Otzyvy otrazhaiut lichnyi opyt i ne iavliaiutsia meditsinskim sovetom.
Gilead Sciences Ireland UC
Код АТХ
J05AF13
Источник
EMA · EMEA/H/C/004169
Механизм действия.Тенофовира алафенамид представляет собой фосфоноамидатное пролекарство тенофовира (аналог 2’-дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид проникает в первичные гепатоциты путем пассивной диффузии и переносится транспортерами печеночного захвата — транспортными полипептидами органических анионов (OATP1B1 и OATP1B3). В первичных гепатоцитах тенофовира алафенамид в первую очередь гидролизуется с помощью карбоксилэстеразы-1 с образованием тенофовира. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию вируса гепатита В (ВГВ) путем внедрения в вируснуюДНКс помощью обратной транскриптазы ВГВ, что приводит к обрыву цепиДНК.Тенофовир обладает специфичной активностью по отношению к ВГВ и вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2).Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих, которые включают митохондриальную ДНК-полимеразу γ, а исходя из нескольких проведенных исследований, в т.ч. исследований митохондриальнойДНК, митохондриальная токсичностьin vitroне доказана.Противовирусная активность.Противовирусную активность тенофовира алафенамида оценивали в клетках гепатоцеллюлярной карциномы (HepG2) с помощью набора клинических штаммов ВГВ, генотипов A-H. Значения EC50(50% эффективная концентрация) для тенофовира алафенамида варьировали от 34,7 до 134,4 нМ, при общем среднем значении EC5086,6 нМ. Значение CC50(50% цитотоксическая концентрация) в клетках HepG2 составляло >44400 нМ.Резистентность.В рамках объединенного анализа пациентов, получающих тенофовира алафенамид, для пациентов, у которых произошел вирусологический прорыв (2 визита подряд сДНКВГВ ≥69 МЕ/мл после снижения <69 МЕ/мл или увеличениеДНКВГВ на 1,0 log10или выше по сравнению с самым низким уровнем) или уровеньДНКВГВ составил ≥69 МЕ/мл на 48-й или 96-й нед или при преждевременном прекращении лечения на 24-й нед или позднее, был проведен анализ генетической последовательности в парных пробах, включающих исходные штаммы ВГВ и штаммы ВГВ, выделенные в ходе лечения. В объединенном анализе пациентов, получавших тенофовира алафенамид в двух исследованиях, на 48-й (N=20) и 96-й нед (N=72) не были выявлены замены аминокислот, обусловленные устойчивостью к тенофовира алафенамиду (генотипические и фенотипические исследования).В исследовании пациентов с вирусной супрессией, получавших тенофовира алафенамид после перехода с терапии тенофовира дизопроксилом, через 96 нед лечения тенофовира алафенамидом у одного пациента в группе «тенофовира алафенамид — тенофовира алафенамид» произошел вирусологический «всплеск» (один визит сДНКВГВ ≥69 МЕ/мл) и у одного пациента в группе «тенофовира дизопроксил — тенофовира алафенамид» произошел вирусологический «прорыв». За 96 нед лечения не было выявлено ни одной аминокислотной замены ВГВ, связанной с устойчивостью к тенофовира алафенамиду или тенофовира дизопроксилу.Перекрестная резистентность.Противовирусная активность тенофовира алафенамида оценивалась на основании набора штаммов, содержащих мутации нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы в клетках HepG2. Штаммы ВГВ, экспрессирующие замены rtV173L, rtL180M и rtM204V/I, связанные с резистентностью к ламивудину, оставались чувствительными к тенофовира алафенамиду (<2-кратное изменение величины EC50). Штаммы ВГВ, экспрессирующие замены rtL180M, rtM204V вместе с rtT184G, rtS202G или rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, сохраняли чувствительность к тенофовира алафенамиду. Штаммы ВГВ, экспрессирующие отдельные замены rtA181T, rtA181V или rtN236T, связанные с устойчивостью к адефовиру, оставались чувствительными к тенофовира алафенамиду; однако штамм ВГВ, экспрессирующий rtA181V и rtN236T, продемонстрировал снижение чувствительности к тенофовира алафенамиду (3,7-кратное изменение величины EC50). Клиническая значимость данных замен неизвестна.
Всасывание.После приема внутрь тенофовира алафенамида натощак взрослыми пациентами с хроническим гепатитом ВCmaxтенофовира алафенамида в плазме крови наблюдались приблизительно через 0,48 ч после приема дозы. На основании популяционного фармакокинетического анализа исследований фазы 3 при участии пациентов с хроническим гепатитом В, средние значенияAUCв течение 24 ч (AUC0–24) в состоянии равновесия для тенофовира алафенамида и тенофовира составили 0,22 и 0,32 мкг·ч/мл соответственно. ПоказателиCmaxв состоянии равновесия для тенофовира алафенамида и тенофовира составили 0,18 и 0,02 мкг/мл соответственно. По сравнению с приемом натощак, прием однократной дозы тенофовира алафенамида одновременно с пищей с высоким содержанием жиров привел к увеличению экспозиции тенофовира алафенамида на 65%.Распределение.Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы крови человека составило приблизительно 80%. Связывание тенофовира с белками плазмы крови человека составляет менее 0,7% и не зависит от концентрации в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл.Метаболизм.Для человека метаболизм является основным способом выведения тенофовира алафенамида, на его долю приходится >80% дозы для приема внутрь. Исследованияin vitroпоказали, что тенофовира алафенамид метаболизируется в тенофовир (основной метаболит) под воздействием карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах и под воздействием катепсина A в мононуклеарных клетках периферической крови и макрофагах.In vivoтенофовира алафенамид гидролизуется внутри клеток с образованием тенофовира (основной метаболит), который фосфорилируется в тенофовира дифосфат (активный метаболит).In vitroтенофовира алафенамид не метаболизируется под влиянием цитохромов (CYP) CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Минимальное влияние на метаболизм тенофовира алафенамида оказывает CYP3A4.Выведение.Почечная экскреция тенофовира алафенамида в неизмененном виде представляет собой вспомогательный путь выведения, при котором выводится менее 1% дозы. Тенофовира алафенамид выводится главным образом после преобразования в тенофовир в процессе метаболизма. СредниеT1/2тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы крови составляют 0,51 и 32,37 ч соответственно. Тенофовир выводится из организма через почки, в этом задействованы два механизма — КФ и активная канальцевая секреция.Линейность/нелинейность.Показатели фармакокинетики тенофовира алафенамида пропорционально изменяются в диапазоне доз от 8 до 125 мг.Фармакокинетика у особых групп пациентовВозраст, пол и раса. Не выявлены клинически значимые различия в фармакокинетике в зависимости от возраста или расовой принадлежности. Различия в фармакокинетике в зависимости от пола не считались клинически значимыми.Пациенты с нарушением функции печени.У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью общие концентрации тенофовира алафенамида и тенофовира в плазме крови ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени. После поправки на связывание с белками концентрации несвязанного (свободного) тенофовира алафенамида в плазме крови при тяжелой печеночной недостаточности и нормальной функции печени не различались.Пациенты с нарушением функции почек. В исследованиях тенофовира алафенамида не наблюдались клинически значимые различия в фармакокинетике тенофовира алафенамида или тенофовира между здоровыми добровольцами и пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (расчетныйCl креатинина>15, но <30 мл/мин).Концентрации тенофовира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТХПН) (расчетныйCl креатинина<15 мл/мин) на постоянном гемодиализе, получавших тенофовира алафенамид (N=5), были значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Клинически значимых различий в фармакокинетике тенофовира алафенамида у пациентов с ТХПН на постоянном гемодиализе по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек не наблюдалось.Дети.Оценку фармакокинетики тенофовира алафенамида и тенофовира проводили у ВИЧ-1-инфицированных ранее не проходивших лечение подростков, которые получали тенофовира алафенамид (10 мг) совместно с элвитегравиром, кобицистатом и эмтрицитабином в виде комбинированного препарата с фиксированной дозировкой в одной таблетке (кобицистат + тенофовира алафенамид + элвитегравир + эмтрицитабин). Клинически значимые различия в фармакокинетике тенофовира алафенамида или тенофовира у подростков и взрослых, инфицированных ВИЧ-1, не наблюдались.
Таблетки:круглые, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «GSI» на одной стороне и «25» — на другой.
Фармакологическое действиеПротивовирусное.
⚠️ Предупреждения
Передача ВГВ-инфекции.Пациенты должны быть предупреждены о том, что тенофовира алафенамид не предотвращает риск передачи ВГВ-инфекции другим лицам половым путем или через кровь. Следует продолжать придерживаться соответствующих мер предосторожности.Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени.Данные по безопасности и эффективности тенофовира алафенамида у инфицированных ВГВ пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и степенью тяжести цирроза >9 баллов по классификации Чайлд-Пью (класс С) ограничены. Такие пациенты могут быть подвержены повышенному риску возникновения серьезных нежелательных реакций со стороны печени или почек. Следовательно, у этой категории пациентов нужно более тщательно контролировать функцию печени и почек (см. «Фармакокинетика»).Обострение гепатитаОбострения во время лечения.Спонтанные обострения ХГВ случаются относительно часто и характеризуются временным повышением активностиАЛТв сыворотке крови. После начала противовирусного лечения у некоторых пациентов активностьАЛТв сыворотке крови может повыситься. У пациентов с компенсированной печеночной недостаточностью эти повышения активностиАЛТв сыворотке крови обычно не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке или декомпенсацией функции печени. После обострения гепатита у пациентов с циррозом может повыситься риск развития декомпенсации функции печени, поэтому они нуждаются в тщательном наблюдении во время лечения.Обострения после прекращения лечения.Сообщалось о случаях обострения гепатита у пациентов, прекративших лечение ХГВ, что, как правило, было связано с повышением уровняДНКВГВ в плазме крови. В большинстве таких случаев пациенты не нуждаются в лечении, но после прекращения лечения ХГВ могут развиваться и тяжелые обострения, вплоть до летального исхода. После прекращения лечения ХГВ требуется последующее клиническое и лабораторное наблюдение в течение не менее 6 мес, следует с определенной периодичностью контролировать показатели функции печени. При необходимости следует возобновить лечение ХГВ.У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом не рекомендуется прерывать лечение, поскольку обострение гепатита после прекращения лечения может привести к развитию печеночной недостаточности. У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени обострения гепатита особо опасны и в некоторых случаях могут привести к летальному исходу.Нарушение функции почекПациенты сCl креатинина<30 мл/мин. Рекомендации относительно применения тенофовира алафенамида один раз в сутки у пациентов с Cl креатинина ≥15 и <30 мл/мин основано на данных 96-й нед открытого клинического исследования об эффективности и безопасности перехода с другого режима противовирусной терапии на тенофовира алафенамид у пациентов, инфицированных ВГВ, с вирусной супрессией (см. «Фармакодинамика» и «Побочные действия»). Данные по эффективности и безопасности применения тенофовира алафенамида у пациентов, инфицированных ВГВ, сCl креатинина<15 мл/мин, находящихся на хроническом гемодиализе, очень ограничены (см. «Фармакодинамика», «Фармакокинетика» и «Побочные действия»).Тенофовира алафенамид противопоказан к применению у пациентов с Cl креатинина <15 мл/мин, которым не проводится гемодиализ (см. «Способ применения и дозы»).Нефротоксичность.Сообщалось о пострегистрационных случаях почечной недостаточности, включая острую почечную недостаточность и проксимальную почечную тубулопатию при применении препаратов, содержащих тенофовира алафенамид. Нельзя исключать потенциальный риск нефротоксичности вследствие длительного воздействия низких уровней тенофовира в результате приема тенофовира алафенамида.Рекомендуется проводить оценку функции почек у всех пациентов до начала терапии или в самом начале лечения тенофовира алафенамидом, а также контролировать ее во время терапии у всех пациентов в соответствии с требованиями, принятыми в клинической практике. У пациентов, у которых развивается клинически значимое снижение функции почек или признаки проксимальной почечной тубулопатии, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема тенофовира алафенамида.Пациенты, коинфицированные ВГВ и вирусом гепатита C или DДанные по безопасности и эффективности тенофовира алафенамида у пациентов, инфицированных одновременно ВГВ и вирусом гепатита C или D, отсутствуют. Для лечения хронического гепатита C необходимо следовать рекомендациям по комбинированному назначению лекарственных препаратов (см. «Взаимодействие»).Коинфицирование ВГВ и ВИЧДо начала терапии с применением тенофовира алафенамида всем ВГВ-инфицированным пациентам с неизвестным статусом ВИЧ-1 следует предлагать сдать тест на наличие антител кВИЧ. У пациентов с сочетанной инфекцией ВГВ иВИЧпрепарат Вемлиди®следует принимать в сочетании с другими антиретровирусными лекарственными препаратами, обеспечивающими надлежащее лечение ВИЧ-инфекции (см. «Взаимодействие»).Совместное назначение с другими лекарственными препаратамиПротивопоказано одновременное применение препарата Вемлиди®с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксила фумарат или адефовира дипивоксил.Не рекомендуется назначать тенофовира алафенамид совместно с определенными противосудорожными препаратами (например, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал и фенитоин), антимикобактериальными средствами (например, рифампицин, рифабутин и рифапентин) или зверобоем продырявленным, которые являются индукторамиP-gpи могут снижать концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови.Совместное назначение препарата Вемлиди®с сильными ингибиторамиP-gp(например, итраконазол и кетоконазол) может привести к увеличению концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови. Одновременный прием не рекомендуется.Вспомогательные вещества известного действияВемлиди®содержит лактозы моногидрат. Этот препарат противопоказан пациентам с редко встречающимися наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.Вемлиди®содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.Препарат Вемлиди®может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Следует предупредить пациентов о случаях головокружения во время лечения тенофовира алафенамидом.
Передозировка: В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением на предмет появления признаков токсичности (см. «Побочные действия»).Лечение:общие поддерживающие меры, в т.ч. контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента.Тенофовир эффективно выводится путем гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54%. Неизвестно, выводится ли тенофовир с помощью перитонеального диализа.
