Для чего применяется Зелбораф®(Zelboraf)?

неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов;болезнь Эрдгейма-Честера (БЭЧ) с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов.

Какие побочные эффекты у Зелбораф®(Zelboraf)?

Нежелательные реакции указаны с учетом классов систем органов, перечисленных вMedDRA.Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).Пациенты с неоперабельной или метастатической меланомойНаиболее частыми нежелательными реакциями (≥30%) при применении препарата Зелбораф®были артралгия, утомляемость, сыпь, реакция фотосенсибилизац

Кому НЕЛЬЗЯ принимать Зелбораф®(Zelboraf)?

повышенная чувствительность к вемурафенибу и другим компонентам препарата в анамнезе;не поддающиеся коррекции нарушения водно-электролитного баланса (в т.ч. баланса магния), синдром удлиненного интервалаQT, прием лекарственных препаратов, способствующих удлинению интервалаQT,QTc>500 мс до начала терапии;тяжелая степень почечной и печеночной недостаточности;беременность;период грудного вскармливания;детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлен

Взаимодействует ли Зелбораф®(Zelboraf) с другими лекарствами?

Взаимодействие вемурафениба и субстратов цитохрома P450Результаты исследования лекарственных взаимодействийin vivo, проведенного с участием пациентов с метастатической меланомой, свидетельствуют о том, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP1A2 и индуктором изофермента CYP3A4.Вемурафениб может уменьшать экспозицию веществ, метаболизирующихся преимущественно при участии изофермента CYP3A4. В связи с этим возможно уменьшение эффективности контрацептивных пр

Можно ли принимать Зелбораф®(Zelboraf) при беременности?

Фертильность.Доклинических исследований влияния вемурафениба на фертильность не проводилось. В токсикологических исследованиях при многократном дозировании патологических изменений при проведении гистологического анализа репродуктивных органов самок и самцов обнаружено не было.Контрацепция.Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны использовать надежные методы контрацепции на протяжении всего курса приема препарата Зелбораф®и как минимум в течение 6 мес после прекращения

Как хранить Зелбораф®(Zelboraf)?

Хранить в недоступном для детей месте.Срок годности3 года.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.Описание провереноКрылов Юрий Федорович(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации)Опыт работы: более 35 лет

К какой ATC-группе относится Зелбораф®(Zelboraf)?

Зелбораф®(Zelboraf): ATC L01EC01. ATC — анатомо-терапевтическо-химическая классификация ВОЗ; группирует препараты по органам и механизму действия.

Зелбораф®(Zelboraf)

Информация носит образовательный характер. Не является медицинской консультацией. Всегда консультируйтесь с квалифицированным врачом.

Зелбораф®(Zelboraf) — Описание, Дозировка, Побочные эффекты | PillsCard

Механизм действия.Вемурафениб является ингибитором серин-треонин киназы, кодируемой геном BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1).‍‍‍‍‍‍‍‍ В результате мутаций в гене BRAF происходит конститутивная активация онкогенного белка BRAF и, как следствие, пролиферация клеток при отсутствии факторов роста.Согласно проведенным биохимическим исследованиям, вемурафениб является мощным ингибитором BRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне 600.Данный ингибирующий эффект был подтвержден в ходе реакции фосфорилирования внеклеточной сигнал-регулирующей киназы и клеточной антипролиферации в доступных клеточных линиях меланомы, экспрессирующих ген BRAF с V600 мутациями. В тестах антипролиферации в клеточных линиях с V600 мутациями (линии V600E, V600R, V600D и V600K)IC50варьировала от 0,016 до 1,131 мкмоль, в то время какIC50в отношении клеточных линий с «диким» типом гена BRAF составляла 12,06 и 14,32 мкмоль соответственно.Пациенты с метастазами в головной мозг. Суммарная эффективность терапии (BORR,best overall response rate) вемурафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг составила 17,8 и 17,9% у пациентов, ранее неполучавших/получавших терапию соответственно (17,8% в общей популяции). Вемурафениб — вещество с низкой растворимостью и низкой проницаемостью (класс 4 по системе биофармацевтической классификации). Фармакокинетические параметры вемурафениба оценивали методом некомпартментного анализа, а также с помощью популяционного фармакокинетического анализа. Фармакокинетика вемурафениба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 240 до 960 мг при приеме 2 раза в сутки. Линейность фармакокинетики также подтверждена данными популяционного фармакокинетического анализа.Всасывание.Абсолютная биодоступность вемурафениба для таблеток 240 мг неизвестна. При приеме вемурафениба в однократной дозе 960 мг (4 табл. по 240 мг) медианаTmaxв плазме крови составляет приблизительно 4 ч. При многократном приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в день наблюдается накопление препарата, которое характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. Средние показатели AUC0–8иCmaxв плазме крови (± стандартное отклонение) в 1-е сутки составили (22,1±12,7) мкг·ч/мл и (4,1±2,3) мкг/мл соответственно. В ходе некомпартментного анализа при приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в деньAUCна 15-е сут увеличилась в 15–17 раз по сравнению сAUCв 1-е сут,Cmaxна 15-е сут увеличилась в 13–14 раз по сравнению сCmaxв 1-е сут. В равновесном состоянии AUC0–8иCmaxсоставили (380,2±143,6) мкг·ч/мл и (56,7±21,8) мкг/мл соответственно.Пища, богатая жирами, повышает экспозицию вемурафениба при однократном применении в дозе 960 мг. Средние геометрические показателиCmaxиAUCувеличивались при приеме вемурафениба с пищей по сравнению с приемом натощак в 2,5 и с 4,6 до 5,1 раза соответственно. Медиана Тmaxувеличивалась с 4 до 7,5 ч при однократном приеме вемурафениба с пищей. Данных по влиянию приема пищи на экспозицию вемурафениба в равновесном состоянии нет. Продолжительный прием вемурафениба натощак может привести к значимому снижению экспозиции вемурафениба в равновесном состоянии по сравнению с приемом вемурафениба с пищей или незадолго до приема пищи. Ожидается, что при нерегулярном приеме вемурафениба натощак экспозиция вемурафениба в равновесном состоянии изменится незначительно ввиду высокой степени накопления вемурафениба в равновесном состоянии. Безопасность и эффективность вемурафениба в опорных исследованиях были изучены у пациентов, принимавших вемурафениб как с пищей, так и отдельно от приема пищи.Возможно изменение экспозиции вемурафениба в зависимости от состава, объема и кислотности (рН) жидкостиЖКТ, моторики и времени прохождения пищи, состава желчи.В равновесном состоянии (достигается на 15-е сут у 80% пациентов) средняя экспозиция вемурафениба в плазме крови характеризуется стабильностью на протяжении 24 ч, о чем свидетельствует среднее соотношение концентрации в плазме крови до и через 2–4 ч после приема утренней дозы, равное 1,13.После перорального приема константа скорости всасывания у пациентов с метастатической меланомой составляет 0,19 ч-1(межиндивидуальная вариабельность составляет 101%).Распределение.По данным популяционного анализа кажущийсяVdвемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 91 л (межиндивидуальная вариабельность составляет 64,8%). Вемурафениб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человекаinvitro(более 99%).Метаболизм.Изофермент CYP3А4 — основной фермент, участвующий в метаболизме вемурафенибаinvitro.У человека также обнаружены продукты конъюгации с глюкуроновой кислотой и продукты гликозилирования. Соотношение вемурафениба и его метаболитов было изучено в ходе клинического исследования материального баланса после однократного приема вемурафениба с14С-радиоактивной меткой.В плазме крови препарат содержится преимущественно в неизмененном виде (>95%), тогда как метаболиты составляют ≤5%.Значимым путем выведения вемурафениба можно считать путь, опосредованный изоферментом CYP3A4 (см. «Взаимодействие»,Влияние сопутствующих препаратов на вемурафениб).Выведение.По данным популяционного анализа кажущийся клиренс вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 29,3 л/день (межиндивидуальная вариабельность составляет 31,9%), медианаT1/2вемурафениба составляет 51,6 ч (диапазон индивидуальных значений между 5-м и 95-м перцентилем составляет 29,8–119,5 ч).Согласно исследованию материального баланса, в среднем 95% дозы вемурафениба выводится в течение 18 дней. Бóльшая часть (94%) вемурафениба в неизменном виде и его метаболитов выводится кишечником, менее 1% — почками. Выведение препарата в неизменном виде с желчью может быть важным путем выведения. Однако поскольку абсолютная биодоступность препарата неизвестна, значение влияния печеночной и почечной экскреции на клиренс препарата в неизменном виде также не может быть оценено. Вемурафениб является субстратом и ингибитором Р-gpinvitro.Особые группы пациентовПациенты пожилого возраста.Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст пациентов не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетические параметры вемурафениба.Пол.Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, у мужчин кажущийся клиренс препарата больше на 17%, а кажущийся Vd— на 48% по сравнению с женщинами. При этом различия в экспозиции вемурафениба относительно невелики, что указывает на отсутствие необходимости корректировать дозу препарата в зависимости от пола пациента,ИМТили массы тела.Пациенты детского возраста и подростки.Данные о фармакокинетике у пациентов детского возраста и подростков ограничены. На основании данных, полученных у шести пациентов в возрасте 15–17 лет с меланомой стадии IIIС или IV с BRAF V600 мутацией, предполагается, что фармакокинетические характеристики вемурафениба у подростков и взрослых пациентов сопоставимы. Тем не менее, полученных данных недостаточно для однозначного заключения.Пациенты с нарушением функции почек.Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой, легкая и средняя степень почечной недостаточности (Cl креатинина >40 мл/мин) не оказывает влияния на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинические данные и данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности недостаточны для определения необходимости в коррекции дозы.Пациенты с нарушением функции печени.Вемурафениб преимущественно выводится с желчью. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой, повышение активностиАСТиАЛТдо значения, в 3 раза превышающегоВГН, не оказывает влияния на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинических данных и данных по фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности недостаточно для определения влияния нарушения метаболической или экскреторной функции печени на фармакокинетику вемурафениба. Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розовато-белого до оранжевато-белого цвета; на одной стороне таблетки гравировка «VEM». Фармакологическое действиеПротивоопухолевое.

⚠️ Предупреждения

Перед применением препарата Зелбораф®пациенты должны пройти валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации.‍‍‍‍‍‍‍‍ Эффективность и безопасность препарата Зелбораф®у пациентов, опухоли которых несут редкие BRAF V600 мутации, отличные от V600E и V600K, не была убедительно доказана. Препарат Зелбораф®не следует применять у пациентов со злокачественной меланомой, экспрессирующей BRAF дикого типа.Реакции гиперчувствительностиПри применении препарата Зелбораф®сообщалось о случаях серьезных реакций гиперчувствительности, в т.ч. об анафилаксии.Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать генерализованную сыпь, эритему или артериальную гипотензию.При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности дальнейший прием препарата Зелбораф®следует прекратить.Дерматологические реакцииПри применении препарата Зелбораф®сообщалось о тяжелых дерматологических реакциях, включая редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза в опорном клиническом исследовании. Зарегистрированы случаи появления лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдрома) на фоне применения препарата Зелбораф®.При развитии тяжелых дерматологических реакций дальнейший прием препарата Зелбораф®следует прекратить.Усиление действия лучевой терапииУ пациентов, получающих лучевую терапию до, во время или после применения вемурафениба, отмечались случаи повышения чувствительности к лучевой терапии и лучевой дерматит (см. «Взаимодействие» и «Побочные действия»,Пострегистрационное применение). Большинство подобных случаев представляли собой нарушения со стороны кожи, но некоторые случаи поражения висцеральных органов заканчивались фатальным исходом. Необходимо соблюдать осторожность при применении вемурафениба одновременно или последовательно с лучевой терапией.Удлинение интервала QTУдлинение интервалаQTможет способствовать увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа пируэт.Применение препарата Зелбораф®не рекомендуется у пациентов с не поддающимися коррекции нарушениями водно-электролитного баланса (в т.ч. баланса магния), синдромом удлиненного интервалаQT, а также у пациентов, получающих лекарственные препараты, способствующие удлинению интервалаQT.ЭКГ и исследование водно-электролитного баланса (в т.ч. баланса магния) необходимо выполнить перед началом приема препарата и после изменения дозы препарата Зелбораф®. В дальнейшем регистрациюЭКГи определение содержания электролитов рекомендуется проводить ежемесячно в течение первых 3 мес приема препарата, а затем через каждые 3 мес или чаще при наличии клинических симптомов. Если интервал QTс >500 мс, начинать прием препарата Зелбораф®не рекомендуется. Если во время лечения интервал QTс составит >500 мс, необходимо временно прервать прием препарата Зелбораф®, устранить нарушения водно-электролитного баланса (в т.ч. баланса магния) и добиться коррекции факторов риска удлинения интервалаQT(например,ХСН, брадиаритмии). После уменьшения интервала QTс до значения, составляющего <500 мс, следует возобновить прием препарата в более низкой дозе, как описано в таблицах 1 и 2. Если после коррекции сопутствующих факторов риска значение интервала QTс составляет >500 мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, более чем на 60 мс, прием препарата Зелбораф®необходимо прекратить.Офтальмологические реакцииПри применении препарата Зелбораф®были зарегистрированы серьезные офтальмологические реакции, включавшие увеит (в т.ч. ирит) и окклюзию вен сетчатки. Лечащему врачу рекомендуется регулярно наблюдать за пациентом на предмет развития офтальмологических реакций.Совместное применение с ипилимумабомПри совместном применении вемурафениба (960 мг или 720 мг 2 раза в день) с ипилимумабом (3 мг/кг) были зарегистрированы бессимптомное повышение активности трансаминаз и концентрации билирубина 3-й степени тяжести. На основании этих данных совместное применение вемурафениба и ипилимумаба не рекомендуется.Злокачественные новообразованияПлоскоклеточная карцинома кожи.Потенциальные факторы риска развития плоскоклеточной карциномы кожи включают возраст (≥65 лет), рак кожи в анамнезе, а также постоянное воздействие солнца.Всем пациентам рекомендуется пройти обследование у дерматолога перед началом приема препарата. При возникновении любых подозрительных поражений кожи их необходимо иссечь, направить на дерматопатологическое исследование и провести терапию в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи. При развитии у пациента плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение препаратом Зелбораф®без коррекции дозы. Врач должен проводить обследование пациента ежемесячно во время терапии и в течение 6 мес после лечения препаратом или до начала другой противоопухолевой терапии. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости проинформировать врача о появлении любых изменений на коже.Плоскоклеточная карцинома другой (некожной) локализации.У пациентов, получавших препарат Зелбораф®, зарегистрированы случаи развития плоскоклеточной карциномы другой локализации.Перед началом приема препарата необходимо провести обследование головы и шеи, состоящее как минимум из визуального осмотра слизистой оболочки полости рта и пальпации лимфатических узлов, и повторять это обследование через каждые 3 мес во время приема препарата. Кроме того, перед началом приема препарата необходимо выполнитьКТорганов грудной клетки, а во время приема препарата повторять это обследование через каждые 6 мес.Перед началом приема препарата и по завершении терапии или при наличии клинических симптомов рекомендуется проводить исследования органов малого таза (у женщин) и прямой кишки.После прекращения приема препарата Зелбораф®обследования с целью выявления плоскоклеточной карциномы другой локализации необходимо продолжать в течение 6 мес или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует вести в соответствии с клинической практикой.Новый очаг первичной меланомы.При применении препарата Зелбораф®были зарегистрированы случаи возникновения новых очагов первичной меланомы. Во всех случаях лечение было хирургическим, и пациенты продолжили лечение без коррекции дозы. Обследование на предмет поражений кожи следует проводить в соответствии с рекомендациями, приведенными выше для плоскоклеточной карциномы кожи.Другие злокачественные новообразования.Исходя из механизма действия, вемурафениб может вызывать прогрессирование злокачественных новообразований, ассоциированных с мутациями в гене RAS. Требуется тщательно рассмотреть вопрос об отношении ожидаемой пользы к возможному риску применения препарата у пациентов с ранее перенесенными или сопутствующими злокачественными новообразованиями, ассоциированными с мутациями в гене RAS.Поражение печениПри применении вемурафениба зарегистрированы случаи поражения печени, включая тяжелые.Пациенты с нарушением функции почекКоррекции стартовой дозы у пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.Лабораторные данныеПеченочные пробы.На фоне терапии вемурафенибом могут возникнуть патологические изменения лабораторных параметров, характеризующих функции печени. Перед началом приема препарата необходимо оценить активность печеночных ферментов (трансаминаз и ЩФ), а также концентрацию билирубина. Во время приема препарата следует контролировать эти параметры ежемесячно или чаще, в случае возникновения клинических симптомов. При выявлении патологических изменений лабораторных параметров следует уменьшить дозу, прервать или прекратить прием препарата (см. таблицу 1).Креатинин.Отмечалось повышение концентрации креатинина, в большинстве случаев, от легкой (>1–1,5 × ВГН) до средней (>1,5–3 × ВГН) степеней тяжести. Как правило, повышение концентрации креатинина было обратимо (см. «Побочные действия»). Перед началом терапии необходимо определить концентрацию креатинина плазмы крови и контролировать его во время приема препарата в случае возникновения клинических симптомов (см. таблицу 1).ФотосенсибилизацияУ пациентов, получавших препарат Зелбораф®, были зарегистрированы реакции фотосенсибилизации от легкой до тяжелой степени тяжести. Всем пациентам во время приема препарата Зелбораф®следует избегать пребывания на солнце. Пациентам, принимающим препарат, во время пребывания на открытом воздухе следует носить одежду, защищающую от солнца, и использовать солнцезащитные средства с УФ-А- (УФ-излучение диапазона А) и УФ-В- (УФ-излучение диапазона В) фильтрами и бальзам для губ (солнцезащитный фактор ≥30) для защиты от солнечных ожогов.При реакциях фотосенсибилизации 2-й степени (непереносимость) и выше рекомендуется изменить дозу препарата (см. таблицу 1).Ладонный фасциальный фиброматоз и контрактура ДюпюитренаНа фоне лечения препаратом Зелбораф®сообщалось о случаях ладонного фасциального фиброматоза и контрактуры Дюпюитрена. Большинство случаев было легкой и умеренной степеней тяжести; отмечались тяжелые, инвалидизирующие случаи контрактуры Дюпюитрена.Для купирования симптомов следует снизить дозу препарата, прервать терапию или полностью прекратить лечение (см. «Способ применения и дозы»,Изменение дозы).Влияние вемурафениба на другие лекарственные препаратыВемурафениб может повышать экспозицию лекарственных препаратов, которые преимущественно метаболизируются при участии изофермента CYP1A2, и снижать экспозицию препаратов, которые преимущественно метаболизируются при участии изофермента CYP3А4, в т.ч. пероральных контрацептивов.Необходимость коррекции дозы препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии изоферментов CYP1A2 и CYP3А4, следует оценить до начала терапии препаратом Зелбораф®в зависимости от терапевтического индекса препарата.При одновременном применении препарата Зелбораф®и варфарина следует соблюдать осторожность и принимать во вниманиеМНО.Влияние лекарственных препаратов на вемурафенибНа фармакокинетические параметры вемурафениба могут оказывать влияние препараты, ингибирующие или влияющие на Р-gp (например, верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин).По возможности следует избегать одновременного применения препарата Зелбораф®с мощными индукторами Р-gp, глюкуронирования, изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином, зверобоем продырявленным). С целью сохранения эффективности препарата Зелбораф®следует рассмотреть альтернативные варианты лечения препаратами с меньшим индуцирующим потенциалом.Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности.Должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.Исследования влияния препарата Зелбораф®на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами не проводились. Пациентов следует предупредить о возможном развитии головокружения, нарушений со стороны глаз и утомляемости, которые могут стать основанием для отказа от вождения. Передозировка: Симптомы:дозолимитирующая токсичность препарата Зелбораф®проявлялась в виде сыпи с зудом и утомляемости.Лечение:в случае подозрения на передозировку необходимо прекратить прием препарата Зелбораф®и назначить поддерживающую терапию; при появлении нежелательных реакций необходимо назначить соответствующее симптоматическое лечение. Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки препарата Зелбораф®, не существует.

Зелбораф®(Zelboraf)

Otzyvy polzovatelei