Аспарагиназа (Asparaginase)

На фоне лечения аспарагиназой могут возникнуть следующие жизнеугрожающие осложнения: анафилаксия; гипергликемические состояния, поддающиеся лечению инсулином; нарушения свертываемости крови, требующие проведения заместительной терапии с использованием свежезамороженной плазмы для уменьшения риска развития кровотечения.Рекомендуемые контрольные обследования и меры предосторожностиПеред началом лечения необходимо провести исследования функции почек и определить концентрацию электролитов, трансаминаз, глюкозы и белка в крови.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ После начала лечения аспарагиназой рекомендуется регулярное проведение анализа крови с подсчетом форменных элементов крови, контролем электролитов, веществ, выделяемых с мочой, концентрации глюкозы в крови и моче, параметров гемостаза (активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового времени, концентрации антитромбина и D‑димера), амилазы и липазы крови, щелочной фосфатазы, билирубина, аммиака, триглицеридов, холестерина, при необходимости — липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) с момента начала терапии до полной нормализации данных показателей. Контроль форменных показателей крови и физикальное обследование должны выполняться каждые 4недели в течение первого года после завершения терапии, ежеквартально в течение 2‑го и 3‑го года, затем каждые полгода.Риск развития реакций гиперчувствительности повышается по мере увеличения числа введенных доз препарата. Однако в редких случаях аллергические реакции могут возникать при первом введении аспарагиназы.У некоторых пациентов образование антител к аспарагиназе, нейтрализующих ее действие, может протекать без клинических проявлений гиперчувствительности. Тем не менее, наличие таких антител может приводить к ускоренной инактивации и ускоренной элиминации аспарагиназы из организма («тихая инактивация» аспарагиназы). Для выявления гиперчувствительности или снижения эффективности терапии вследствие «тихой инактивации» в ходе лечения рекомендуется периодически выполнять определение концентрации аспарагиназы в крови, например, с помощью тест‑системы Asparaginase Activity Assay Kit.Отрицательные результаты проведенных перед началом лечения внутрикожных тестов не исключают возможности развития анафилактических реакций.В зависимости от клинического течения заболевания могут потребоваться дополнительные исследования.Нарушения со стороны иммунной системыВ случае появления во время терапии аспарагиназой симптомов аллергических реакций лечение препаратом следует немедленно прекратить. В зависимости от тяжести развившихся аллергических реакций необходимо провести соответствующие лечебные мероприятия: введение антигистаминных препаратов, глюкокортикостероидов и, если необходимо, препаратов, стабилизирующих гемодинамику. В большинстве случаев лечение может быть продолжено путем перехода на другой препарат аспарагиназы.Влияние на гемопоэзАспарагиназа может вызывать от легкой до средней степени тяжести миелосупрессию всех трех ростков гемопоэза; в целом, это не имеет какого-либо клинического значения для проводимого лечения.Нарушения свертываемости кровиРиск тромбозов возрастает с увеличением времени после завершения лечения. Следует иметь в виду, что причиной вышеуказанных расстройств в системе свертывания крови, помимо аспарагиназы, могут являться сопутствующее лечение другими миелосупрессивными препаратами, а также само заболевание.Повышенный риск тромбоза был описан у детей с мутациями фактора свертывания кровиV, резистентностью к активированному протеинуCили пониженной концентрацией протеинаS, антитромбинаIIIили протеинаCв сыворотке крови. У таких пациентов по возможности следует избегать использования центральных венозных катетеров, поскольку это может повысить имеющийся риск тромбоэмболических осложнений. При проведении индукционной терапии у пациентов с острым лимфобластным лейкозом центральный венозный катетер, по возможности, следует устанавливать после завершения лечения аспарагиназой.При проведении лабораторного контроля показателей свертываемости крови возможно выявление признаков нарушения системы свертывания крови и фибринолиза, например, снижение концентрации фибриногена, факторов свертывания кровиIX,XI, антитромбинаIII, протеинаCи плазминогена, а также повышение концентрации фактора Виллебранда, ингибитора активатора плазминогена 1типа, фрагментов 1 и 2 протромбина, и продуктов расщепления фибриногена (D‑димеров). Фибриноген можно рассматривать как показатель контроля про‑ и антикоагуляционной системы. При значительном снижении концентрации фибриногена или антитромбинаIIIследует оценить необходимость проведения селективной заместительной терапии. АнтитромбинIIIназначают в виде инфузии в дозе 100% минус текущая концентрация в сыворотке крови, измеренная в процентах, умножить на значение массы тела в кг. Фибриноген вводится в виде свежезамороженной плазмы в дозе 10–15мл/кг массы тела.Тромбоцитопения и сепсис увеличивают риск кровотечения.Влияние на нервную системуВ редких случаях возможно развитие обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома.Симптомы лейкоэнцефалопатического синдрома главным образом проявляются в виде повышения артериального давления, судорог, головной боли, изменения психического состояния и острого нарушения зрения (преимущественно корковая слепота или трактусовая гемианопия). Лечение лейкоэнцефалопатического синдрома проводят симптоматически. Основными мероприятиями в этих случаях являются антигипертензивная терапия и купирование судорог с помощью противоэпилептических препаратов. Также рекомендуется снижение дозы либо прерывание иммуносупрессивной лекарственной терапии.Нарушения со стороны желудочно-кишечного трактаИмеются отдельные сообщения об образовании псевдоцист поджелудочной железы (в течение времени до 4 месяцев после окончания лечения). В этой связи пациентам необходимо проводить соответствующие обследования (например, УЗИ) в течение 4месяцев после последнего введения аспарагиназы. Поскольку точный патогенез образования псевдоцист не известен, в таких случаях может быть рекомендовано только симптоматическое лечение.В литературе сообщалось о 2случаях развития паротита, не связанного с панкреатитом; после прекращения введения аспарагиназы симптомы паротита разрешились в течение нескольких дней.Нарушения со стороны эндокринной системыЧасто наблюдаемые изменения эндокринной функции поджелудочной железы проявляются в основном в виде нарушений метаболизма глюкозы. При этом могут развиваться как диабетический кетоацидоз, так и гиперосмолярная гипергликемия, которые обычно поддаются лечению препаратами инсулина. К факторам риска развития гипергликемии относятся возраст старше 10лет, избыточная масса тела, синдром Дауна.Нарушение экзокринной функции поджелудочной железы может вызывать диарею.Нарушения со стороны обмена веществ и питанияИзменение концентрации сывороточных липидов может быть вызвано сопутствующим применением глюкокортикостероидов.При значительном повышении данных показателей (например, при концентрации триглицеридов >2000мг/дл) рекомендовано проводить тщательный мониторинг из‑за повышенного риска развития панкреатита.Общие расстройстваПовышение температуры тела, в большинстве случаев проходящее спонтанно, может наблюдаться через 2–5часов после введения аспарагиназы. Часто наблюдаемая боль в суставах, спине, в области живота, обычно бывает ассоциирована с аллергическими реакциями и панкреатитом. В очень редких случаях отмечалась жизнеугрожающая гиперпирексия.Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путейНарушение синтеза белков может приводить к снижению концентрации сывороточных протеинов. У большинства пациентов в ходе лечения возможно развитие дозонезависимого снижения концентрации сывороточного альбумина. Наиболее часто нарушения затрагивают α2и β фракции альбумина, тогда как фракция α1остается неизменной. Поскольку концентрация сывороточного альбумина имеет существенное значение для связывания и транспорта некоторых лекарственных средств, необходим контроль сывороточного альбумина, особенно при проведении комбинированной химиотерапии. Как результат гипоальбуминемии могут развиваться отеки.Во время или после окончания лечения аспарагиназой может повышаться концентрация сывороточной амилазы. В таких случаях дальнейшее лечение аспарагиназой должно быть приостановлено.Во время терапии препаратом и в течение 3месяцев после ее завершения пациентам следует воздерживаться от половой жизни или использовать надежные методы контрацепции.Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмамиВо время лечения препаратом необходимо избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Передозировка: До настоящего времени не сообщалось о случаях передозировки аспарагиназы.Специфический антидот не известен.ЛечениеГоспитализация, мониторинг жизненно важных функций, симптоматическая терапия.