Авандамет (Avandamet)

Комбинированный гипогликемический препарат для перорального применения.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ В состав Авандамета входят два активных ингредиента с взаимодополняющими механизмами действия, которые улучшают гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2: росиглитазона малеат, относящийся к классу тиазолидиндионов, и метформина гидрохлорид, представитель класса бигуанидов. Механизм действия тиазолидиндионов состоит главным образом в усилении чувствительности тканей-мишеней к инсулину, тогда как бигуаниды действуют в основном посредством уменьшения выработки эндогенной глюкозы в печени.Росиглитазон— селективный агонист ядерных PPARsγ(peroxisomal proliferator activated receptors gamma), относящийся к гипогликемическим препаратам из группы тиазолидиндионов. Улучшает гликемический контроль путем повышения чувствительности к инсулину таких ключевых тканей-мишеней, как жировая ткань, скелетные мышцы и печень.Известно, что инсулинрезистентность играет важную роль в патогенезе сахарного диабета типа 2. Росиглитазон улучшает метаболический контроль посредством снижения глюкозы крови, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот.Гипогликемическая активность росиглитазона продемонстрирована в экспериментальных исследованиях на моделях сахарного диабета типа 2 у животных. Росиглитазон сохраняет функцию β-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков Лангерганса поджелудочной железы и повышение в них содержания инсулина, а также предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон существенно замедляет развитие дисфункции почек и систолической артериальной гипертензии. Росиглитазон не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию у крыс и мышей.Улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением концентрации инсулина в сыворотке крови. Снижаются также и концентрации предшественников инсулина, которые, как принято считать, являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из ключевых результатов лечения росиглитазоном является значимое снижение концентраций свободных жирных кислот.Метформинявляется представителем класса бигуанидов, которые действуют в основном посредством уменьшения выработки эндогенной глюкозы в печени. Метформин снижает как базальную, так и постпрандиальную концентрации глюкозы в плазме. Он не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не вызывает гипогликемию. Известны 3 возможных механизма действия метформина: снижение выработки глюкозы в печени путем угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза; повышение чувствительности мышечной ткани к инсулину, увеличение потребления и утилизации глюкозы периферическими тканями; задержка абсорбции глюкозы из кишечника.Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, активизируя фермент гликогенсинтетазу. Он усиливает активность всех типов трансмембранных переносчиков глюкозы. У людей, независимо от своего действия на гликемию, метформин улучшает липидный метаболизм. При применении метформина в терапевтических дозах в среднесрочных и долгосрочных клинических исследованиях показано, что метформин снижает концентрации общего холестерина, холестеринаЛПНПи триглицеридов.Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия комбинированная терапия росиглитазоном и метформином приводит к синергическому улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2. ВсасываниеАвандаметИсследование биоэквивалентности Авандамета (4 мг/500 мг) показало, что оба компонента препарата, росиглитазон и метформин, были биоэквивалентны таблеткам росиглитазона малеата по 4 мг и таблеткам метформина гидрохлорида по 500 мг при их одновременном применении. Это исследование продемонстрировало также пропорциональность доз росиглитазона в комбинированном препарате 1 мг/500 мг и 4 мг/500 мг.Прием пищи не изменяетAUCросиглитазона и метформина. Вместе с тем, одновременный прием пищи приводит к снижениюCmaxросиглитазона — 209 нг/мл по сравнению с 270 нг/мл и снижениюCmaxметформина — 762 нг/мл по сравнению с 909 нг/мл; и увеличению Тmaxросиглитазона — 2,56 ч по сравнению с 0,98 ч и метформина — 3,96 ч по сравнению с 3 ч.РосиглитазонПосле приема внутрь росиглитазона в дозах 4 мг или 8 мг абсолютная биодоступность росиглитазона составляет около 99%.Cmaxросиглитазона достигается примерно через 1 ч после его приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз концентрации росиглитазона в плазме приблизительно пропорциональны его дозе.Прием росиглитазона с пищей не изменяетAUC, но по сравнению с приемом натощак наблюдается небольшое снижениеCmax(примерно на 20–28%) и увеличение Тmax(1,75 ч).Эти небольшие изменения клинически незначимы, поэтому росиглитазон можно принимать независимо от приема пищи. Увеличение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию росиглитазона.МетформинПосле приема внутрь метформина Тmaxсоставляет около 2,5 ч, при дозах 500 или 850 мг абсолютная биодоступность у здоровых людей равна примерно 50–60%. Всасывание метформина является насыщаемым и неполным. После приема внутрь неабсорбировавшаяся фракция, обнаруживаемая в кале, составляла 20–30% дозы.Предполагается, что всасывание метформина носит нелинейный характер. При применении метформина в обычных дозах и обычного режима дозирования CSSв плазме достигаются в течение 24–48 ч и составляют, как правило, менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованияхCmaxметформина не превышает 4 мкг/мл, даже после приема в максимальных дозах.Одновременный прием пищи снижает степень абсорбции метформина и несколько уменьшает скорость абсорбции. После приема внутрь метформина в дозе 850 мг во время еды его Сmaxснижается на 40% и AUC — на 25%, Тmaxувеличивается на 35 мин. Клиническое значение этих изменений не известно.РаспределениеРосиглитазонОбъем распределения росиглитазона — около 14 л, а общий плазменный Cl — около 3 л/ч. Высокая степень связывания с белками плазмы — около 99,8% — не зависит от концентрации и возраста пациента. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме 1–2 раза в сутки.МетформинСвязывание метформина с белками плазмы ничтожно мало. Метформин проникает в эритроциты.Cmaxв крови ниже, чемCmaxв плазме и достигается примерно за то же время. Эритроциты, скорее всего, являются вторичным компартментом распределения.Средний объем распределения варьирует от 63 до 276 л.МетаболизмРосиглитазонПодвергается интенсивному метаболизму, выводится в виде метаболитов. Главными путями метаболизма являются N-деметилирование и гидроксилирование, сопровождаемые конъюгированием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают фармакологической активностью.Исследованияin vitroпоказали, что росиглитазон метаболизируется преимущественно изоферментом CYP2C8 и в гораздо меньшей степени — изоферментом CYP2C9.В условияхin vitroросиглитазон не оказывает значимого ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A и CYP4A , поэтому маловероятно, чтоin vivoон будет вступать в клинически значимые метаболические взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются этими изоферментами системы цитохрома Р450.In vitroросиглитазон умеренно ингибирует CYP2C8 (IC50— 18 мкмоль) и слабо ингибирует CYP2C9 (IC50— 50 мкмоль). Исследование взаимодействия росиглитазона с варфариномin vivoпоказало, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами CYP2C9.Метформин не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками. У человека не идентифицированы какие-либо метаболиты метформина.ВыведениеРосиглитазонОбщий плазменный Cl росиглитазона — около 3 л/ч, а его конечный T1/2— примерно 3–4 ч. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме 1–2 раза в сутки. Около 2/3 принятой внутрь дозы росиглитазона выводится почками, приблизительно 25% выводится через кишечник. В неизмененном виде росиглитазон не обнаружен ни в моче, ни в кале. КонечныйT1/2метаболитов — около 130 ч, что свидетельствует об очень медленном их выведении. При повторном приеме внутрь росиглитазона не исключена кумуляция его метаболитов в плазме, в частности основного метаболита (парагидроксисульфата), концентрация которого, предположительно, может увеличиться в 5 раз.МетформинВыводится в неизмененном виде почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный Cl метформина — более 400 мл/мин. После приема внутрь конечныйT1/2метформина — примерно 6,5 ч.Фармакокинетика в особых клинических случаяхНе было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона в зависимости от пола, возраста.Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с нарушением функции почек, а также при хроническом диализе.У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью)CmaxиAUCбыли в 2–3 раза выше, что явилось результатом повышенного связывания с белками плазмы и снижения клиренса росиглитазона.У пациентов с нарушениями функции почек почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина и, следовательно, увеличивается период полувыведения, в результате этого повышаются концентрации метформина в плазме. Таблетки 500 мг + 1 мг:желтого цвета, овальные, с гравировкой «gsk» на одной стороне и «1/500» — на другой. Фармакологическое действиеГипогликемическое.