Levemir FlexPen 100 jednotiek/ml injekčný roztok naplnený v injekčnom pere

Farmakoterapeutická skupina: Lieky používané na liečbu diabetu.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Inzulíny a analógy na injekciu, dlhodobo pôsobiace. ATC kód: A10AE05. Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky Levemir je rozpustný, dlhodobo pôsobiaci inzulínový analóg s predĺženým účinkom, používaný ako bazálny inzulín. Účinok lieku Levemir na znižovanie hladiny glukózy je spôsobený uľahčeným vychytávaním glukózy po naviazaní inzulínu na bunkové receptory v svalových a tukových bunkách a súbežnou inhibíciou tvorby glukózy v pečeni. Ako vyplýva z koeficientov odchýlok (CV) celkového a maximálneho farmakodynamického účinku v Tabuľke 1., časový profil lieku Levemir je štatisticky podstatne menej variabilný a preto predvídateľnejší, ako pre inzulín NPH (Neutrálny Protamín Hagedorn). Tabuľka 1. Variabilita časového profilu lieku Levemir a inzulínu NPH Farmakodynamický výsledok LevemirCV (%) InzulínNPHCV (%) AUC GIR,0-24h* 27 68 GIR max** 23 46 *Plocha pod krivkou** Hodnota dodanej glukózy <0,001 pri všetkých porovnaniach s liekom Levemir Predĺžený účinok lieku Levemir je spôsobený silným samoviazaním molekúl inzulínu detemiru v mieste podávania injekcie a viazaním albumínu do bočného reťazca mastných kyselín. Inzulín detemir sa dostane do cieľových periférnych tkanív pomalšie ako inzulín NPH. Tieto kombinované mechanizmy predlžovania umožňujú reprodukovateľnejšiu absorpciu a účinok inzulínu detemiru v porovnaní s inzulínom NPH. Obrázok 1. Účinok lieku Levemir u pacientov s diabetom 1. typu Doba trvania účinku je do 24 hodín, v závislosti od dávky, ktorá sa podáva raz alebo dvakrát denne. Pri podávaní dvakrát denne sa stabilizovaný stav dostaví po 2–3 podaných dávkach. Pri dávkach v rozpätí 0,2–0,4 jednotky/kg (U/kg) dosahuje Levemir viac ako 50 % maximálneho účinku v rámci 3–4 hodín a trvá do 14 hodín po podaní dávky. Pomer dávky z hľadiska farmakodynamickej odpovede (maximálny účinok, doba trvania účinku, celkový účinok) je pozorovateľný po subkutánnom podávaní. V dlhodobých klinických skúšaniach bola dokázaná nižšia každodenná variabilita v FPG počas liečby s liekom Levemir v porovnaní s NPH inzulínom. Klinické skúšania u pacientov s diabetom 2. typu, liečených s bazálnym inzulínom v kombinácii s perorálnymi antidiabetikami dokázali, že glykemická kontrola (HbA 1c ) s liekom Levemir je porovnateľná s NPH inzulínom a s inzulínom glargínom a je spojená s menším nárastom hmotnosti, pozri nižšie uvedenú tabuľku 2. V skúšaní oproti inzulínu glargínu, bolo možné Levemir podávať jedenkrát alebo dvakrát denne, zatiaľ čo inzulín glargín bol podávaný jedenkrát denne, 55% pacientov liečených liekom Levemir ukončilo 52 týždňov liečby s dávkou dvakrát denne. Tabuľka 2. Zmena telesnej hmotnosti po inzulínovej liečbe Trvanie skúšania Levemir jedenkrát denne Levemir dvakrát denne NPH inzulín Inzulín glargín 20 týždňov +0,7 kg +1,6 kg 26 týždňov +1,2 kg +2,8 kg 52 týždňov +2,3 kg +3,7 kg +4,0 kg Skúšania sledujúce použitie kombinovanej liečby perorálnymi antidiabetikami, s liekom Levemir viedli v 61-65 % k zníženiu rizika nezávažných nočných hypoglykémií v porovnaní s NPH inzulínom. Prebiehalo otvorené randomizované klinické skúšanie pacientov s diabetom 2. typu nedosahujúcich cieľové hodnoty s perorálnymi antidiabetikami. Skúšanie začalo 12-týždňovou nábehovou fázou s liraglutidom+metformínom, kde 61 % dosiahlo HbA1c <7 %. 39 % pacientov, ktorí nedosiahli cieľové hodnoty, bolo randomizovaných na Levemir jedenkrát denne, alebo pokračovali v liečbe liraglutid+metformín 52 týždňov. Pridanie lieku Levemir zabezpečilo ďalšie zníženie HbA1c z 7,6 % na 7,1 % po 52 týždňoch. Nevyskytli sa žiadne závažnejšie hypoglykémie. Závažná hypoglykémia je definovaná ako epizóda, keď pacient nebol schopný pomôcť si sám a ak bol potrebný glukagón alebo i.v. glukóza. Pozri tabuľku 3. Tabuľka 3. Údaje z klinického skúšania - Levemir kombinácia s liraglutidom+metformínom Týždneštúdie Randomizo-vaní Levemir+ liraglutid + metformín n=160 Randomizo-vaní liraglutid+ metformín n=149 P-hodnota Priemerná zmena HbA1c voči východiskovej hodnote (%) 0–26 týždňov -0,51 0,02 <0,0001 0–52 týždňov -0,50 0,01 <0,0001 Podiel pacientov dosahujúcich HbA1c <7 % (%) 0–26 týždňov 43,1 16,8 <0,0001 0–52 týždňov 51,9 21,5 <0,0001 Zmena telesnej hmotnosti voči východiskovej hodnote (kg) 0–26 týždňov -0,16 -0,95 0,0283 0–52 weeks -0,05 -1,02 0,0416 Ľahké hypoglykémie (na pacientorok) 0–26 týždňov 0,286 0,029 0,0037 0–52 týždňov 0,228 0,034 0,0011 Uskutočnilo sa 26-týždňové dvojito zaslepené, randomizované klinické skúšanie, aby sa zistila účinnosť a bezpečnosť pridania liraglutidu (1,8 mg) v porovnaní s placebom u pacientov s diabetom 2. typu, ktorí boli nedostatočne kompenzovaní bazálnym inzulínom s metformínom alebo bez metformínu. Dávka inzulínu bola znížená o 20 % u pacientov s východiskovou hodnotou HbA 1c ≤ 8,0 %, aby sa minimalizovalo riziko hypoglykémie. Následne bolo pacientom dovolené titrovať dávku inzulínu na hodnotu nie vyššiu, ako bola dávka pred randomizáciou. Levemir bol bazálnym inzulínom pre 33 % (n=147) pacientov (97,3 % užívalo metformín). U týchto pacientov pridanie liraglutidu viedlo k väčšiemu poklesu HbA1c v porovnaní s pridaním placeba (na 6,93 % vs. na 8,24 %), väčšiemu poklesu glukózy v plazme na lačno (na 7,20 mmol/l vs. na 8,13 mmol/l), a väčšiemu poklesu telesnej hmotnosti (-3,47 kg vs. -0,43kg). Východiskové hodnoty týchto parametrov boli podobné v obidvoch skupinách. Pozorovaný počet miernych hypoglykémií bol porovnateľný a neboli pozorované žiadne závažné hypoglykémie ani v jednej skupine. V dlhodobých skúšaniach sa u pacientov s diabetom 1. typu, dostávajúcich bazál-bolusovú inzulínovú liečbu zlepšila glykémia nalačno pri podávaní lieku Levemir v porovnaní s inzulínom NPH. Glykemická kontrola (HbA1c) pri liečbe liekom Levemir bola porovnateľná s inzulínom NPH, s nižším rizikom nočnej hypoglykémie a bez sprievodného nárastu hmotnosti. V klinických skúšaniach používajúcich bazál-bolusovú terapiu, boli celkové hodnoty hypoglykémie podobné pri liečbe liekom Levemir aj NPH inzulínom. Analýza nočnej hypoglykémie u pacientov s diabetom 1. typu dokázala podstatne nižšie riziko miernej nočnej hypoglykémie (so schopnosťou samoliečby a potvrdenej hladinou glukózy v kapilárnej krvi, ktorá ak je vyjadrená ako plazmová glukóza je nižšia ako 2,8 mmol/l alebo 3,1 mmol/l) než pri inzulíne NPH, pričom u pacientov s diabetom 2. typu nebol zaznamenaný žiadny rozdiel. Vznik protilátok bol pozorovaný pri použití lieku Levemir. Avšak sa neukázal žiaden vplyv na glykemickú kontrolu. Gravidita V prospektívnom neintervenčnom postregistračnom skúšaní bezpečnosti boli tehotné ženy s diabetom alebo 2. typu vystavené účinku lieku Levemir (n = 727; 680 živo narodených detí) alebo inému bazálnemu inzulínu (n=730; 668 živo narodených detí) sledované z hľadiska výsledkov gravidity. Nebol pozorovaný žiadny štatisticky významný rozdiel medzi liekom Levemir a inými bazálnymi inzulínmi pre zložky koncového ukazovateľa malformácie (indukovaný potrat v dôsledku veľkých vrodených malformácií, veľkých vrodených malformácií alebo menších vrodených malformácií). Výsledky skúšania naznačili, že Levemir nie je spojený s nadmerným rizikom nepriaznivých výsledkov gravidity v porovnaní s inými bazálnymi inzulínmi u žien s preexistujúcim diabetom. V otvorenom randomizovanom kontrolovanom klinickom skúšaní boli gravidné ženy s diabetom 1. typu (n=310) liečené v režime bazál-bolus liekom Levemir (n=152) alebo NPH inzulínom (n=158) ako bazálnym inzulínom, v oboch prípadoch v kombinácii s liekom NovoRapid. Levemir nebol inferiórny voči NPH inzulínu, čo sa týka merania HbA 1c v 36. gestačnom týždni (GT), a zníženie priemernej hodnoty HbA1c počas gravidity bolo podobné. Pediatrická populácia Účinnosť a bezpečnosť lieku Levemir bola sledovaná v troch randomizovaných kontrolovaných klinických skúšaniach u dospievajúcich a detí (n=1045 celkovo) trvajúcich 12 mesiacov, štúdie zahŕňali celkovo 167 detí vo veku 1–5 rokov. Skúšania dokázali, že glykemická kontrola (HbA1c) pri podávaní lieku Levemir je porovnateľná s NPH inzulínom a inzulínom degludekom, keď sa podáva ako bazál-bolusová liečba, použijúc hranicu noniferiority 0,4%. V skúšaní porovnávajúcom Levemir vs inzulín degludek, bol výskyt hyperglykémií s ketózou signifikantne vyšší pri lieku Levemir, 1,09 prípadov na pacientorok ako pri inzulíne degludeku, 0,68 prípadov na pacientorok. Bol pozorovaný nižší prírastok telesnej hmotnosti (smerodajná odchýlka, telesná hmotnosť korigovaná na pohlavie a vek) pri podávaní lieku Levemir ako pri podávaní NPH inzulínu. Skúšanie zahŕňajúce deti staršie ako 2 roky bolo predĺžené na ďalších 12 mesiacov (celkovo údaje o liečbe za 24 mesiacov), aby sa posúdila tvorba protilátok pri dlhodobej liečbe liekom Levemir. Po zvýšení protilátok proti inzulínu počas prvého roka, protilátky proti inzulínu klesli počas druhého roka na úroveň mierne vyššiu ako bola úroveň pred začiatkom skúšania. Výsledky ukazujú, že vývoj protilátok nemal negatívny vplyv na glykemickú kontrolu a dávku lieku Levemir. Údaje o účinnosti a bezpečnosti u dospievajúcich pacientov s diabetom 2. typu boli extrapolované z údajov o deťoch, dospievajúcich a dospelých pacientov s diabetom 1. typu a dospelých pacientov s diabetom 2. typu. Výsledky podporujú použitie lieku Levemir u dospievajúcich pacientov s diabetom typu.