Tieto informácie slúžia len na vzdelávacie účely. Nie sú lekárskou radou. Vždy konzultujte s kvalifikovaným lekárom.
OTC
Zelboraf 240 mg filmom obalené tablety
INN: vemurafenib
Aktualizované: 2026-04-25
Dostupné v:
🇨🇿🇩🇪🇬🇧🇵🇹🇷🇺🇸🇰
Forma
—
Dávkovanie
—
Spôsob podania
—
Skladovanie
—
O lieku
User Reviews
Reviews reflect personal experiences and are not medical advice. Always consult your doctor.
Výrobca
Roche Registration GmbH
ATC kód
L01EC01
Zdroj
EMA · EMEA/H/C/002409
Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, inhibítor proteínkinázy, ATC kód: L01EC01 Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Vemurafenib je inhibítor serín-treonínovej kinázy génu BRAF. Mutácie v géne BRAF vedú
ku konštitutívnej aktivácii proteínov BRAF, čo môže spôsobovať bunkovú proliferáciu bez súvisiacich rastových faktorov.
Predklinické údaje získané z biochemických hodnotení preukázali, že vemurafenib môže potentne inhibovať BRAF kinázy s aktivujúcimi mutáciami v kodóne 600 (tabuľka 6).
Tabuľka 6: Inhibičná kinázová aktivita vemurafenibu proti rôznym BRAF kinázam
Kináza
Očakávaná frekvencia melanómupozitívneho na V600 mutáciu
(f)
Inhibičná koncentrácia50 (nM)
BRAFV600E
87,3 %
10
BRAFV600K
7,9 %
7
BRAFV600R
1 %
9
BRAFV600D
< 0,2 %
7
BRAFV600G
< 0,1 %
8
BRAFV600M
< 0,1 %
7
BRAFV600A
< 0,1 %
14
BRAF
WT
NA
39
(f) Odhadované z 16 403 melanómov s anotovanými mutáciami BRAF kodónu 600 vo verejnej databáze COSMIC, vydanie 71 (november 2014).
Tento inhibičný účinok bol potvrdený v hodnotení ERK fosforylácie a bunkovej anti-proliferácie v dostupných melanómových bunkových líniách exprimujúcich V600-mutantný BRAF.
V hodnoteniach bunkovej anti-proliferácie sa inhibičná koncentrácia 50 (IC50) oproti V600 mutovaným bunkovým líniám (V600E, V600R, V600D a V600K mutované bunkové línie) pohybuje od 0,016 až 1,13 μM, zatiaľ čo IC50 oproti bunkovým líniám bez prítomnosti BRAF mutácie (wild type BRAF) bola 12,06 a 14,32 μM v uvedenom poradí.
Stanovenie BRAF mutačného statusu
Pred užívaním vemurafenibu sa musí u pacientov validovaným testom potvrdiť prítomnosť mutácie BRAF V600 v nádore. V klinickom skúšaní fázy II a fázy III boli vhodní pacienti identifikovaní pomocou testu real-time PCR (polymerázovej reťazovej reakcie v reálnom čase) (cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test). Tento test má označenie CE a používa sa na posudzovanie BRAF mutačného statusu DNA izolovanej z nádorového tkaniva fixovaného formalínom a zakonzervovaného v parafíne (FFPE – formalin fixed, paraffin embeded). Bol navrhnutý na stanovenie prevládajúcej mutácie BRAF V600E s vysokou citlivosťou do 5 % V600E sekvencií spomedzi wild-type (nemutovaných)
sekvencií DNA získanej z FFPE. Predklinické a klinické štúdie s retrospektívnymi sekvenčnými analýzami preukázali, že test tiež stanovuje, s nižšou citlivosťou, menej časté mutácie BRAF V600D a V600K. Zo vzoriek dostupných z predklinických a klinických štúdií (n = 920), ktoré boli pozitívne na mutáciu v teste cobas a okrem toho sekvenčne analyzované, žiadna vzorka nebola identifikovaná ako vzorka bez prítomnosti mutácie (wild type) ani Sangerovým sekvenovaním ani sekvenovaním 454.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť vemurafenibu sa hodnotila u 336 pacientov z klinického skúšania fázy III (NO25026) a
u 278 pacientov z dvoch klinických skúšaní fázy II (NP 22657 a MO25743). Všetci pacienti museli
mať pokročilý melanóm s mutáciami BRAF V600 podľa mutačného testu cobas 4800 BRAF V600.
Výsledky štúdie fázy III (NO25026) u nepredliečených pacientov
Nezaslepená, multicentrická, medzinárodná, randomizovaná štúdia fázy III podporila používanie vemurafenibu u nepredliečených pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom
s pozitivitou mutácie BRAF V600E. Pacienti boli randomizovaní na liečbu vemurafenibom (960 mg dvakrát denne) alebo dakarbazínom (1 000 mg/m
2
1. deň každé 3 týždne).
Celkovo 675 pacientov bolo randomizovaných na vemurafenib (n = 337) alebo dakarbazín (n = 338). Väčšina pacientov bola mužského pohlavia (56 %) a belosi (99 %), medián veku bol 54 rokov (24 % bolo vo veku ≥ 65 rokov), všetci pacienti mali výkonnostný stav ECOG 0 alebo 1 a väčšina pacientov mala štádium ochorenia M1c (65 %). Koprimárne koncové ukazovatele účinnosti štúdie boli celkové prežívanie (overall survival - OS) a prežívanie bez progresie (progression-free survival - PFS).
Vo vopred špecifikovanej analýze s dátumom uzávierky údajov 30. decembra 2010 sa pozorovalo významné zlepšenie v koprimárnych koncových ukazovateľoch OS (p < 0,0001) a PFS (p < 0,0001) (nestratifikovaný log-rank test). Podľa odporúčania Data Safety Monitoring Board (DSMB) boli tieto výsledky publikované v januári 2011 a štúdia bola upravená, aby umožňovala pacientom užívajúcim dakarbazín prejsť na užívanie vemurafenibu. Následne sa uskutočnili post-hoc analýzy prežívania podľa popisu v tabuľke 7.
Tabuľka 7: Celkové prežívanie u predtým neliečených pacientov s melanómom s pozitívnou mutáciou BRAF V600 do dátumu uzávierky štúdie (N = 338 dakarbazín, N = 337 vemurafenib)
Dátumy uzávierky
Liečba
Počet úmrtí(%)
Pomer rizika (95 % IS)
Počet prestavenýchpacientov (%)
30. december 2010
dakarbazín
75 (22)
0,37 (0,26, 0,55)
0 (neaplikovateľné)
vemurafenib
43 (13)
31. marec 2011
dakarbazín
122 (36)
0,44 (0,33, 0,59)
(w)
50 (15 %)
vemurafenib
78 (23)
3. október 2011
dakarbazín
175 (52)
0,62 (0,49, 0,77)
(w)
81 (24 %)
vemurafenib
159 (47)
1. február 2012
dakarbazín
200 (59)
0,70 (0,57, 0,87)
(w)
83 (25%)
vemurafenib
199 (59)
20. december 2012
dakarbazín
236 (70)
0,78 (0,64, 0,94)
(w)
84 (25%)
vemurafenib
242 (72)
(w) Cenzurované výsledky v čase prestavenia
Necenzurované výsledky v čase prestavenia: 31. marec 2011: HR (95 % IS) = 0,47 (0,35, 0,62); 3. október 2011:
HR (95 % IS) = 0,67 (0,54, 0,84); 1.február 2012 : HR (95% IS) = 0,76 (0,63, 0,93; 20 december 2012:
HR (95% IS) = 0,79 (0,66, 0,95)
Graf 1: Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania – predtým neliečení pacienti (dátum
uzávierky 20 december 2012)
Tabuľka 8 uvádza účinok liečby pre vopred špecifikované premenné stratifikácie, ktoré sú stanovené ako prognostické faktory.
Tabuľka 8: Celkové prežívanie u predtým neliečených pacientov s melanómom s pozitívnou
mutáciou BRAF V600 podľa LDH, štádia tumoru a stavu ECOG (post hoc analýzy, 20. december 2012, cenzurované výsledky v čase prestavenia)
Premenná stratifikácie
N
Pomer rizika
95 % interval spoľahlivosti
LDH normálne
391
0,88
0,67; 1,16
LDH >ULN
284
0,57
0,44; 0,76
Štádium IIIc/M1A/M1B
234
1,05
0,73; 1,52
Štádium MIC
441
0,64
0,51; 0,81
ECOG PS=0
459
0,86
0,67 ; 1,10
ECOG PS=1
216
0,58
0,42 ; 0,9
LDH: Laktátdehydrogenáza, ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status
Tabuľka 9 uvádza celkovú mieru odpovede bez progresie u predtým neliečených pacientov
s melanómom s pozitívnou mutáciou BRAF V600
Tabuľka 9: Celková miera odpovede a prežívanie bez progresie u predtým neliečených
pacientov s melanómom s pozitívnou mutáciou BRAF V600
vemurafenib
dakarbazín
p-hodnota
(x)
dátum uzávierky 30. december 2010
(y)
Celková miera odpovede
48,4 %
5,5 %
(95 % IS)
(41,6 %, 55,2 %)
(2,8 %, 9,3 %)
< 0,0001
Prežívanie bez progresie
Pomer rizika
0,26
(95 % IS)
(0,20, 0,33)
< 0,0001
Počet prípadov (%)
104 (38 %)
182 (66 %)
Medián PFS (mesiace)
5,32
1,61
(95 % IS)
(4,86, 6,57)
(1,58, 1,74)
dátum uzávierky 1. február 2012
(z)
Prežívanie bez progresie
Pomer rizika
0,38
(95 % IS )
(0,32, 0,46)
< 0,0001
Počet prípadov (%)
277 (82 %)
273 (81 %)
Medián PFS (mesiace) (95 % IS)
6,87(6,14, 6,97)
1,64(1,58, 2,07)
(x) Nestratifikovaný log-rank test pre PFS a Chi-squared test pre celkovú mieru odpovede.
(y) K 30. decembru 2010 bolo 549 pacientov hodnotiteľných pre PFS a 439 pacientov bolo hodnotiteľných pre
celkovú mieru odpovede.
(z) K 1. februáru 2012 bolo 675 pacientov hodnotiteľných pre post-hoc analýzu PFS.
U celkovo 57 pacientov zo 673 v NO25026, ktorých nádory boli retrospektívne analyzované sekvenovaním, sa zaznamenal melanóm s pozitívnou mutáciou BRAF V600K. Aj keď obmedzené nízkym počtom pacientov, analýzy účinnosti u týchto pacientov s nádormi s pozitívnou V600K naznačujú prínos liečby vemurafenibom čo sa týka OS, PFS a potvrdenej celkovej odpovede. Nie sú dostupné žiadne údaje u pacientov s melanómom so zriedkavými mutáciami BRAF V600 inými ako V600E a V600K.
Výsledky štúdie fázy II (NP22657) u pacientov, u ktorých zlyhala minimálne jedna predchádzajúca liečba
Medzinárodná, multicentrická štúdia fázy II s jedným ramenom sa uskutočnila u 132 pacientov, ktorí mali metastatický melanóm s pozitivitou mutácie BRAF V600 podľa mutačného testu cobas 4800 BRAF V600 a ktorí dostávali minimálne jednu predchádzajúcu liečbu. Medián veku bol 52 rokov, pričom 19 % pacientov bolo starších ako 65 rokov. Väčšina pacientov bola mužského pohlavia
(61 %), belosi (99 %) a mala štádium ochorenia M1c (61 %). U štyridsiatich deviatich percent
pacientov zlyhali ≥ 2 predchádzajúce liečby.
S mediánom sledovania 12,9 mesiaca (rozmedzie 0,6 až 20,1) bol primárny koncový ukazovateľ potvrdenej miery najlepšej celkovej odpovede (CR + PR) hodnotený nezávislou revíznou komisiou (IRC) 53 % (95 % IS: 44 %; 62 %). Medián celkového prežívania bol 15,9 mesiaca (95 % IS: 11,6;
18,3). Miera celkového prežívania po 6 mesiacoch bola 77 % (95 % IS: 70 %; 85 %) a po 12
mesiacoch bola 58 % (95 % IS: 49 %; 67 %).
Deväť zo 132 pacientov zaradených do štúdie NP22657 malo nádory s pozitívnou mutáciou V600K podľa retrospektívneho Sangerovho sekvenovania. Z týchto pacientov mali 3 pacienti PR, 3 pacienti SD, 2 pacienti PD a jeden nebol hodnotiteľný.
Výsledky zo štúdie fázy II (MO25743) u pacientov s metastázami v mozgu
Multicentrická štúdia s jedným ramenom (N = 146) s vemurafenibom sa uskutočnila u dospelých pacientov s histologicky potvrdeným metastatickým melanómom s pozitivitou mutácie BRAF V600 (podľa mutačného testu cobas 4800 BRAF V600 ) a s metastázami v mozgu. Štúdia zahŕňala dve kohorty, do ktorých boli súčasne zaraďovaní pacienti:
kohortu 1 s predtým neliečenými pacientmi (N = 90): pacienti, ktorí nepodstúpili predchádzajúcu liečbu metastáz v mozgu; predchádzajúca systémová liečba metastatického melanómu bola povolená, s výnimkou BRAF inhibítorov a MEK inhibítorov.
kohortu 2 s pacientmi s predchádzajúcou liečbou (N = 56): pacienti, ktorí boli predtým liečení kvôli metastázam v mozgu, a u ktorých došlo k progresii ochorenia po tejto liečbe. U pacientov liečených stereotaktickou rádioterapiou (SRT) alebo chirurgickým zákrokom, musela po predchádzajúcej liečbe vzniknúť nová lézia v mozgu hodnotiteľná podľa RECIST kritérií.
Zaradených bolo celkovo 146 pacientov. Väčšinu pacientov tvorili muži (61,6 %) a belosi (92,5 %) a medián veku bol 54 rokov (rozmedzie 26 až 83 rokov), pričom ich distribúcia medzi oboma kohortami bola podobná. Medián počtu cieľových lézií v mozgu na začiatku štúdie bol 2 (rozmedzie 1 až 5) v oboch kohortách.
Primárnym cieľom účinnosti štúdie bol výskyt najlepšej celkovej odpovede na liečbu (best overall response rate, BORR) v mozgu pacientov s metastatickým melanómom a s predtým neliečenými metastázami v mozgu, ktorú hodnotila nezávislá hodnotiacia komisia (independent review committee, IRC).
Sekundárne ciele zahŕňali hodnotenie účinnosti vemurafenibu pomocou BORR v mozgu u predtým liečených pacientov, trvanie odpovede na liečbu (duration of response, DOR), prežívanie bez progresie ochorenia (progression-free survival, (PFS) a celkové prežívanie (overall survival, OS)
u pacientov s melanómom metastázujúcim do mozgu (pozri tabuľku 10).
Tabuľka 10: Účinnosť vemurafenibu u pacientov s metastázami v mozgu
Kohorta 1 Žiadna predchádzajúca liečban = 90
Kohorta 2 Predtým liečení pacienti n = 56
Celkovon = 146
BORR
a
v mozgu Pacienti odpovedajúcina liečbu, n (%) (95 % IS)
b
16 (17,8 %)(10,5; 27,3)
10 (17,9 %)(8,9; 30,4)
26 (17,8 %)(12,0; 25,0)
DOR
c
v mozgu (n) Medián (mesiace)(95 % IS)
d
(n = 16)4,6(2,9; 6,2)
(n = 10)6,6(2,8; 10,7)
(n = 26)5,0(3,7; 6,6)
BORR extra- kraniálny n (%)
a
26 (32,9%)
9 (22,5%)
35 (29,4%)
PFS - celkovéMedián (mesiace)
e
(95 % IS)
d
3,7(3,6; 3,7)
3,7(3,6; 5,5)
3,7(3,6; 3,7)
PFS - týkajúce sa len mozgu Medián (mesiace)
e
(95 % IS)
d
3,7(3,6; 4,0)
4,0(3,6; 5,5)
3,7(3,6; 4,2)
OSMedián (mesiace) (95 % IS)
d
8,9(6,1; 11,5)
9,6(6,4; 13,9)
9,6(6,9; 11,5)
a Výskyt najlepšej celkovej potvrdenej odpovede na liečbu hodnotený nezávislou hodnotiacou komisiou, počet pacientov odpovedajúcich na liečbu, n (%)
b Dvojstranný 95% Clopperov-Pearsonov interval spoľahlivosti (IS)
c Trvanie odpovede na liečbu hodnotené nezávislou hodnotiacou komisiou
d Kaplanov-Meierov odhad
e Hodnotené skúšajúcim lekárom
Pediatrická populácia
Výsledky štúdie (NO25390) I. fázy u pediatrických pacientov
Bola vykonaná štúdia I. fázy so zvyšovaním dávkovania, hodnotiaca použitie vemurafenibu
u 6 dospievajúcich pacientov s melanómom v štádiu IIIC alebo IV mutácie génu BRAF V600. Všetci liečení pacienti mali minimálne 15 rokov a hmotnosť 45 kg. Traja pacienti boli liečení vemurafenibom v dávke 720 mg dvakrát denne a traja pacienti vemurafenibom v dávke 960 mg dvakrát denne.
Maximálnu tolerovanú dávku nebolo možné určiť. Napriek tomu, že bola pozorovaná prechodná regresia nádoru, najlepšia miera celkovej odpovede (BORR) bola na základe potvrdených odpovedí 0 % (95 % IS: 0 %, 46 %). Štúdia bola ukončená z dôvodu nízkeho náboru pacientov. Pre informácie o použití v pediatrickej populácii pozri časť
4.2
.
⚠️ Upozornenia
Pred užívaním vemurafenibu sa musí u pacientov validovaným testom potvrdiť prítomnosť mutácie BRAF V600 v nádore. Bezpečnosť a účinnosť vemurafenibu u pacientov so zriedkavými nádormi exprimujúcimi BRAF mutácie iné ako V600E a V600K sa presvedčivo nestanovila (pozri časť
5.1
). Vemurafenib sa nemá používať u pacientov s malígnym melanómom bez prítomnosti BRAF mutácie (wilde type BRAF).
Hypersenzitívna reakcia
V súvislosti s vemurafenibom sa zaznamenali závažné hypersenzitívne reakcie, vrátane anafylaxie (pozri časti
4.3
a
4.8
). Závažné hypersenzitívne reakcie môžu zahŕňať Stevensov-Johnsonov syndróm, generalizovanú vyrážku, erytém alebo hypotenziu. U pacientov, u ktorých sa vyskytli závažné hypersenzitívne reakcie, sa má liečba vemurafenibom trvale ukončiť.
Dermatologické reakcie
U pacientov užívajúcich vemurafenib sa zaznamenali závažné dermatologické reakcie, vrátane zriedkavých prípadov Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy
v pivotnom klinickou skúšaní. Liekové reakcie s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS syndróm) boli hlásené v súvislosti s podávaním vemurafenibu po registrácii (pozri časť
4.8
).
U pacientov, u ktorých sa vyskytla závažná dermatologická reakcia, sa má liečba vemurafenibom trvalo vysadiť.
Zosilnenie toxicity rádioterapie
U pacientov liečených ožarovaním pred liečbou, počas, alebo po liečbe vemurafenibom, boli hlásené prípady nevyhnutného ukončenia ožarovania a radiačného „recall“. Vo väčšine prípadov šlo o kožné reakcie, v niektorých prípadoch však boli zasiahnuté aj vnútorné orgány s fatálnym dopadom (pozri časti
4.5
a
4.8
). Vemurafenib sa má používať s opatrnosťou, ak sa podáva súčasne alebo sekvenčne s liečbou ožarovaním.
Predĺženie QT intervalu
Predĺženie QT závislé od expozície sa pozorovalo v nekontrolovanej, nezaslepenej štúdii fázy II
u predliečených pacientov s metastatickým melanómom (pozri časť
4.8
). Predĺženie QT môže viesť k zvýšenému riziku ventrikulárnych arytmií, vrátane torsade de pointes. Liečba vemurafenibom sa neodporúča u pacientov s nekorigovateľnými abnormalitami elektrolytov (vrátane horčíka), so
syndrómom dlhého QT alebo u tých, ktorí užívajú lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval.
Pred liečbou vemurafenibom, po mesiaci liečby a po úprave dávky sa u všetkých pacientov musí
monitorovať elektrokardiogram (EKG) a elektrolyty (vrátane horčíka).
Ďalšie sledovanie sa odporúča predovšetkým u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene každý mesiac v priebehu prvých 3 mesiacov liečby, a potom každé 3 mesiace alebo častejšie podľa klinickej indikácie. Začatie liečby vemurafenibom sa neodporúča u pacientov
s QTc > 500 milisekúnd (ms). Ak v priebehu liečby QTc presiahne 500 ms, liečba vemurafenibom sa má dočasne prerušiť, abnormality elektrolytov (vrátane horčíka) sa majú korigovať a je potrebné skontrolovať kardiálne rizikové faktory pre predĺženie QT (napr. kongestívne srdcové zlyhanie, bradyarytmie). Liečba sa môže opätovne začať vtedy, keď QTc klesne pod 500 ms a s nižšou dávkou, tak ako je popísané v tabuľke 2. Trvalé ukončenie liečby vemurafenibom sa odporúča, ak sa QTc zvýši na hodnotu > 500 ms a zároveň rozdiel v porovnaní s hodnotami pred liečbou je > 60 ms.
Oftalmologické reakcie
Zaznamenali sa závažné oftalmologické reakcie, vrátane uveitídy, iritídy a venóznej retinálnej oklúzie. U pacientov pravidelne sledujte oftalmologické reakcie.
Spinocelulárny karcinóm kože (cuSCC)
U pacientov liečených vemurafenibom sa zaznamenali prípady cuSCC (ktoré zahŕňajú prípady klasifikované ako keratoakantóm alebo zmiešaný podtyp keratoakantómu) (pozri časť
4.8
).
Odporúča sa, aby boli všetci pacienti dermatologicky vyšetrení pred začiatkom liečby a počas liečby pravidelne sledovaní. Akékoľvek podozrivé kožné lézie sa majú odstrániť, poslať na dermatopatologické vyšetrenie a liečiť v súlade s miestnymi štandardmi starostlivosti. Predpisujúci lekár má vyšetriť pacienta pre cuSCC raz mesačne počas liečby a ešte počas šiestich mesiacov po liečbe. U pacientov, u ktorých sa vyvinul cuSCC, sa odporúča pokračovať v liečbe bez úpravy dávky. Sledovanie má pokračovať počas 6 mesiacov po vysadení vemurafenibu alebo do začatia inej antineoplastickej liečby. Pacientov treba poučiť, aby informovali svojich lekárov v prípade výskytu akýchkoľvek kožných zmien.
Nekožný spinocelulárny karcinóm (non-cuSCC)
V klinických skúšaniach boli u pacientov užívajúcich vemurafenib hlásené prípady non-cuSCC.
V klinických skúšaniach s vemurafenibom v liečbe melanómu sa nezaznamenali žiadne prípady non- cuSCC. Pred začatím liečby a každé 3 mesiace počas liečby majú pacienti podstúpiť vyšetrenie hlavy a krku, ktoré pozostáva minimálne z vizuálnej kontroly ústnej sliznice a palpácie lymfatických uzlín. Okrem toho majú pacienti pred liečbou a každých 6 mesiacov počas liečby podstúpiť vyšetrenie hrudníka počítačovou tomografiou (Computerised Tomography – CT).
Pred liečbou a na konci liečby alebo keď sa to považuje za klinicky indikované, sa odporúča vyšetrenie konečníka a panvy (u žien).
Po vysadení vemurafenibu má sledovanie pre non-cuSCC pokračovať počas 6 mesiacov alebo do
začatia inej antineoplastickej liečby. Neobvyklé nálezy sa majú riešiť podľa klinickej praxe.
Nový primárny melanóm
V klinických skúškach sa zaznamenali nové primárne melanómy. Prípady sa liečili excíziou a pacienti pokračovali v liečbe bez úpravy dávky. Sledovanie pre kožné lézie sa má vykonávať tak, ako je to uvedené vyššie pre spinocelulárny karcinóm kože.
Iné malignity
Na základe mechanizmu účinku môže vemurafenib spôsobiť progresiu nádorových ochorení spojených s mutáciou RAS (pozri časť
4.8
). U pacientov s predchádzajúcim alebo súčasným nádorovým ochorením spojeným s mutáciou RAS sa má pred podaním vemurafenibu starostlivo zvážiť prínos a riziká.
Pankreatitída
U pacientov liečených vemurafenibom boli hlásené prípady pankreatitídy. Neočakávané bolesti brucha sa majú okamžite vyšetriť (vrátane vyšetrenia hladín sérovej amylázy a lipázy). Pri výskyte pankreatitídy sa pri opakovanej liečbe vemurafenibom majú pacienti starostlivo sledovať.
Poškodenie pečene
Pri liečbe vemurafenibom boli hlásené prípady poškodenia pečene vrátane závažných poškodení
pečene (pozri časť
4.8
). Hladiny pečeňových enzýmov (transaminázy a alkalická fosfatáza)
a bilirubínu sa majú stanoviť pred začiatkom liečby a sledovať každý mesiac počas liečby alebo podľa klinickej indikácie. Laboratórne abnormality sa majú zvládnuť znížením dávky, prerušením liečby alebo vysadením liečby (pozri časti
4.2
a
4.8
).
Renálna toxicita
Pri liečbe vemurafenibom bola hlásená renálna toxicita, počínajúc od vzostupov hladiny kreatinínu v sére až po akútnu intersticiálnu nefritídu a akútnu tubulárnu nekrózu. Hladina kreatinínu v sére sa má stanoviť pred začiatkom liečby a sledovať počas liečby podľa klinickej indikácie (pozri časti
4.2
a
4.8
).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava úvodnej dávky. Pacienti
s miernou poruchou funkcie pečene kvôli pečeňovým metastázam bez hyperbilirubinémie sa môžu sledovať podľa všeobecných odporúčaní. K dispozícii sú len veľmi obmedzené údaje u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene. U pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene môže byť zvýšená expozícia (pozri časť
5.2
). Preto je predovšetkým po prvých niekoľkých týždňoch liečby potrebné starostlivé sledovanie, pretože sa môže objaviť kumulácia v priebehu dlhšej doby (niekoľko týždňov). Okrem toho sa odporúča sledovanie EKG každý mesiac počas prvých troch mesiacov.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava úvodnej dávky. K dispozícii sú len veľmi obmedzené údaje u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek(pozri časť
5.2
). Vemurafenib sa má používať s opatrnosťou u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a pacienti sa majú dôkladne sledovať.
Fotosenzitivita
U pacientov, ktorí dostávali vemurafenib v klinických štúdiách, sa zaznamenala mierna až závažná fotosenzitivita (pozri časť
4.8
). Všetkým pacientom sa má odporučiť, aby sa počas užívania vemurafenibu vyhýbali expozícii slnka. Počas užívania lieku sa pacientom odporúča, aby nosili ochranný odev a používali širokospektrálny Ultraviolet A (UVA)/Ultraviolet B (UVB) ochranný krém a balzam na pery (Sun Protection Factor ≥ 30) počas pobytu vonku ako ochranu proti spáleniu pokožky slnkom.
V prípade fotosenzitivity 2. stupňa (netolerovateľnej) alebo vyššieho stupňa sa odporúčajú úpravy dávky (pozri časť
4.2
).
Dupuytrenova kontraktúra a fibromatóza plantárnej aponeurózy
Pri liečbe vemurafenibom boli hlásené prípady Dupuytrenovej kontraktúry a fibromatózy plantárnej aponeurózy. Väčšina prípadov bola mierna až závažná, ale boli hlásené aj ťažké, invalidizujúce prípady Dupuytrenovej kontraktúry (pozri časť
4.8
).
Pri riešení týchto udalostí sa má pristúpiť k zníženiu dávky, dočasnému prerušeniu liečby
alebo k ukončeniu liečby (pozri časť
4.2
).
Účinky vemurafenibu na iné lieky
Vemurafenib môže zvýšiť plazmatickú expozíciu liekov, ktoré sú metabolizované predovšetkým CYP1A2 a znížiť plazmatickú expozíciu liekov, ktoré sú metabolizované predovšetkým CYP3A4. Súbežné použitie vemurafenibu s látkami s úzkym terapeutickým oknom, ktoré sú metabolizované CYP1A2 a CYP3A4, sa neodporúča. V prípade liekov metabolizovaných predovšetkým CYP1A2 alebo CYP3A4 sa majú pred súbežnou liečbou s vemurafenibom zvážiť úpravy dávky na základe ich terapeutických rozmedzí (pozri časti
4.5
a
4.6
).
Keď sa vemurafenib používa súčasne s warfarínom, je potrebná opatrnosť a zváženie ďalšieho
sledovania INR (International Normalized Ratio).
Vemurafenib môže zvýšiť plazmatickú expozíciu liekov, ktoré sú substrátmi P-gp. Je potrebné zvýšiť opatrnosť, keď sa vemurafenib podáva súbežne so substrátmi P-gp. Má sa zvážiť zníženie dávky a/alebo doplňujúce sledovanie hladiny liečiva u liekov, ktoré sú substráty P-gp s úzkym terapeutickým indexom (NTI) (napr. digoxín, dabigatran etexilát, aliskirén), ak sú tieto lieky užívané súbežne
s vemurafenibom (pozri časť
4.5
).
Účinky iných liekov na vemurafenib
Súbežné podávanie silných induktorov CYP3A4, P-gp a glukoronidácie (napr. rifampicín, rifabutín, karbamazepín, fenytoín alebo ľubovník bodkovaný [hypericín]) môže viesť k poklesu expozície vemurafenibu a malo by sa mu vyhnúť, ak je to možné (pozri časť
4.5
). Na udržanie účinnosti vemurafenibu sa má zvážiť alternatívna liečba s menej indukujúcim potenciálom. Pri podávaní vemurafenibu so silnými inhibítormi CYP3A4/P-gp je potrebná opatrnosť. Pacientov treba starostlivo
sledovať z hľadiska bezpečnosti a upraviť dávkovanie, ak je to klinicky indikované (pozri tabuľku 1 v časti 4.2).
Súbežné podávanie s ipilimumabom
V klinickom skúšaní fázy I boli pri súbežnom podávaní ipilimumabu (3 mg/kg) a vemurafenibu (960 mg dvakrát denne alebo 720 mg dvakrát denne) hlásené asymptomatické zvýšenia transamináz
(ALT/AST >5 x ULN (zvýšenie nad hornú hranicu normy)) a bilirubínu (celkový bilirubín >3x ULN) stupňa 3. Na základe týchto predbežných údajov sa súbežné podávanie ipilimumabu a vemurafenibu neodporúča.
