Левемир®ФлексПен®(Levemir®FlexPen®)

Препараты Левемир®Пенфилл®и Левемир®ФлексПен®производятся методом биотехнологии рекомбинантнойДНКс использованием штаммаSaccharomyces cerevisiae.Является растворимым базальным аналогом человеческого инсулина пролонгированного действия с плоским профилем действия.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Профиль действия препаратов Левемир®Пенфилл®и Левемир®ФлексПен®значительно менее вариабелен по сравнению с изофан-инсулином и инсулином гларгин.Пролонгированное действие препаратов Левемир®Пенфилл®и Левемир®ФлексПен®обусловлено выраженной самоассоциацией молекул инсулина детемир в месте инъекции и связыванием молекул препарата с альбумином посредством соединения с боковой жирнокислотной цепью. Инсулин детемир по сравнению с изофан-инсулином к периферическим тканям-мишеням поступает медленнее. Эти комбинированные механизмы замедленного распределения обеспечивают более воспроизводимый профиль абсорбции и действия препаратов Левемир®Пенфилл®и Левемир®ФлексПен®по сравнению с изофан-инсулином.Для доз 0,2–0,4 ЕД/кг 50% от максимального эффекта препарата наступает в интервале от 3–4 до 14 ч после введения. Продолжительность действия составляет до 24 ч, в зависимости от дозы, что обеспечивает возможность однократного и двукратного ежедневного введения. При двукратном введенииCssпрепарата достигается после введения 2–3 доз препарата.После п/к введения наблюдался фармакодинамический ответ, пропорциональный введенной дозе (максимальный эффект, продолжительность действия, общий эффект).В длительных исследованиях были продемонстрированы низкие показатели вариабельности концентрации глюкозы плазмы натощак день ото дня при лечении пациентов препаратом Левемир®Пенфилл®или Левемир®ФлексПен®в отличие от изофан-инсулина.В длительных исследованиях у пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших терапию базальным инсулином в комбинации с пероральными гипогликемическими препаратами, было продемонстрировано, что гликемический контроль (по показателю гликозилированного гемоглобина — НbА1с) на фоне терапии препаратом Левемир®Пенфилл®или Левемир®ФлексПен®был сравним с таковым при лечении изофан-инсулином и инсулином гларгин с низким приростом массы тела (см. табл. 1).Таблица 1Изменение массы тела при инсулинотерапииДлительность исследования, недИзменение массы тела, кгИнсулин детемир 1 раз в суткиИнсулин детемир 2 раза в суткиИнсулин-изофанИнсулин гларгин20+0,7+1,626+1,2+2,852+2,3+3,7+4В исследованиях применение комбинированной терапии препаратом Левемир®Пенфилл®или Левемир®ФлексПен®и пероральными гипогликемическими препаратами привело к снижению риска развития легкой ночной гипогликемии на 61–65% в сравнении с применением изофан-инсулина.Было проведено открытое рандомизированное клиническое исследование с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2, не достигших целевых показателей гликемии на фоне терапии пероральными гипогликемическими препаратами. Исследование началось с 12-недельного подготовительного периода, во время которого пациенты получали комбинированную терапию лираглутидом в сочетании с метформином, и на фоне которой 61% пациентов достиг показателя НbА1с<7%. 39% пациентов, не достигших целевых значений гликемии на фоне проведенной комбинированной терапии лираглутидом с метформином, были рандомизированы в 2 терапевтические группы для получения дальнейшего лечения. Пациентам одной из терапевтических групп дополнительно к терапии лираглутидом с метформином был назначен препарат Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®в ежедневной однократной дозе; пациенты другой продолжали получать лираглутид в комбинации с метформином в течение последующих 52 нед. На протяжении этого периода терапевтическая группа, получавшая дополнительно к терапии лираглутидом с метформином ежедневную однократную инъекцию препарата Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®, продемонстрировала дальнейшее снижение показателя НbА1сс исходных 7,6% до уровня 7,1% в конце 52-недельного периода, при отсутствии эпизодов тяжелой гипогликемии. При добавлении дозы препарата Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®к терапии лираглутидом сохранялось преимущество последнего в отношении статистически значимого уменьшения массы тела у пациентов (см. табл. 2).Таблица 2Данные клинических исследований — терапия препаратом Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®, назначенная дополнительно к комбинированной схеме лечения лираглутидом с метформиномПоказателиНедели леченияПациенты, рандомизированне для получения терапии препаратом Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®в дополнение к терапии лираглутид+метформин, N=160Пациенты, рандомизированне для получения терапии  лираглутид+метформин, N=149Коэффициент достоверности изменений (p-value)Среднее изменение значения показателя HbA1cпо сравнению с исходной точкой испытания, %0–26-0,51+0,02<0,00010–52-0,50,01<0,0001Соотношение пациентов, достигших целевого значения показателя HbA1c<7%, %0–2643,116,8<0,00010–5251,921,5<0,0001Изменение массы тела пациентов по сравнению с показателями в исходной точке испытания, кг0–26-0,16-0,950,02830–52-0,05-1,020,0416Эпизоды легкой гипогликемии (на количество пациенто-лет экспозиции испытуемого препарата)0–260,2860,0290,00370–520,2280,0340,0011В долгосрочных исследованиях (?6 мес) с участием пациентов с сахарным диабетом типа 1 показатель концентрации глюкозы в плазме крови натощак был лучше на фоне лечения препаратом Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®по сравнению с применением изофан-инсулина в базис-болюсной терапии. Гликемический контроль (НbА1с) на фоне терапии препаратом Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®был сравним с таковым при лечении изофан-инсулином, но с более низким риском развития ночной гипогликемии и отсутствием увеличения массы тела на фоне применения препарата Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®.Результаты клинических исследований по оценке базис-болюсного режима инсулинотерапии свидетельствуют о сопоставимой частоте развития гипогликемий в целом на фоне терапии препаратом Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®и изофан-инсулином. Анализ развития ночных гипогликемий у пациентов с сахарным диабетом типа 1 продемонстрировал значительно более низкую частоту развития легких ночных гипогликемий на фоне применения препарата Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®(когда пациент самостоятельно может устранить состояние гипогликемии и гипогликемия подтверждена результатом измерения концентрации глюкозы в капиллярной крови — менее 2,8 ммоль/л или глюкозы в плазме крови — менее 3,1 ммоль/л) по сравнению с таковой при применении изофан-инсулина; при этом между двумя исследуемыми препаратами не выявлено различий по частоте наступления эпизодов легких ночных гипогликемий у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Профиль ночной гликемии является более плоским и ровным у препарата Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®по сравнению с изофан-инсулином, что отражается в более низком риске развития ночной гипогликемии. При применении препарата Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®наблюдалась выработка антител. Однако этот факт никак не влияет на гликемический контроль.БеременностьВ ходе рандомизированного контролируемого клинического исследования, включающего 310 беременных женщин с сахарным диабетом типа 1, проводилась оценка эффективности и безопасности препарата Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®в базис-болюсном режиме терапии (152 пациентки) по сравнению с изофан-инсулином (158 пациенток), в комбинации с инсулином аспарт, применяемым в качестве прандиального инсулина.Результаты исследования показали, что у пациенток, получавших препарат Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®, отмечено схожее по сравнению с группой, получающей изофан-инсулин, снижение показателя НbА1сна 36-й нед беременности. Группа пациенток, получавших терапию препаратом Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®, и группа, получавшая терапию изофан-инсулином, на протяжении всего периода беременности демонстрировали сходство по общему профилю НbА1с.Целевой уровень НbА1с?6% на 24-й и 36-й нед беременности был достигнут у 41% пациенток в группе терапии препаратом Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®и у 32% пациенток в группе терапии изофан-инсулином.Концентрация глюкозы натощак на сроках беременности 24 и 36 нед был статистически значимо ниже в той группе женщин, которая принимала препарат Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®, по сравнению с группой, получавшей терапию изофан-инсулином. В течение всего периода беременности не было выявлено статистически значимых различий между пациентками, получавшими препарат Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®и изофан-инсулин, по частоте развития эпизодов гипогликемий.Обе группы беременных женщин, получавшие лечение препаратом Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®и изофан-инсулином, продемонстрировали аналогичные результаты по частоте наступления у них нежелательных явлений в течение всего периода беременности; однако выявлено, что в количественном отношении частота наступления серьезных нежелательных явлений у пациенток в течение всего срока беременности — (61 (40%) против 49 (31%), у детей в течение периода внутриутробного развития и после рождения (36 (24%) против 32 (20%) была выше в группе лечения препаратом Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®по сравнению с группой терапии изофан-инсулином.Количество живорожденных детей от матерей, которые забеременели уже после того, как были рандомизированы в терапевтические группы для получения лечения одним из исследуемых препаратов, составило 50 (83%) в группе лечения препаратом Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®и 55 (89%) — в группе лечения изофан-инсулином. Количество детей, родившихся с врожденными пороками развития, составило 4 (5%) в группе лечения препаратом Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®и 11 (7%) в группе лечения изофан-инсулином. Из них серьезные врожденные пороки развития отмечены у 3 (4%) детей в группе лечения препаратом Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®и 3 (2%) в группе лечения изофан-инсулином.Дети и подросткиЭффективность и безопасность применения препарата Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®у детей была изучена в ходе 2 контролируемых клинических исследований продолжительностью 12 мес с участием подростков и детей в возрасте старше двух лет, страдающих сахарным диабетом типа 1 (всего 694 пациента); одно из этих исследований включало в общей сложности 82 ребенка с сахарным диабетом типа 1 в возрастной категории от 2 до 5 лет. Результаты этих исследований продемонстрировали, что гликемический контроль (HbA1c) на фоне терапии препаратом Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®был сравним с таковым при лечении изофан-инсулином при их назначении в базис-болюсной терапии. Кроме того, отмечен более низкий риск развития ночной гипогликемии (на основании значений концентрации глюкозы в плазме, измеренных пациентами самостоятельно) и отсутствие прироста массы тела (стандартное отклонение для массы тела, скорректированной в соответствии с полом и возрастом пациента) на фоне лечения препаратом Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®по сравнению с применением изофан-инсулина. Одно из клинических исследований было продлено еще на 12 мес (в общей сложности получены клинические данные за 24 мес) с целью получения более полной базы данных для проведения оценки образования у пациентов антител на фоне долговременного лечения препаратом Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®.Полученные в ходе исследования результаты свидетельствуют о том, что в течение первого года лечения на фоне приема препарата Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®произошло увеличение титра антител к инсулину детемир; однако к концу 2-го года лечения титр антител к препарату Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®снизился у пациентов до показателя, незначительно превышающего исходный на момент начала терапии препаратом Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®. Таким образом, доказано, что образование антител у больных сахарным диабетом на фоне лечения препаратом Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®не оказывает отрицательное влияние на уровень гликемического контроля и дозу инсулина детемир. АбсорбцияCmaxв плазме крови достигается через 6–8 ч после введения.При двукратном ежедневном режиме введенияCssпрепарата в плазме крови достигается после 2–3 введений.Внутрииндивидуальная вариабельность всасывания ниже у препарата Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®по сравнению с другими препаратами базального инсулина.Клинически значимых межполовых различий в фармакокинетике препарата Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®выявлено не было.РаспределениеСреднийVdпрепарата Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®(приблизительно 0,1 л/кг) указывает на то, что высокая доля инсулина детемир циркулирует в крови.МетаболизмИнактивация препарата Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®сходна с таковой у препаратов человеческого инсулина; все образующиеся метаболиты являются неактивными.Результаты исследований связывания белковin vitroиin vivoпоказывают отсутствие клинически значимых взаимодействий между инсулином детемир и жирными кислотами или другими препаратами, связывающимися с белками.ВыведениеТерминальныйT1/2после п/к инъекции определяется степенью всасывания из подкожной ткани и составляет 5–7 ч в зависимости от дозы.ЛинейностьПри п/к введении концентрации в плазме крови были пропорциональны введенной дозе (Cmax, степень всасывания).Не выявлено фармакокинетическое или фармакодинамическое взаимодействие между лираглутидом и препаратом Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®, в равновесном состоянии, при одновременном введении пациентам с сахарным диабетом типа 2 препарата Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®в однократной дозе 0,5 ЕД /кг и лираглутида в дозе 1,8 мг.Особые группы пациентовФармакокинетические свойства препарата Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®были исследованы у детей (6–12 лет) и подростков (13–17 лет) и сравнены с фармакокинетическими свойствами у взрослых с сахарным диабетом типа 1. Различий не выявлено.Клинически значимых различий в фармакокинетике препарата Левемир®Пенфилл®/Левемир®ФлексПен®между пожилыми и молодыми пациентами или между пациентами с нарушениями функции почек и печени и здоровыми пациентами не выявлено.Данные доклинических исследований по безопасностиИсследованияin vitro, в человеческой клеточной линии, включая исследования по связыванию с рецепторами инсулина и ИФР-1, показали, что инсулин детемир имеет низкое сродство к обоим рецепторам и мало влияет на рост клеток по сравнению с человеческим инсулином. Доклинические данные, основанные на обычных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала, токсического влияния на репродуктивную функцию, не выявили какой-либо опасности для человека. Прозрачный, бесцветный раствор.