vizuálnej analógovej škály (visual analog scale, VAS), ktoré sú súčasťou dotazníka EuroQoL Five-Dimension-Five Levels Questionnaire (EQ-5D-5L, t. j. dotazník hodnotiaci zdravotný stav pacienta v piatich dimenziách a na piatich úrovniach vnímania závažnosti zdravotných problémov, ktorý vypracovala skupina EuroQoL). Výsledky týkajúce sa zdravia zo štúdie HAVEN 1 V tejto štúdii východiskové celkové skóre (priemer = 41,14 a 44,58 v uvedenom poradí) a skóre škály hodnotiacej fyzické zdravie (priemer = 52,41 a 57,19 v uvedenom poradí) boli medzi skupinou s profylaxiou Hemlibrou a skupinou bez profylaxie podobné. Tabuľka 10 poskytuje zhrnutie porovnania celkového skóre Haem-A-QoL a skóre škály hodnotiacej fyzické zdravie po 24 týždňoch liečby, po úprave vzhľadom na východiskové hodnoty, medzi skupinou s profylaxiou Hemlibrou (skupina A) a skupinou bez profylaxie (skupina B). Pri hodnotení v 25. týždni sa pri profylaxii Hemlibrou podávanou raz za týždeň v porovnaní s nepodávaním profylaxie preukázalo štatisticky signifikantné a klinicky významné zlepšenie vopred špecifikovaných cieľových ukazovateľov, ktorými bolo Haem-A-QoL skóre škály hodnotiacej fyzické zdravie. Tabuľka 10 Štúdia HAVEN 1: Zmena v Haem-A-QoL fyzické zdravie a celkové skóre pri profylaxii Hemlibrou v porovnaní so žiadnou profylaxiou u pacientov vo veku ≥ 18 rokov s inhibítorom FVIII Skóre Haem-A-QoL v 25. týždni Skupina B: žiadna profylaxia(N = 14) Skupina A: Hemlibra 1,5 mg/kg raz za týždeň (N = 25) Skóre fyzického zdravia (rozmedzie 0 až 100) Upravený priemer 54,17 32,61 Rozdiel v upravených priemeroch (95% IS) 21,55 (7,89; 35,22) p-hodnota 0,0029 Celkové skóre (rozmedzie 0 až 100) Upravený priemer 43,21 29,2 Rozdiel v upravených priemeroch (95% IS) 14,01 (5,56; 22,45) Skupina B: zahŕňa iba obdobie bez podávania profylaxie.V prípade pacientov, ktorých dávka bola titrovaná smerom nahor, sú zahrnuté iba údaje, ktoré sa získali pred titráciou.Pacienti vystavení emicizumabu začali liečbu nasycovacou dávkou 3 mg/kg/týždeň podávanou počas4 týždňov.Skóre Haem-A-QoL sa pohybuje v rozmedzí od 0 do 100; nižšie skóre vyjadruje lepšiu HRQoL. Klinicky významný rozdiel: celkové skóre: 7 bodov; fyzické zdravie: 10 bodov.Analýzy sú založené na údajoch od jednotlivcov, ktorí poskytli odpovede v hodnoteniach na začiatku ajv 25. týždni. Výsledky týkajúce sa zdravotného stavu zo štúdie HAVEN 1 Tabuľka 11 poskytuje zhrnutie porovnania skóre IUS a hodnôt VAS dotazníka EQ-5D-5L po 24 týždňoch liečby, po úprave vzhľadom na východiskové hodnoty, medzi skupinou s profylaxiou Hemlibrou (skupina A) a skupinou bez profylaxie (skupina B). Tabuľka 11 Štúdia HAVEN 1: Skóre EQ-5D-5L u pacientov vo veku ≥ 12 rokov v 25. týždni Skóre EQ-5D-5L po 24 týždňoch Skupina B: žiadna profylaxia(N = 16) Skupina A: Hemlibra 1,5 mg/kg raz za týždeň(N = 29) Vizuálna analógová škála Upravený priemer 74,36 84,08 Rozdiel v upravených priemeroch (95% IS) -9,72 (-17,62; -1,82) Skóre indexu užitočnosti (Index Utility Score) Upravený priemer 0,65 0,81 Rozdiel v upravených priemeroch (95% IS) -0,16 (-0,25; -0,07) Skupina B: zahŕňa iba obdobie bez podávania profylaxie.V prípade pacientov, ktorých dávka bola titrovaná smerom nahor, sú zahrnuté iba údaje, ktoré sa získali pred titráciou.Pacienti vystavení emicizumabu začali liečbu nasycovacou dávkou 3 mg/kg/týždeň podávanou počas4 týždňov.Vyššie skóre vyjadruje lepšiu kvalitu života.Klinicky významný rozdiel: VAS: 7 bodov; skóre indexu užitočnosti: 0,07 bodu.Analýzy sú založené na údajoch od jednotlivcov, ktorí poskytli odpovede v hodnoteniach na začiatku aj v25. týždni. Výsledky týkajúce sa zdravia zo štúdie HAVEN 6 V štúdii HAVEN 6 sa HRQoL u pacientov všetkých vekových kategórií so stredne ťažkou hemofíliou A hodnotila v 25. týždni na základe dotazníka CATCH. Dotazník CATCH (verzia 1.0) je validný nástroj, ktorý hodnotí vplyv hemofílie a jej liečby. Existujú rôzne verzie dotazníka pre dospelých pacientov, pediatrických pacientov a opatrovateľov pediatrických pacientov. Kvalita života súvisiaca so zdravím zostala počas profylaxie Hemlibrou vo všeobecnosti stabilná a v doméne dotazníka CATCH zameranej na záťaž spôsobenú liečbou sa pozorovalo zlepšenie naprieč všetkými skupinami respondentov. Pediatrická populácia Pediatrickí pacienti (vo veku < 12 rokov alebo 12 až 17 rokov a s telesnou hmotnosťou < 40 kg) s hemofíliou A a inhibítorom FVIII (štúdia BH29992 - HAVEN 2) Profylaxia Hemlibrou podávanou raz za týždeň sa hodnotila v multicentrickej, otvorenej klinickej štúdii s jednou skupinou u pediatrických pacientov (vo veku < 12 rokov alebo 12 až 17 rokov a s telesnou hmotnosťou < 40 kg) s hemofíliou A a inhibítorom FVIII. Pacienti dostávali profylaxiu Hemlibrou v dávke 3 mg/kg podávanej raz za týždeň počas prvých 4 týždňov, po ktorých nasledovala dávka 1,5 mg/kg podávaná raz za týždeň. Štúdia hodnotila farmakokinetiku (FK), bezpečnosť a účinnosť vrátane účinnosti profylaxie Hemlibrou podávanou raz za týždeň v porovnaní s predchádzajúcou epizodickou a profylaktickou liečbou „bypassovými“ prípravkami u pacientov, ktorí sa pred zaradením do štúdie zúčastnili na NIS (intraindividuálne porovnanie). Výsledky účinnosti HAVEN 2 (predbežná analýza) V čase predbežnej analýzy bola účinnosť vyhodnotená u 59 pacientov, ktorí boli vo veku < 12 rokov a dostávali profylaxiu Hemlibrou podávanou raz za týždeň počas aspoň 12 týždňov, vrátane štyroch pacientov vo veku < 2 roky, 17 pacientov vo veku 2 až < 6 rokov, 38 pacientov vo veku 6 až < 12 rokov. Vypočítaný bol ročný výskyt epizód krvácania a percento pacientov s nulovým počtom epizód krvácania (pozri tabuľku 12). U týchto pacientov bol medián obdobia pozorovania 29,6 týždňa (rozmedzie: 18,4 až 63,0 týždňov). Tabuľka 12 Štúdia HAVEN 2: Prehľad účinnosti (predbežná analýza) Cieľový ukazovateľ aABR (95% IS)bN = 59 Medián ABR (IQR)bN = 59 % pacientov s nulovým počtom epizód krvácania (95% IS)bN = 59 Liečené epizódykrvácania 0,3 (0,1; 0,5) 0 (0; 0) 86,4 (75; 94) Všetky epizódy krvácania 3,8 (2,2; 6,5) 0 (0; 3,4) 55,9 (42,4; 68,8) Liečené epizódyspontánneho krvácania 0 (0; 0,2) 0 (0; 0) 98,3 (90,9; 100) Liečené epizódykrvácania do kĺbov 0,2 (0,1; 0,4) 0 (0; 0) 89,8 (79,2; 96,2) Liečené epizódykrvácania do cieľového kĺbu 0,1 (0; 0,7) 0 (0; 0) 96,6 (88,3; 99,6) ABR = ročný výskyt epizód krvácania; IS = interval spoľahlivosti; IQR = interkvartilové rozpätie,25. percentil až 75. percentil.a Vypočítané pomocou modelu negatívne binomickej regresie (NBR).b Údaje o účinnosti od liečených pacientov vo veku < 12 rokov, ktorí boli v štúdii HAVEN 2 liečení aspoň12 týždňov (N = 59), pretože štúdia sa zamerala hlavne na preskúmanie efektu liečby na základe veku.c Vypočítaný ABRDefinície epizód krvácania sú prevzaté na základe kritérií ISTH.Liečené epizódy krvácania: epizódy krvácania liečené „bypassovými“ prípravkami.Všetky epizódy krvácania: epizódy krvácania liečené a neliečené „bypassovými“ prípravkami. Pacienti vystavení emicizumabu začali liečbu nasycovacou dávkou 3 mg/kg/týždeň podávanou počas4 týždňov. V intraindividuálnej analýze sa zistilo, že profylaxia Hemlibrou podávanou raz za týždeň viedla ku klinicky významnému zníženiu (98%) výskytu liečených epizód krvácania u 18 pediatrických pacientov, ktorí dostávali profylaxiu Hemlibrou aspoň 12 týždňov, v porovnaní s údajmi o výskyte epizód krvácania zozbieranými v NIS pred zaradením do štúdie (tabuľka 13). Tabuľka 13 Štúdia HAVEN 2: Intraindividuálne porovnanie ročného výskytu epizód krvácania (liečené epizódy krvácania) pri profylaxii Hemlibrou v porovnaní s predchádzajúcou profylaxiou „bypassovým“ prípravkom Cieľový ukazovateľ Predchádzajúca liečba„bypassovým“ prípravkom*(N = 18) Profylaxia Hemlibrou (N = 18) Liečené epizódy krvácania ABR (95% IS) 19,8 (15,3; 25 7) 0,4 (0,15; 0,88) % zníženie (RR) 98% (0,02) % pacientov s nulovým počtomepizód krvácania (95% IS) 5,6 (0,1; 27,3) 77,8 (52,4; 93,6) Medián ABR (IQR) 16,2 (11,49; 25,78) 0 (0; 0) * Predchádzajúca profylaktická liečba u 15 z 18 pacientov; predchádzajúca epizodická („on demand“) liečbau 3 osôb.Pomer výskytu (rate ratio) a interval spoľahlivosti (IS) vychádzajú z modelu negatívne binomickej regresie (NBR) a p-hodnota zo stratifikovaného Waldovho testu, pri porovnávaní ABR medzi špecifikovanými skupinami.Intraindividuálne porovnávacie údaje z NIS.Zahrnutí sú iba pacienti, ktorí sa zúčastnili na NIS a na štúdii HAVEN 2. Definície epizód krvácania sú prevzaté na základe kritérií ISTH.Liečené epizódy krvácania: epizódy krvácania liečené „bypassovými“ prípravkami.Pacienti vystavení emicizumabu začali liečbu nasycovacou dávkou 3 mg/kg/týždeň podávanou počas4 týždňov.ABR = ročný výskyt epizód krvácania; IS = interval spoľahlivosti; RR = pomer výskytu; IQR = interkvartilové rozpätie, 25. percentil až 75. percentil.Hoci sa pri profylaxii emicizumabom pozorovala vyššia adherencia ako pri predchádzajúcej profylaxii bypassovými prípravkami (BPA), nebol identifikovaný žiadny rozdiel v ABR u pacientov so zhodnými dávkami BPA ≥ 80% alebo < 80% zodpovedajúcimi profylaktickej dávke podľa štandardných požiadaviek uvedených v informácii o lieku (údaje sa majú interpretovať s opatrnosťou kvôli malej veľkosti vzorky). Kvôli krátkému polčasu bypassových prípravkov sa po ukončení liečby nepredpokladá žiadny zostatkový účinok.Iba prvých päť dávok emicizumabu sa muselo podať pod dozorom, aby sa zaistila bezpečnosť a zbehlosť v technike podania injekcie. Podobne ako pri profylaxii BPA bolo povolené podávanie si emicizumabu v domácom prostredí pre všetky nasledujúce dávky. Hodnotenie výsledkov týkajúcich sa zdravia u pediatrických pacientov Výsledky týkajúce sa zdravia zo štúdie HAVEN 2 V štúdii HAVEN 2 sa v 25. týždni hodnotila HRQoL u pacientov vo veku ≥ 8 rokov až < 12 rokov na základe dotazníka Haemo-QoL-SF určeného pre deti (pozri tabuľku 14). Dotazník Haemo-QoL-SF je validný a spoľahlivý nástroj na hodnotenie HRQoL. HRQoL u pacientov vo veku < 12 rokov sa hodnotila v 25. týždni aj na základe upraveného špecifického dotazníka kvality života pri hemofílii určeného pre pacientov s inhibítorom (dotazník Adapted InhibQoL), ktorý zahŕňa aspekty záťaže opatrovateľa, vyplneného opatrovateľmi (pozri tabuľku 14). Dotazník Adapted InhibQoL je validný a spoľahlivý nástroj na hodnotenie HRQoL. Tabuľka 14 Štúdia HAVEN 2: Zmena skóre fyzického zdravia v 25. týždni v porovnaní s východiskovým skóre u pacientov (vo veku < 12 rokov) po profylaktickej liečbe Hemlibrou, hlásená pacientmi a opatrovateľmi Haemo-QoL-SF Skóre fyzického zdravia (rozmedzie 0 až 100) a Priemerné východiskové skóre (95% IS) (n = 18) 29,5 (16,4 - 42,7) Priemerná zmena v porovnaní s východiskovým skóre (95% IS) (n = 15) -21,7 (-37,1 - -6,3) Dotazník Adapted InhibQoL zahŕňajúci aspekty záťaže opatrovateľa Skóre fyzického zdravia (rozmedzie 0 až 100) a Priemerné východiskové skóre (95% IS) (n = 54) 37,2 (31,5 - 42,8) Priemerná zmena v porovnaní s východiskovým skóre (95% IS) (n = 43) -32,4 (-38,6 - -26,2) a Nižšie skóre (negatívna zmena skóre) vyjadrujú lepšie fungovanie.Analýzy sú založené na údajoch od jednotlivcov, ktorí poskytli odpovede v hodnoteniach nazačiatku aj v 25. týždni. K dispozícii sú obmedzené skúsenosti s použitím „bypassového“ prípravku alebo FVIII počas operácií a procedúr. O použití „bypassového“ prípravku alebo FVIII počas operácií a procedúr rozhodol skúšajúci lekár. V prípade, že sa u pacientov dostávajúcich profylaxiu emicizumabom vyskytne akútne krvácanie, majú byť liečení dostupnými terapiami. Odporúčania na používanie „bypassových“ prípravkov, pozri časť 4.4 . Imunogenicita Tak ako pri všetkých terapeutických proteínoch, u pacientov liečených emicizumabom existuje možnosť vzniku imunitnej reakcie. V súhrnne hodnotených klinických štúdií bolo celkovo 739 pacientov testovaných na prítomnosť protilátok proti emicizumabu. U 36 pacientov (4,9 %) sa zistila pozitivita protilátok proti emicizumabu. U 19 pacientov (2,6 %) boli protilátky proti emicizumabu neutralizačné v podmienkach in vitro. U 15 z týchto 19 pacientov nemali neutralizačné protilátky proti emicizumabu klinicky významný vplyv na farmakokinetiku alebo účinnosť Hemlibry, kým u štyroch pacientov (0,5 %) bola pozorovaná znížená plazmatická koncentrácia emicizumabu. U jedného pacienta (0,1 %) s neutralizačnými protilátkami proti emicizumabu a zníženou plazmatickou koncentráciou emicizumabu došlo k strate účinnosti po piatich týždňoch liečby a liečba Hemlibrou bola u neho ukončená. Celkovo bol bezpečnostný profil Hemlibry podobný medzi pacientmi s protilátkami proti emicizumabu (vrátane neutralizačných protilátok) a pacientmi bez nich (pozri časti 4.4 a 4.8 ). Populácia starších pacientov Použitie Hemlibry u pacientov vo veku 65 rokov a starších s hemofíliou A podporujú štúdie HAVEN 1, HAVEN 3, HAVEN 4 a HAVEN 6. Na základe obmedzených údajov nie sú dôkazy svedčiace o rozdiele v účinnosti alebo bezpečnosti u pacientov vo veku 65 rokov alebo starších.