Vemlidy 25 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotikum na systémové použitie, nukleozidové a nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy; ATC kód: J05AF13. Mechanizmus účinku Tenofovir-alafenamid je fosfonoamidátový prekurzor tenofoviru (analóg 2’-deoxyadenozínmonofosfátu).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Tenofovir-alafenamid prechádza do primárnych hepatocytov pasívnou difúziou a transportérmi OATP1B1 a OATP1B3 v pečeni. Tenofovir-alafenamid sa primárne hydrolyzuje, pričom vytvára v primárnych hepatocytoch tenofovir prostredníctvom karboxylesterázy 1. Vnútrobunkový tenofovir sa následne fosforyluje na farmakologicky aktívny metabolit tenofovirdifosfát. Tenofovirdifosfát inhibuje replikáciu HBV jeho integráciou do vírusovej DNA prostredníctvom HBV reverznej transkriptázy, čo má za následok prerušenie reťazca DNA. Tenofovir vykazuje špecifickú aktivitu proti HBV a HIV (HIV-1 a HIV-2). Tenofovirdifosfát je slabý inhibítor cicavčích DNA polymeráz, ktoré zahŕňajú mitochondriálnu DNA polymerázu γ a k dispozícii nie sú žiadne dôkazy o mitochondriálnej toxicite in vitro na základe niekoľkých testov vrátane analýz mitochondriálnej DNA. Antivírusová aktivita Antivírusová aktivita tenofovir-alafenamidu bola vyhodnotená v bunkách HepG2 proti panelu klinických izolátov HBV predstavujúcich genotypy A-H. Hodnoty EC 50 (50%-ná účinná koncentrácia) pre tenofovir-alafenamid boli v rozsahu od 34,7 do 134,4 nM s celkovým priemerom EC 50 86,6 nM. CC 50 (50%-ná cytotoxická koncentrácia) v bunkách HepG2 bola > 44 400 nM. Rezistencia U pacientov užívajúcich tenofovir-alafenamid sa vykonala sekvenčná analýza na párovaných izolátoch na začiatku a počas liečby HBV u pacientov, ktorí zažili buď virologický prielom (2 za sebou nasledujúce návštevy s hodnotou HBV DNA ≥ 69 IU/ml po dosiahnutí hodnoty < 69 IU/ml alebo 1,0 log 10 alebo väčšom zvýšení hodnoty HBV DNA od najnižšej hodnoty), alebo pacientov s hodnotou HBV DNA ≥ 69 IU/ml v 48. týždni alebo v 96. týždni alebo pri predčasnom ukončení v 24. týždni alebo po 24. týždni. V zlúčenej analýze pacientov užívajúcich tenofovir-alafenamid v štúdii 108 a štúdii 110 vykonaných v 48. týždni (N = 20) a 96. týždni (N = 72) sa v týchto izolátoch nezistili žiadne substitúcie aminokyselín súvisiace s rezistenciou voči tenofovir-alafenamidu (genotypová a fenotypová analýza). U pacientov s virologickou supresiou užívajúcich tenofovir-alafenamid po prechode z liečby tenofovir-dizoproxilom v štúdii 4018 došlo do 96. týždňa liečby tenofovir-alafenamidom u jedného pacienta v skupine s tenofovir-alafenamidom-tenofovir-alafenamidom k virologickému výkyvu (jedna návšteva s hodnotou HBV DNA ≥ 69 IU/ml) a u jedného pacienta v skupine s tenofovir-dizoproxilom- tenofovir-alafenamidom došlo k virologickému prielomu. Do 96. týždňa liečby sa nezistili žiadne substitúcie aminokyselín HBV súvisiace s rezistenciou voči tenofovir-alafenamidu alebo tenofovir- dizoproxilu. V pediatrickej štúdii 1092 bolo 30 pacientov vo veku 12 až < 18 rokov a 9 pacientov vo veku 6 až < 12 rokov dostávajúcich tenofovir-alafenamid spôsobilých na zaradenie do analýzy rezistencie v 24. týždni. Počas 24 týždňov liečby sa nezistili žiadne substitúcie aminokyselín HBV súvisiace s rezistenciou voči tenofovir-alafenamidu. V 48. týždni bolo 31 pacientov vo veku 12 až < 18 rokov a 12 pacientov vo veku 6 až < 12 rokov spôsobilých na zaradenie do analýzy rezistencie (zo skupiny s tenofovir-alafenamidom aj zo skupiny s placebom, ktorí prešli do skupiny s tenofovir-alafenamidom v 24. týždni). Počas 48 týždňov liečby sa nezistili žiadne substitúcie aminokyselín HBV súvisiace s rezistenciou voči tenofovir-alafenamidu. Skrížená rezistencia Antivírusová aktivita tenofovir-alafenamidu bola vyhodnotená proti panelu izolátov obsahujúcich mutácie nukleoz(t)idových inhibítorov reverznej transkriptázy v bunkách HepG2. Izoláty HBV exprimujúce substitúcie rtV173L, rtL180M a rtM204V/I súvisiace s rezistenciou voči lamivudínu ostali citlivé na tenofovir-alafenamid (< 2-násobná zmena EC50). Izoláty HBV exprimujúce substitúcie rtL180M, rtM204V plus rtT184G, rtS202G alebo rtM250V súvisiace s rezistenciou voči entekaviru ostali citlivé na tenofovir-alafenamid. Izoláty HBV exprimujúce jednotlivé substitúcie rtA181T, rtA181V alebo rtN236T súvisiace s rezistenciou voči adefoviru ostali citlivé na tenofovir-alafenamid; izolát HBV exprimujúci rtA181V plus rtN236T však prejavoval zníženú citlivosť na tenofovir-alafenamid (3,7-násobná zmena EC 50 ). Klinický význam týchto substitúcií nie je známy. Klinické údaje Účinnosť a bezpečnosť tenofovir-alafenamidu u pacientov s CHB sú založené na 48-týždňových a 96- týždňových údajoch z dvoch randomizovaných dvojito zaslepených aktívne kontrolovaných štúdií, štúdie 108 a štúdie 110. Bezpečnosť tenofovir-alafenamidu podporujú aj zlúčené údaje pacientov zo štúdií 108 a 110, ktorí pokračovali v užívaní zaslepenej liečby od 96. týždňa do 144. týždňa, ako aj údaje pacientov v otvorenej fáze štúdií 108 a 110 od 96. týždňa do 144. týždňa (N = 360 pokračovalo v užívaní tenofovir-alafenamidu a N = 180 prešlo z tenofovir-dizoproxilu na tenofovir-alafenamid v 96. týždni). V štúdii 108 boli HBeAg negatívni pacienti s kompenzovanou funkciou pečene, ktorí v minulosti neboli liečení a pacienti, ktorí boli liečení, randomizovaní v pomere 2:1 na užívanie tenofovir- alafenamidu (25 mg; N = 285) jedenkrát denne alebo tenofovir-dizoproxilu (245 mg; N = 140) jedenkrát denne. Priemerný vek bol 46 rokov, 61 % pacientov tvorili muži, 72 % tvorili aziati, 25 % tvorili belosi a 2 % (8 pacientov) tvorili černosi; 24 % pacientov malo HBV genotyp B, 38 % malo genotyp C a 31 % malo genotyp D. Dvadsaťjeden percent pacientov bolo liečených (predchádzajúca liečba perorálnymi antivirotikami vrátane entekaviru (N = 41), lamivudínu (N = 42), tenofovir- dizoproxilu (N = 21) alebo inými liekmi (N = 18)). Priemerná počiatočná plazmatická hladina HBV DNA bola 5,8 log 10 IU/ml, priemerná sérová hladina ALT bola 94 U/l a 9 % pacientov malo v anamnéze cirhózu. V štúdii 110 boli HbeAg pozitívni pacienti s kompenzovanou funkciou pečene, ktorí v minulosti neboli liečení a pacienti, ktorí boli liečení, randomizovaní v pomere 2:1 na užívanie tenofovir- alafenamidu (25 mg; N = 581) jedenkrát denne alebo tenofovir-dizoproxilu (245 mg; N = 292) jedenkrát denne. Priemerný vek bol 38 rokov, 64 % pacientov tvorili muži, 82 % tvorili aziati, 17 % tvorili belosi a < 1 % (5 pacientov) tvorili černosi. Sedemnásť percent pacientov malo HBV genotyp B, 52 % malo genotyp C a 23 % malo genotyp D. Dvadsaťšesť percent pacientov bolo liečených (predchádzajúca liečba perorálnymi antivirotikami vrátane adefoviru (N = 42), entekaviru (N = 117), lamivudínu (N = 84), telbivudínu (N = 25) tenofovir-dizoproxilu (N = 70) alebo inými liekmi (N = 17)). Priemerná počiatočná plazmatická hladina HBV DNA bola 7,6 log 10 IU/ml, priemerná sérová hladina ALT bola 120 U/l a 7 % pacientov malo v anamnéze cirhózu. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v obidvoch štúdiách bol pomer pacientov s plazmatickou hladinou HBV DNA nižšou ako 29 IU/ml v 48. týždni. Tenofovir-alafenamid splnil kritériá nepodradenosti v dosiahnutí hladiny HBV DNA nižšej ako 29 IU/ml v porovnaní s tenofovir- dizoproxilom. Výsledky liečby v štúdii 108 a štúdii 110 do 48. týždňa sú uvedené v tabuľke 3 a v tabuľke 4. Tabuľka 3: Parametre účinnosti na základe HBV DNA v 48. týždni a Štúdia 108 (HbeAg negatívni) Štúdia 110 (HbeAg pozitívni) TAF(N = 285) TDF(N = 140) TAF(N = 581) TDF(N = 292) HBV DNA < 29 IU/ml 94 % 93 % 64 % 67 % Rozdiel v liečbe b 1,8 %(95 % IS = -3,6 % až 7,2 %) -3,6 %(95 % IS = -9,8 % až 2,6 %) HBV DNA ≥ 29 IU/ml 2 % 3 % 31 % 30 % Počiatočná HBV DNA< 7 log 10 IU/ml≥ 7 log 10 IU/ml 96 % (221/230)85 % (47/55) 92 % (107/116)96 % (23/24) N/A N/A Počiatočná HBV DNA< 8 log 10 IU/ml≥ 8 log 10 IU/ml N/A N/A 82 % (254/309)43 % (117/272) 82 % (123/150)51 % (72/142) V minulosti neliečení nukleozidmi c V minulosti liečení nukleozidmi 94 % (212/225)93 % (56/60) 93 % (102/110)93 % (28/30) 68 % (302/444)50 % (69/137) 70 % (156/223)57 % (39/69) Bez virologických údajovv 48. týždni 4 % 4 % 5 % 3 % Ukončenie užívania skúšaného liečiva z dôvodu nedostatočnej účinnosti 0 0 < 1 % 0 Ukončenie užívania skúšaného liečiva z dôvodu nežiaducejudalosti alebo smrti 1 % 1 % 1 % 1 % Ukončenie užívania skúšaného liečiva z iných dôvodov d 2 % 3 % 3 % 2 % Chýbajúce údaje počas tohto obdobia pri užívaní skúšanéholiečiva < 1 % 1 % < 1 % 0 N/A = neaplikovateľné TDF = tenofovir-dizoproxil TAF = tenofovir-alafenamid Chýbajúce = neúspešná analýza. Upravené podľa kategórií počiatočnej plazmatickej hladiny HBV DNA a vrstiev stavu perorálnej antivírusovej liečby. Predtým neliečení pacienti dostávali po < 12 týždňov perorálnu antivírusovú liečbu ľubovoľným nukleozidovým alebo nukleotidovým analógom vrátane tenofovir-dizoproxilu alebo tenofovir-alafenamidu. Zahŕňa pacientov, ktorí liek prestali užívať z iných dôvodov ako je nežiaduca udalosť, smrť alebo nedostatočná či žiadna účinnosť, napr. stiahnutie súhlasu, nemožnosť sledovania atď. Tabuľka 4: Dodatočné parametre účinnosti v 48. týždni a Štúdia 108 (HbeAg negatívni) Štúdia 110 (HBeAg pozitívni) TAF(N = 285) TDF(N = 140) TAF(N = 581) TDF(N = 292) ALTNormalizovaná hladina ALT (centrálne laboratórium) b 83 % 75 % 72 % 67 % Normalizovaná hladina ALT (AASLD) c 50 % 32 % 45 % 36 % SérológiaStrata HBeAg/sérokonverzia d N/A N/A 14 %/10 % 12 %/8 % Strata HBsAg/sérokonverzia 0/0 0/0 1 %/1 % < 1 %/0 N/A = neaplikovateľné TDF = tenofovir-dizoproxil TAF = tenofovir-alafenamid Chýbajúce = neúspešná analýza. Populácia použitá na analýzu normalizácie hladiny ALT zahŕňala len pacientov s hladinou ALT vyššou ako je horný limit normálneho (upper limit of normal, ULN) rozsahu vo východiskovom bode podľa centrálneho laboratória. Horné limity normálneho rozsahu (ULN) podľa centrálneho laboratória pre ALT sú nasledujúce: ≤ 43 U/l pre mužov vo veku 18 až < 69 rokov a ≤ 35 U/l pre mužov ≥ 69 rokov; ≤ 34 U/l pre ženy od 18 do < 69 rokov a ≤ 32 U/l pre ženy vo veku ≥ 69 rokov. Populácia použitá na analýzu normalizácie hladiny ALT zahŕňala len pacientov s hladinou ALT vyššou ako ULN podľa kritérií Americkej asociácie pre štúdium pečeňových ochorení (American Association of the Study of Liver Diseases, AASLD) z roku 2016 (> 30 U/l muži a > 19 U/l ženy) vo východiskovom bode. Populácia použitá na sérologickú analýzu zahŕňala len antigén (HbeAg)-pozitívnych a na protilátky (HbeAb) negatívnych pacientov alebo s chýbajúcimi údajmi vo východiskovom bode. Skúsenosti dlhšie ako 48 týždňov v štúdii 108 a v štúdii 110 V 96. týždni sa zachovala virologická supresia, ako aj biochemická a sérologická odpoveď pri pokračujúcej liečbe tenofovir-alafenamidom (pozri tabuľku 5). Tabuľka 5: Parametre účinnosti na základe HBV DNA a dodatočné parametre účinnosti v 96. týždni a Štúdia 108 (HBeAg negatívni) Štúdia 110 (HBeAg pozitívni) TAF(N = 285) TDF(N = 140) TAF(N = 581) TDF(N = 292) HBV DNA < 29 IU/ml 90 % 91 % 73 % 75 % Počiatočná HBV DNA< 7 log 10 IU/ml≥ 7 log 10 IU/ml 90 % (207/230)91 % (50/55) 91 % (105/116)92 % (22/24) N/A N/A Počiatočná HBV DNA< 8 log 10 IU/ml≥ 8 log 10 IU/ml N/A N/A 84 % (260/309)60 % (163/272) 81 % (121/150)68 % (97/142) V minulosti neliečení nukleozidmi b V minulosti liečení nukleozidmi 90 % (203/225)90 % (54/60) 92 % (101/110)87 % (26/30) 75 % (331/444)67 % (92/137) 75 % (168/223)72 % (50/69) ALTNormalizovaná hladina ALT (centrálne laboratórium) c Normalizovaná hladina ALT(AASLD) d 81 %50 % 71 %40 % 75 %52 % 68 %42 % SérológiaStrata HBeAg/sérokonverzia e N/A N/A 22%/18% 18%/12% Strata HBsAg/sérokonverzia < 1 %/< 1 % 0/0 1 %/1 % 1 %/0 N/A = neaplikovateľné TDF = tenofovir-dizoproxil TAF = tenofovir-alafenamid Chýbajúce = neúspešná analýza Predtým neliečení pacienti dostávali po < 12 týždňov perorálnu antivírusovú liečbu ľubovoľným nukleozidovým alebo nukleotidovým analógom vrátane tenofovir-dizoproxilu alebo tenofovir-alafenamidu. Populácia použitá na analýzu normalizácie hladiny ALT zahŕňala len pacientov s hladinou ALT vyššou ako je ULN rozsahu vo východiskovom bode podľa centrálneho laboratória. Horné limity normálneho rozsahu (ULN) podľa centrálneho laboratória pre ALT sú nasledujúce: ≤ 43 U/l pre mužov vo veku 18 až < 69 rokov a ≤ 35 U/l pre mužov ≥ 69 rokov; ≤ 34 U/l pre ženy od 18 do < 69 rokov a ≤ 32 U/l pre ženy vo veku ≥ 69 rokov. Populácia použitá na analýzu normalizácie hladiny ALT zahŕňala len pacientov s hladinou ALT vyššou ako ULN podľa kritérií AASLD z roku 2016 (> 30 U/l muži a > 19 U/l ženy) vo východiskovom bode. Populácia použitá na sérologickú analýzu zahŕňala len antigén (HBeAg)-pozitívnych a na protilátky (HBeAb) negatívnych pacientov alebo s chýbajúcimi údajmi vo východiskovom bode. Zmeny v meraniach hustoty kostných minerálov v štúdii 108 a štúdii 110 Tenofovir-alafenamid bol v obidvoch štúdiách spojený s menším stredným percentuálnym znížením BMD (zistené analýzou duálnej röntgenovej absorpciometrie [DXA] v bedrovej a lumbálnej chrbtici) v porovnaní s tenofovir-dizoproxilom po 96 týždňoch liečby. U pacientov, ktorí pokračovali v zaslepenej liečbe po 96. týždni, bola stredná percentuálna zmena v BMD v každej skupine v 144. týždni podobná zmene v 96. týždni. V otvorenej fáze oboch štúdií bola stredná percentuálna zmena v BMD od 96. týždňa do 144. týždňa u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe tenofovir-alafenamidom, +0,4 % v lumbálnej chrbtici a -0,3 % v bedrovej chrbtici, v porovnaní so zmenou +2,0 % v lumbálnej chrbtici a +0,9 % v bedrovej chrbtici u pacientov, ktorí v 96. týždni prešli z liečby tenofovir-dizoproxilom na liečbu tenofovir-alafenamidom. Zmeny v meraniach funkcie obličiek v štúdii 108 a štúdii 110 Tenofovir-alafenamid bol v obidvoch štúdiách spojený s menšími zmenami parametrov bezpečnosti obličiek (menšie mediány zníženia odhadovanej hodnoty CrCl podľa Cockcrofta-Gaulta a menšie mediány percentuálneho zvýšenia pomeru retinol viažuceho proteínu v moči ku kreatinínu v moči a pomeru beta-2-mikroglobulínu v moči ku kreatinínu v moči) v porovnaní s tenofovir-dizoproxilom po 96 týždňoch liečby (pozri tiež časť 4.4 ). U pacientov, ktorí pokračovali v zaslepenej liečbe po 96. týždni v štúdiách 108 a 110, boli zmeny hodnôt laboratórnych renálnych parametrov od východiskových hodnôt v každej skupine v 144. týždni podobné zmenám v 96. týždni. V otvorených fázach štúdií 108 a 110 bola stredná zmena (SD) v sérovom kreatiníne v období od 96. týždňa do 144. týždňa +0,002 (0,0924) mg/dl u tých, ktorí pokračovali v liečbe tenofovir-alafenamidom, v porovnaní s hodnotou -0,018 (0,0691) mg/dl u tých, ktorí v 96. týždni prešli z liečby tenofovir-dizoproxilom na liečbu tenofovir-alafenamidom. V otvorenej fáze bol medián zmeny v eGFR v období od 96. týždňa do 144. týždňa -1,2 ml/min. u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe tenofovir-alafenamidom, v porovnaní s hodnotou +4,2 ml/min. u pacientov, ktorí v 96. týždni prešli z liečby tenofovir-dizoproxilom na liečbu tenofovir-alafenamidom. Zmeny v laboratórnych testoch lipidov v štúdii 108 a štúdii 110 V súhrnnej analýze štúdií 108 a 110 sa v oboch liečebných skupinách pozorovali zmeny mediánu parametrov lipidov nalačno od východiskovej hodnoty do 96. týždňa. Pokiaľ ide o pacientov, ktorí v 96. týždni prešli na otvorené užívanie tenofovir-alafenamidu, zmeny celkového cholesterolu, HDL- cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridov a pomeru celkového cholesterolu k HDL od východiskového bodu s dvojito zaslepenou liečbou u pacientov randomizovaných pôvodne na užívanie tenofovir-alafenamidu a tenofovir-dizoproxilu do 96. týždňa a 144. týždňa sú uvedené v tabuľke 6. V 96. týždni na konci dvojito zaslepenej fázy sa v skupine užívajúcej tenofovir- alafenamid pozorovalo zníženie mediánu celkového cholesterolu a HDL-cholesterolu nalačno a zvýšenie mediánu priameho LDL-cholesterolu a triglyceridov nalačno, zatiaľ čo v skupine užívajúcej tenofovir-disoproxil sa zaznamenali zníženia mediánu u všetkých parametrov. V otvorenej fáze štúdií 108 a 110, kde pacienti prešli na otvorenú liečbu tenofovir-alafenamidom v 96. týždni, boli lipidové parametre v 144. týždni u pacientov, ktorí pokračovali v užívaní tenofovir- alafenamidu, podobné ako v 96. týždni, zatiaľ čo u pacientov, ktorí prešli z tenofovir-disoproxilu na tenofovir-alafenamid v 96. týždni, sa pozorovali zvýšenia mediánu celkového cholesterolu nalačno, priameho LDL-cholesterolu, HDL-cholesterolu a triglyceridov. Zmena mediánu (Q1, Q3) v pomere celkového cholesterolu k HDL-cholesterolu od 96. týždňa do 144. týždňa v otvorenej fáze bola 0,0 (- 0,2, 0,4) u pacientov, ktorí pokračovali v užívaní tenofovir-alafenamidu, a 0,2 (-0,2, 0,6) u pacientov, ktorí v 96. týždni prešli z tenofovir-disoproxilu na tenofovir-alafenamid. Tabuľka 6: Medián zmien v laboratórnych testoch lipidov od východiskového bodu s dvojito zaslepenou liečbou do 96. týždňa a 144. týždňa u pacientov, ktorí v 96. týždni prešli na otvorené užívanie tenofovir-alafenamidu TAF-TAF (N = 360) Východiskový bod s dvojito zaslepenouliečbou 96. týždeň 144. týždeň Medián (Q1, Q3) (mg/dl) Medián zmeny (Q1, Q3) (mg/dl) Medián zmeny (Q1, Q3) (mg/dl) Celkový cholesterol (nalačno) 185 (166, 210) 0 (-18, 17) 0 (-16, 18) HDL-cholesterol (nalačno) 59 (49, 72) -5 (-12, 1) a -5 (-12, 2) b LDL-cholesterol (nalačno) 113 (95, 137) 6 (-8, 21) a 8 (-6, 24) b Triglyceridy (nalačno) 87 (67, 122) 8 (-12, 28) a 11 (-11, 40) b Pomer celkového cholesterolu k HDL 3,1 (2,6; 3,9) 0,2 (0,0; 0,6) a 0,3 (0,0; 0,7) b TDF-TAF (N = 180) Východiskový bod s dvojito zaslepenouliečbou 96. týždeň 144. týždeň Medián (Q1, Q3) (mg/dl) Medián zmeny (Q1, Q3) (mg/dl) Medián zmeny (Q1, Q3) (mg/dl) Celkový cholesterol (nalačno) 189 (163, 215) -23 (-40, -1) a 1 (-17, 20) HDL-cholesterol (nalačno) 61 (49, 72) -12 (-19, -3) a -8 (-15, -1) b LDL-cholesterol (nalačno) 120 (95, 140) -7 (-25, 8) a 9 (-5, 26) b Triglyceridy (nalačno) 89 (69, 114) -11 (-31, 11) a 14 (-10, 43) b Pomer celkového cholesterolu k HDL 3,1 (2,5; 3,7) 0,2 (-0,1; 0,7) a 0,4 (0,0; 1,0) b TAF = tenofovir-alafenamid TDF = tenofovir-dizoproxil Hodnota p sa vypočítala pre zmenu od východiskového bodu s dvojito zaslepenou liečbou do 96. týždňa z Wilcoxonovho znamienkového testu poradí a bola štatisticky významná (p < 0,001). Hodnota p sa vypočítala pre zmenu od východiskového bodu s dvojito zaslepenou liečbou do 144. týždňa z Wilcoxonovho znamienkového testu poradí a bola štatisticky významná (p < 0,001). Dospelí pacienti s virologickou supresiou v štúdii 4018 Účinnosť a bezpečnosť tenofovir-alafenamidu u dospelých s virologickou supresiou s chronickou hepatitídou B sú založené na 48-týždňových údajoch z randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej štúdie, štúdie 4018 (N = 243 liečených tenofovir-alafenamidom; N = 245 liečených tenofovir-dizoproxilom), vrátane údajov pacientov, ktorí sa zúčastnili otvorenej fázy štúdie 4018 od 48. týždňa do 96. týždňa (N = 235 pokračovalo v liečbe tenofovir-alafenamidom [TAF-TAF]; N = 237 prešlo z liečby tenofovir-dizoproxilom na liečbu tenofovir-alafenamidom v 48. týždni [TDF-TAF]). Do štúdie 4018 boli zaradení dospelí s virologickou supresiou s chronickou hepatitídou B (N = 488), ktorí boli predtým na udržiavacej liečbe s 245 mg tenofovir-dizoproxilu jedenkrát denne aspoň počas 12 mesiacov s hodnotou HBV DNA < dolný limit kvantifikácie (lower limit of quantification, LLOQ) podľa miestneho laboratórneho hodnotenia aspoň 12 týždňov pred skríningom a s hodnotou HBV DNA < 20 IU/ml pri skríningu. Pacienti boli stratifikovaní podľa stavu HBeAg (HBeAg pozitívni alebo HBeAg negatívni) a veku (≥ 50 alebo < 50 rokov) a randomizovaní v pomere 1:1 na prechod na tenofovir-alafenamid s dávkou 25 mg (N = 243) alebo na pokračovanie v užívaní 245 mg tenofovir- dizoproxilu jedenkrát denne (N = 245). Priemerný vek bol 51 rokov (22 % bolo vo veku ≥ 60 rokov), 71 % boli muži, 82 % boli ázijského pôvodu, 14 % boli belosi a 68 % boli HbeAg negatívni. Vo východiskovom bode bol medián trvania prechádzajúcej liečby tenofovir-dizoproxilom 220 týždňov v skupine s tenofovir-alafenamidom a 224 týždňov v skupine s tenofovir-dizoproxilom. Predchádzajúca liečba antivirotikami zahŕňala tiež interferón (N = 63), lamivudín (N = 191), adefovir-dipivoxil (N = 185), entekavir (N = 99), telbivudín (N = 48) alebo iný liek (N = 23). Vo východiskovom bode bola priemerná sérová hladina ALT 27 U/l, medián eGFR podľa metódy Cockcrofta-Gaulta bol 90,5 ml/min a 16 % pacientov malo v anamnéze cirhózu. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bol podiel pacientov s plazmatickými hladinami HBV DNA ≥ 20 IU/ml v 48. týždni (na základe modifikovaného algoritmu Snapshot podľa amerického úradu FDA). Ďalšie koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali podiel pacientov s hladinami HBV DNA < 20 IU/ml, s normálnou hladinou ALT a normalizáciou ALT, so stratou a sérokonverziou HBsAg a so stratou a sérokonverziou HBeAg. Tenofovir-alafenamid bol v 48. týždni u pacientov s hladinou HBV DNA ≥ 20 IU/ml neinferiórny v porovnaní s tenofovir-dizoproxilom na základe modifikovaného algoritmu Snapshot podľa amerického úradu FDA. Výsledky liečby (HBV DNA < 20 IU/ml podľa pravidla „chýbajúce údaje = neúspešná analýza“) medzi liečebnými skupinami v 48. týždni boli podobné v podskupinách podľa veku, pohlavia, rasy, východiskového stavu HBeAg a ALT. Výsledky liečby v štúdii 4018 v 48. týždni a 96. týždni sú uvedené v tabuľke 7 a tabuľke 8. Tabuľka 7: Parametre účinnosti na základe HBV DNA v 48. týždni a,b a 96. týždni b,c TAF(N = 243) TDF (N = 245) TAF-TAF (N = 243) TDF-TAF (N = 245) 48. týždeň 96. týždeň HBV DNA ≥ 20 IU/ml b,d 1 (0,4 %) 1 (0,4 %) 1 (0,4 %) 1 (0,4 %) Rozdiel v liečbe e 0,0 % (95 % IS = -1,9 % až 2,0 %) 0,0 % (95 % IS = -1,9 % až 1,9 %) HBV DNA < 20 IU/ml 234 (96,3 %) 236 (96,3 %) 230 (94,7 %) 230 (93,9 %) Rozdiel v liečbe e 0,0 % (95 % IS = -3,7 % až 3,7 %) 0,9 % (95 % IS = -3,5 % až 5,2 %) Žiadne virologické údaje 8 (3,3 %) 8 (3,3 %) 12 (4,9 %) 14 (5,7 %) Skúšaný liek vysadený z dôvodu nežiaducej udalosti alebo úmrtia a posledná dostupná hodnota HBV DNA < 20IU/ml 2 (0,8 %) 0 3 (1,2 %) 1 (0,4 %) Skúšaný liek vysadený z iných dôvodov f a posledná dostupná hodnota HBV DNA< 20 IU/ml 6 (2,5 %) 8 (3,3 %) 7 (2,9 %) 11 (4,5 %) Chýbajúce údaje počas daného obdobia, aleskúšaný liek sa užíva 0 0 2 (0,8 %) 2 (0,8 %) TDF = tenofovir-dizoproxil TAF = tenofovir-alafenamid Obdobie 48. týždňa bolo od 295. do 378. dňa (vrátane). Na základe modifikovaného algoritmu Snapshot definovaného americkým úradom FDA. Otvorená fáza, obdobie 96. týždňa bolo od 589. do 840. dňa (vrátane). d, Žiaden pacient neukončil liečbu z dôvodu nedostatočnej účinnosti. Upravené podľa vekových skupín vo východiskovom bode (< 50, ≥ 50 rokov) a vrstvy stavu HBeAg vo východiskovom bode. Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov ako nežiaduca udalosť, úmrtie alebo nedostatočná účinnosť, ako je napr. stiahnutie súhlasu, nedostavenie sa na kontrolu atď. Tabuľka 8: Ďalšie parametre účinnosti v 48. týždni a 96. týždni a TAF(N = 243) TDF (N = 245) TAF-TAF (N = 243) TDF-TAF (N = 245) 48. týždeň 96. týždeň ALT Normálna hladina ALT (centrálne lab.) 89 % 85 % 88 % 91 % Normálna hladina ALT (AASLD) 79 % 75 % 81 % 87 % Normalizovaná ALT(centrálne lab.) b,c,d 50 % 37 % 56 % 79 % Normalizovaná ALT(AASLD) e,f,g 50 % 26 % 56 % 74 % Sérológia Strata/sérokonverzia HBeAg h 8 %/3 % 6 %/0 18 %/5 % 9 %/3 % Strata/sérokonverzia HBsAg 0/0 2 %/0 2 %/1 % 2 %/< 1 % TDF = tenofovir-dizoproxil TAF = tenofovir-alafenamid Chýbajúce údaje = neúspešná analýza. Populácia použitá na analýzu normalizácie ALT zahŕňala len pacientov s hladinou ALT vyššou ako horný limit normálu (upper limit of normal, ULN) podľa rozsahu centrálneho laboratória (> 43 U/l muži vo veku 18 až < 69 rokov a > 35 U/l muži vo veku ≥ 69 rokov; > 34 U/l ženy vo veku 18 až < 69 rokov a > 32 U/l ženy vo veku ≥ 69 rokov) vo východiskovom bode. Podiel pacientov v 48. týždni: TAF 16/32, TDF 7/19. Podiel pacientov v 96. týždni: TAF,18/32; TDF, 15/19. Populácia použitá na analýzu normalizácie ALT zahŕňala len pacientov s hodnotou ALT vyššou ako ULN podľa kritérií Americkej asociácie pre štúdium pečeňových ochorení (American Association of the Study of Liver Diseases, AASLD) z roku 2018 (35 U/l muži a 25 U/l ženy) vo východiskovom bode. Podiel pacientov v 48. týždni: TAF 26/52, TDF 14/53. g, Podiel pacientov v 96. týždni: TAF, 29/52; TDF, 39/53 h. Populácia použitá na sérologickú analýzu zahŕňala len pacientov pozitívnych na antigén (HBeAg) a negatívnych na protilátku (HBeAb) alebo s chýbajúcimi údajmi vo východiskovom bode. Zmeny v hustote kostných minerálov v štúdii 4018 Priemerná percentuálna zmena v BMD od východiskového bodu do 48. týždňa na základe DXA v lumbálnej chrbtici bola +1,7 % s tenofovir-alafenamidom v porovnaní s -0,1 % s tenofovir- dizoproxilom a v celej bedrovej oblasti bola +0,7 % v porovnaní s -0,5 %. Pokles BMD o viac ako 3 % v lumbálnej chrbtici mali v 48. týždni 4 % pacientov užívajúcich tenofovir-alafenamid a 17 % pacientov užívajúcich tenofovir-dizoproxil. Pokles BMD o viac ako 3 % v celej bedrovej oblasti mali v 48. týždni 2 % pacientov užívajúcich tenofovir-alafenamid a 12 % pacientov užívajúcich tenofovir- dizoproxil. V otvorenej fáze bola priemerná percentuálna zmena v BMD od východiskového bodu do 96. týždňa u pacientov, ktorí ďalej užívali tenofovir-alafenamid, +2,3 % v lumbálnej chrbtici a +1,2 % v celej bedrovej oblasti v porovnaní s +1,7 % v lumbálnej chrbtici a +0,2 % v celej bedrovej oblasti u pacientov, ktorí v 48. týždni prešli z tenofovir-dizoproxilu na tenofovir-alafenamid. Zmeny v renálnych laboratórnych testoch v štúdii 4018 Zmena mediánu eGFR podľa metódy Cockcrofta-Gaulta od východiskového bodu do 48. týždňa bola +2,2 ml za minútu v skupine s tenofovir-alafenamidom a -1,7 ml za minútu u pacientov užívajúcich tenofovir-dizoproxil. V 48. týždni došlo k zvýšeniu mediánu sérovej hladiny kreatinínu oproti východiskového bodu u pacientov randomizovaných na pokračovanie v liečbe tenofovir-dizoproxilom (0,01 mg/dl) v porovnaní so znížením mediánu od východiskového bodu u pacientov, ktorí prešli na tenofovir-alafenamid (-0,01 mg/dl). V otvorenej fáze bola zmena mediánu eGFR od východiskového bodu do 96. týždňa 1,6 ml/min u pacientov, ktorí ďalej užívali tenofovir-alafenamid, v porovnaní s +0,5 ml/min u pacientov, ktorí prešli z tenofovir-dizoproxilu na tenofovir-alafenamid v 48. týždni. Zmena mediánu sérovej hladiny kreatinínu oproti východiskovému bodu bola do 96. týždňa -0,02 mg/dl u pacientov, ktorí ďalej užívali tenofovir-alafenamid, v porovnaní s -0,01 mg/dl u pacientov, ktorí prešli z tenofovir-dizoproxilu na tenofovir-alafenamid v 48. týždni. Zmeny v laboratórnych testoch lipidov v štúdii 4018 Zmeny celkového cholesterolu, HDL-cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridov a pomeru celkového cholesterolu k HDL od dvojito zaslepeného východiskového bodu do 48. týždňa a 96. týždňa sú uvedené v tabuľke 9. Tabuľka 9: Medián zmien v laboratórnych testoch lipidov v 48. týždni a 96. týždni TAF (N = 236) TAF (N = 226) TAF-TAF (N = 220) TDF (N = 230) TDF (N = 222) TDF-TAF N = 219) Východiskový bod 48. týždeň 96. týždeň Východiskový bod 48. týždeň 96. týždeň (Q1, Q3)(mg/dl) Medián zmeny a (Q1, Q3)(mg/dl) Medián zmeny (Q1, Q3)(mg/dl) (Q1, Q3)(mg/dl) Medián zmeny a (Q1, Q3) (mg/dl) Medián zmeny (Q1, Q3) (mg/dl) Celkový cholesterol (nalačno) 166 (147, 189) 19 (6, 33) 16 (3, 30) 169 (147, 188) -4 (-16, 8) 15 (1, 28) HDL-cholesterol (nalačno) 48 (41, 56) 3 (-1, 8) 4 (−1, 10) 48 (40, 57) -1 (-5, 2) 4 (0, 9) LDL-cholesterol (nalačno) 102 (87, 123) 16 (5, 27) 17 (6, 28) 103 (87, 120) 1 (-8, 12) 14 (3, 27) Triglyceridy (nalačno) b 90 (66, 128) 16 (-3, 44) 9 (−8, 28) 89 (68, 126) -2 (-22, 18) 8 (−8, 38) Pomer celkového cholesteroluk HDL 3,4 (2,9; 4,2) 0,2 (-0,1;0,5) 0,0 (−0,3,0,3) 3,4 (2,9; 4,2) 0,0 (-0,3;0,3) 0,0 (−0,3,0,3) TDF = tenofovir-dizoproxil TAF = tenofovir-alafenamid Hodnota p sa vypočítala pre rozdiel medzi skupinou s TAF a skupinou s TDF v 48. týždni z Wilcoxonovho testu súčtu poradí a bola štatisticky významná (p < 0,001) pre medián zmien (Q1, Q3) v celkovom cholesterole, HDL-cholesterole, LDL-cholesterole, triglyceridoch a pomere celkového cholesterolu k HDL od východiskového bodu. Počet pacientov pre triglyceridy (nalačno) v skupine TAF bol N = 235 vo východiskovom bode, N = 225 v 48. týždni a N = 218 v skupine TAF-TAF v 96. týždni. Porucha funkcie obličiek a/alebo pečene v štúdii 4035 Štúdia 4035 bola otvorená klinická štúdia na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti prechodu z iného režimu liečby antivírusovými liekmi na tenofovir-alafenamid u pacientov infikovaných vírusom HBV s virologickou supresiou. Časť A štúdie zahŕňala pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR podľa Cockcroftovej-Gaultovej metódy medzi 15 až 59 ml/min; kohorta 1, N = 78) alebo ESRD (eGFR podľa Cockcroftovej-Gaultovej metódy < 15 ml/min) na hemodialýze (kohorta 2, N = 15). Časť B štúdie zahŕňala pacientov (N = 31) so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B alebo C pri skríningu alebo skóre CPT v anamnéze ≥ 7 s akýmkoľvek skóre CPT ≤ 12 pri skríningu). Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov s HBV DNA < 20 IU/ml v 24. týždni. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti v 24. a 96. týždni zahŕňali podiel pacientov s HBV DNA < 20 IU/ml a zistenou/nezistenou HBV DNA (t. j. < LLOD), podiel pacientov s biochemickou odpoveďou (normálna hladina ALT a normalizovaná hladina ALT), podiel pacientov so sérologickou odpoveďou (strata HBsAg a sérokonverzia na anti-HBs a strata HBeAg a sérokonverzia na anti-HBe u HBeAg pozitívnych pacientov) a zmena oproti východiskovému stavu v skóre CPT a skóre modelu pre konečné štádium ochorenia pečene (Model for End Stage Liver Disease, MELD) u pacientov s hepatálnym poškodením v časti B. Dospelí pacienti s poruchou funkcie obličiek v štúdii 4035, časť A Na začiatku malo 98 % (91/93) pacientov v časti A HBV DNA < 20 IU/ml a 66 % (61/93) malo nedetegovateľnú hladinu HBV DNA. Medián veku bol 65 rokov, 74 % tvorili muži, 77 % Ázijčania, 16 % belosi a 83 % bolo HBeAg negatívnych. Medzi najčastejšie používané perorálne antivirotiká proti HBV patrili tenofovir-dizoproxil (N = 58), lamivudín (N = 46), adefovir dipivoxil (N = 46) a entekavir (N = 43). Na začiatku malo 97 % pacientov na základe kritérií centrálneho laboratória a 95 % pacientov na základe kritérií AASLD z roku 2018 ALT ≤ ULN; medián eGFR podľa Cockcrofta-Gaulta bol 43,7 ml/min (45,7 ml/min v skupine 1 a 7,32 ml/min v skupine 2) a 34 % pacientov malo v anamnéze cirhózu. Výsledky liečby v štúdii 4035 časť A v 24. a 96. týždni sú uvedené v tabuľke 10. Tabuľka 10: Parametre účinnosti u pacientov s poruchou funkcie obličiek v 24. a 96. týždni Kohorta 1 a (N = 78) Kohorta 2 b (N = 15) Spolu (N = 93) 24. týždeň 96. týždeň 24. týždeň 96. týždeň 24. týždeň 96. týždeň d HBV DNA c HBV DNA < 20 IU/ml 76/78 (97,4 %) 65/78 (83,3 %) 15/15(100,0 %) 13/15(86,7 %) 91/93 (97,8 %) 78/93 (83,9 %) ALT c Normálna hladina ALT(centrálne lab.) 72/78 (92,3 %) 64/78 (82,1 %) 14/15(93,3 %) 13/15(86,7 %) 86/93 (92,5 %) 77/93 (82,8 %) Normálna hladina ALT(AASLD) e 68/78 (87,2 %) 58/78 (74,4 %) 14/15(93,3 %) 13/15(86,7 %) 82/93 (88,2 %) 71/93 (76,3 %) a. V kohorte 1 časti A boli zaradení pacienti so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek. V kohorte 2 časti A boli zaradení pacienti s ESRD na hemodialýze. Chýbajúce = chyba analýzy Menovateľ zahŕňa 12 pacientov (11 v kohorte 1 a 1 v kohorte 2), ktorí predčasne ukončili užívanie skúšaného lieku. Kritériá Americkej asociácie pre štúdium ochorení pečene (AASLD) z roku 2018 Dospelí pacienti s poruchou funkcie pečene v štúdii 4035, časť B Na začiatku malo 100 % (31/31) pacientov v časti B HBV DNA < 20 IU/ml a 65 % (20/31) malo nedetegovateľnú hladinu HBV DNA. Medián veku bol 57 rokov (19 % ≥ 65 rokov), 68 % tvorili muži, 81 % Ázijčania, 13 % belosi a 90 % bolo HBeAg negatívnych. Medzi najčastejšie používané perorálne antivirotiká proti HBV patrili tenofovir-dizoproxil (N = 21), lamivudín (N = 14), entekavir (N = 14) a adefovir dipivoxil (N = 10). Na začiatku malo 87 % pacientov na základe kritérií centrálneho laboratória a 68 % pacientov na základe kritérií AASLD z roku 2018 ALT ≤ ULN. Medián eGFR podľa Cockcrofta-Gaulta bol 98,5 ml/min; 97 % pacientov malo v anamnéze cirhózu, medián (rozsah) CPT skóre bol 6 (5 – 10) a medián (rozsah) MELD skóre bol 10 (6 – 17). Výsledky liečby v štúdii 4035 časť B v 24. a 96. týždni sú uvedené v tabuľke 11. Tabuľka 11: Parametre účinnosti u pacientov s poruchou funkcie pečene v 24. a 96. týždni Časť B(N = 31) 24. týždeň 96. týždeň b HBV DNA a HBV DNA < 20 IU/ml 31/31 (100,0 %) 24/31 (77,4 %) ALT a Normálna hladina ALT (centrálne lab.) 26/31 (83,9 %) 22/31 (71,0 %) Normálna hladina ALT (AASLD) c 25/31 (80,6 %) 18/31 (58,1 %) Skóre CPT a MELD Priemerná zmena skóre CPT (SD) oproti východiskovej hodnote 0 (1,1) 0 (1,2) Priemerná zmena skóre MELD (SD) oproti východiskovej hodnote –0,6 (1,94) –1,0 (1,61) CPT = Child-Pugh-Turcotteova klasifikácia; MELD = Model pre konečné štádium ochorenia pečene Chýbajúce = chyba analýzy Menovateľ zahŕňa 6 pacientov, ktorí predčasne ukončili užívanie skúšaného lieku. Kritériá Americkej asociácie pre štúdium ochorení pečene (AASLD) z roku 2018 Zmeny v laboratórnych testoch lipidov v štúdii 4035 Malé zvýšenia mediánu celkového cholesterolu, HDL-cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridov a pomeru celkového cholesterolu k HDL u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene od východiskovej hodnoty do 24. týždňa a 96. týždňa sú v súlade s výsledkami pozorovanými v iných štúdiách zahŕňajúcich prechod na tenofovir-alafenamid (pozri štúdie 108, 110 a 4018 v časti 5.1), zatiaľ čo u pacientov s ESRD na hemodialýze sa v 24. týždni a 96. týždni pozorovali zníženia celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridov a pomeru celkového cholesterolu k HDL oproti východiskovým hodnotám. Pediatrická populácia V štúdii 1092 sa hodnotili účinnosť a bezpečnosť tenofovir-alafenamidu v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u pacientov infikovaných vírusom HBV, ktorí v minulosti neboli liečení aj ktorí boli liečení, vo veku 12 až < 18 rokov s telesnou hmotnosťou ≥ 35 kg (kohorta 1, N = 47 tenofovir-alafenamid, N = 23 placebo) a vo veku 6 až < 12 rokov s telesnou hmotnosťou ≥ 25 kg (kohorta 2, N = 12 tenofovir-alafenamid, N = 6 placebo). Pacienti boli randomizovaní na podávanie tenofovir-alafenamidu alebo zodpovedajúceho placeba jedenkrát denne. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia HBV boli medzi oboma liečebnými skupinami porovnateľné, 58 % bolo mužov, 66 % Ázijcov a 25 % belochov, 7%, 23%, 24%, a 44% malo HBV genotyp A, B, C, resp. D. Celkovo bolo 99 % pozitívnych na HBeAg. Na začiatku bol medián hodnoty HBV DNA 8,1 log 10 IU/ml, priemerná hladina ALT bola 107 U/l a medián hodnoty HBsAg bol 4,5 log 10 IU/ml. Predchádzajúca liečba zahŕňala perorálne antivirotiká (23 %) vrátane entekaviru (N = 10), lamivudínu (N = 12) a tenofovir-dizoproxilu (N = 3) a/alebo interferóny (15 %). Potom ako pacienti dostávali 24 týždňov dvojito zaslepenú liečbu (tenofovir- alafenamid alebo placebo), prešli bez prerušenia na otvorenú liečbu tenofovir-alafenamidom. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bol podiel pacientov s HBV DNA v plazme < 20 IU/ml v 24. týždni. Ďalšie koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali zmenu oproti východiskovej hodnote HBV DNA a ALT, normalizáciu ALT, stratu a sérokonverziu HBeAg a stratu a sérokonverziu HbsAg. Výsledky liečby v štúdii 1092 v 24. týždni a 48. týždni sú uvedené v tabuľke 12 a tabuľke 13. Tabuľka 12: Parametre účinnosti u pediatrických pacientov v 24. týždni TAF Placebo Kohorta 1(N = 47) Kohorta 2Skupina 1(N = 12) Spolu (N = 59) Kohorta 1(N = 23) Kohorta 2Skupina 1(N = 6) Spolu (N = 29) HBV DNA HBV DNA 10/47 (21 %) 1/12 (8 %) 11/59 (19 %) 0/23 (0 %) 0/6 (0 %) 0/29 < 20 IU/ml a (0 %) Priemerná (SD) zmena -5,04 (1,544) -4,76 (1,466) -4,98 (1,520) -0,13 0,00 (0,346) -0,10 oproti východiskovej (0,689) (0,636) hodnote HBV DNA (log 10 IU/ml) TAF Placebo Kohorta 1(N = 47) Kohorta 2Skupina 1(N = 12) Spolu (N = 59) Kohorta 1(N = 23) Kohorta 2Skupina 1(N = 6) Spolu (N = 29) ALT Medián (Q1, Q3) -32,0 (-63,0; -29,0 (-81,0; -32,0 (-65,0; 1,0 (-10,0; -12,0 (-22,0; -2,5 zmeny oproti -13,0) -5,5) -7,0) 25,0) -2,0) (-15,0; východiskovej hladine 22,0) ALT (U/l) Normalizovaná hladina 28/42 (67 %) 7/10 35/52 (67 %) 1/21 (5 %) 0/6 1/27 ALT (centrálne (70 %) (4 %) laboratórium) a,b Normalizovaná hladina 20/46 (44 %) 5/10 25/56 0/22 0/6 0/28 ALT (AASLD) a,c,d (50 %) (45 %) (0 %) Sérológia e Strata a sérokonverzia 3/46 (7 %) 1/12 (8 %) 4/58 (7 %) 1/23 (4 %) 0/6 (0 %) 1/29 HBeAg a,f (3 %) TAF = tenofovir-alafenamid Chýbajúce údaje = neúspešná analýza Populácia použitá na analýzu normalizácie hladiny ALT zahŕňala len pacientov s hladinou ALT vyššou ako ULN podľa rozsahu centrálneho laboratória na začiatku štúdie. Hodnoty ULN podľa centrálneho laboratória pre hladiny ALT sú: 34 U/l u žien vo veku 2 roky alebo starších alebo mužov vo veku 1 – 9 rokov a 43 U/l u mužov starších ako 9 rokov. Populácia použitá na analýzu normalizácie hladiny ALT zahŕňala len pacientov s hladinou ALT vyššou ako ULN podľa kritérií AASLD (30 U/l u mužov a žien na základe rozsahu pre pediatrických pacientov) na začiatku štúdie. Kritériá Americkej asociácie pre štúdium pečeňových ochorení (American Association of the Study of Liver Diseases, AASLD). U žiadneho pacienta v žiadnej zo skupín nedošlo k strate ani sérokonverzii HBsAg v 24. týždni. Populácia použitá na sérologickú analýzu zahŕňala len pacientov pozitívnych na antigén (HBeAg) a negatívnych na protilátku (HBeAb) alebo s chýbajúcimi údajmi na začiatku štúdie. Tabuľka 13: Parametre účinnosti u pediatrických pacientov v 48. týždni TAF Prechod z placeba na TAF Kohorta 1(N = 47) Kohorta 2Skupina 1(N = 12) Spolu (N = 59) Kohorta 1(N = 23) Kohorta 2Skupina 1(N = 6) Spolu (N = 29) HBV DNA HBV DNA < 20IU/ml a 19/47 (40 %) 3/12 (25 %) 22/59 (37 %) 5/23 (22 %) 1/6 (17 %) 6/29 (21 %) Priemerná (SD) zmena oproti východiskovejhodnote HBV DNA (log 10 IU/ml) -5,65 (1,779) -5,88(0,861) -5,70 (1,626) -5,06 (1,703) -4,16 (2,445) -4,88 (1,867) ALT Medián (Q1, Q3) zmeny oproti východiskovejhladine ALT (U/l) -38,0 (-70,0;-12,0) -30,0 (-82,0;–2,5) -37,0 (-70,0;-8,0) -26,0 (-55,0;-9,0) -30,5 (-53,0;-12,0) -26 (-54,0;-12,0) Normalizovaná hladina ALT (centrálnelaboratórium) a,b 33/42 (79 %) 7/10 (70 %) 40/52 (77 %) 13/21(62 %) 4/6 (67 %) 17/27 (63 %) Normalizovaná hladina ALT(AASLD) a,c,d 25/46 (54 %) 5/10 (50 %) 30/56 (54 %) 9/22 (41 %) 2/6 (33 %) 11/28 (39 %) Sérológia e Strataa sérokonverzia HBeAg a,f 7/46 (15 %) 3/12 (25 %) 10/58 (17 %) 2/23 (9 %) 0/6 (0 %) 2/29 (7 %) TAF = tenofovir-alafenamid Chýbajúce údaje = neúspešná analýza Populácia použitá na analýzu normalizácie ALT zahŕňala len pacientov s hladinou ALT vyššou ako ULN podľa rozsahu centrálneho laboratória na začiatku štúdie. Hodnoty ULN podľa centrálneho laboratória pre hladiny ALT sú: 34 U/l u žien vo veku 2 roky alebo starších alebo mužov vo veku 1 – 9 rokov a 43 U/l u mužov starších ako 9 rokov. Populácia použitá na analýzu normalizácie ALT zahŕňala len pacientov s hladinou ALT vyššou ako ULN podľa kritérií AASLD (30 U/l u mužov a žien na základe rozsahu pre pediatrických pacientov) na začiatku štúdie. Kritériá Americkej asociácie pre štúdium pečeňových ochorení (AASLD). U žiadneho pacienta v žiadnej zo skupín nedošlo k strate ani sérokonverzii HBsAg v 48. týždni. Populácia použitá na sérologickú analýzu zahŕňala len pacientov pozitívnych na antigén (HBeAg) a negatívnych na protilátku (HBeAb) alebo s chýbajúcimi údajmi na začiatku štúdie. Zmeny v hustote kostných minerálov v štúdii 1092 U pacientov liečených tenofovir-alafenamidom a pacientov, ktorým bolo podávané placebo, bol priemerný percentuálny nárast BMD v 24. týždni oproti východiskovej hodnote +1,6 % (N = 48) a +1,9 % (N = 23) v lumbálnej chrbtici a +1,9 % (N = 50) a +2,0 % (N = 23) v celom tele, v uvedenom poradí. V 24. týždni boli priemerné zmeny skóre Z BMD oproti východiskovej hodnote +0,01 a -0,07 v lumbálnej chrbtici, a -0,04 a -0,04 v celom tele pre skupiny s tenofovir-alafenamidom a placebom, v uvedenom poradí. V otvorenej fáze bol priemerný percentuálny nárast BMD v 48. týždni oproti východiskovej hodnote v lumbálnej chrbtici a v celom tele +3,8 % (N = 52) a +3,0 % (N = 54) u pacientov, ktorí pokračovali v užívaní tenofovir-alafenamidu, v porovnaní s +2,8 % (N = 27) a +3,7 % (N = 27) u pacientov, ktorí v 24. týždni prešli z placeba na tenofovir-alafenamid, v uvedenom poradí. V 48. týždni boli priemerné zmeny v skóre Z BMD oproti východiskovej hodnote v lumbálnej chrbtici a v celom tele -0,05 a -0,15 u pacientov, ktorí pokračovali v užívaní tenofovir-alafenamidu, v porovnaní s -0,12 a -0,07 u pacientov, ktorí prešli z placeba na tenofovir-alafenamid, v uvedenom poradí. Poklesy BMD o 4 % alebo viac v lumbálnej chrbtici a v celom tele v 24. týždni a 48. týždni sú uvedené v tabuľke 14. Tabuľka 14: Poklesy hustoty kostných minerálov o 4 % alebo viac u pediatrických pacientov v 24. a 48. týždni (súbor na analýzu DXA pre celé telo/lumbálnu chrbticu) TAF Prechod z placeba na TAF v 24. týždni Kohorta 1 (N = 44 a ) Kohorta 2Skupina 1(N = 12) Spolu (N = 56) Kohorta 1(N = 21) Kohorta 2Skupina 1(N = 6) Spolu (N = 27) 24. týždeň Pokles najmenej 4 % 0/39 1/11 (9,1 %) 1/50 0/18 0/5 0/23 v celom tele b (2,0 %) Pokles najmenej 4 % 0/37 3/11 (27,3 %) 3/48 0/18 0/5 0/23 v lumbálnej chrbtici c (6,3 %) 48. týždeň Pokles najmenej 4 % 1/42 0/12 1/54 1/21 0/6 1/27 v celom tele b (2,4 %) (1,9 %) (4,8 %) (3,7 %) Pokles najmenej 4 % 0/40 2/12 (16,7 %) 2/52 0/21 1/6 (16,7 %) 1/27 v lumbálnej chrbtici c (3,8 %) (3,7 %) TAF = tenofovir-alafenamid Menovateľ je počet pacientov s nechýbajúcimi hodnotami po začatí štúdie. N = 42 pre súbor na analýzu DXA pre lumbálnu chrbticu v kohorte 1 s TAF. Do súboru na analýzu DXA pre celé telo boli zaradení iba pacienti s nechýbajúcou hodnotou hustoty kostných minerálov v celom tele na začiatku štúdie. Do súboru na analýzu DXA pre lumbálnu chrbticu boli zaradení iba pacienti s nechýbajúcou hodnotou hustoty kostných minerálov v lumbálnej chrbtici na začiatku štúdie.