Амлодипин-Чайкафарма (Amlodipine-Tchaikapharma)

—

—

—

таблетки таблетки Хранить в недоступном для детей месте.Срок годноститаблетки10 мг упаковка контурная ячейковая, 5 мг упаковка контурная ячейковая — 2 года.таблетки5 мг упаковка контурная ячейковая, 10 мг упаковка контурная ячейковая — 3 года.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.Источники информацииwww.rxlist.com, 2021.Фармакологическая группаБлокаторы кальциевых каналовХарактеристикаБКК длительного действия.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Амлодипина безилат — белый кристаллический порошок, малорастворим в воде, умеренно растворим в этаноле. Молекулярная масса 567,1.ФармакологияМеханизм действияАмлодипин — дигидропиридиновый антагонист кальция (антагонист ионов кальция или блокатор медленных каналов), который ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в гладкие мышцы сосудов и сердечную мышцу. Экспериментальные данные показывают, что амлодипин связывается как с дигидропиридиновыми, так и с недигидропиридиновыми местами связывания. Процессы сокращения сердечной мышцы и гладкой мускулатуры сосудов зависят от движения внеклеточных ионов кальция в эти клетки через специфические ионные каналы. Амлодипин избирательно подавляет приток ионов кальция через клеточные мембраны, оказывая большее влияние на гладкомышечные клетки сосудов, чем на клетки сердечной мышцы. Отрицательный инотропный эффект может быть обнаруженin vitro, но не наблюдался у интактных животных при терапевтических дозах. Амлодипин не влияет на концентрацию кальция в сыворотке крови. В пределах физиологического диапазона pH амлодипин представляет собой ионизированное соединение (pKa=8,6), и его кинетическое взаимодействие с рецепторами кальциевых каналов характеризуется постепенной скоростью ассоциации и диссоциации с местом связывания рецептора, что приводит к постепенному проявлению эффекта.Амлодипин — вазодилататор периферических артерий, который действует непосредственно на гладкие мышцы сосудов, вызывая снижениеОПССи снижениеАД.Точные механизмы, с помощью которых амлодипин эффективен при стенокардии, полностью не определены, но предполагается, что у пациентов со стенокардией напряжения амлодипин снижаетОПСС, уменьшает постнагрузку на сердце и, следовательно, потребность миокарда в кислороде при любом заданном уровне физической нагрузки. Было продемонстрировано, что амлодипин устраняет сужение и восстанавливает кровоток в коронарных артериях и артериолах в ответ на кальций, адреналин, серотонин и аналог тромбоксана А2на экспериментальных моделях у животных и на коронарных сосудах человекаin vitro. Это подавление коронарного спазма отвечает за эффективность амлодипина при вазоспастической стенокардии (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).ФармакодинамикаГемодинамикаПосле приема терапевтических доз пациентами с артериальной гипертензией амлодипин вызывает расширение сосудов, что приводит к снижениюАДв положении лежа и стоя. Такое снижениеАДне сопровождается существенным изменениемЧССили уровней катехоламинов в плазме при постоянном применении. Хотя острое в/в введение амлодипина снижаетАДи увеличиваетЧССв гемодинамических исследованиях у пациентов с хронической стабильной стенокардией, хроническое пероральное введение амлодипина в клинических исследованиях не приводило к клинически значимым изменениямЧССилиАДу нормотензивных пациентов со стенокардией.При постоянном пероральном приеме 1 раз в день антигипертензивная эффективность сохраняется не менее 24 ч. Концентрации в плазме коррелируют с эффектом как у молодых, так и пожилых пациентов. Величина сниженияАДпри приеме амлодипина также коррелирует с величиной подъемаАДдо лечения; таким образом, пациенты с умеренной гипертензией (дАД 105–114 мм рт. ст.) имели примерно на 50% больший ответ, чем пациенты с легкой гипертензией (дАД 90–104 мм рт. ст.). У нормотензивных пациентов не наблюдалось клинически значимых измененийАД(+1/−2 мм рт. ст.).У гипертензивных пациентов с нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводили к снижению сопротивления сосудов почек и увеличениюСКФи эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции и выраженности протеинурии.Как и в случае с другимиБКК, гемодинамические измерения сердечной функции в покое и во время физической нагрузки (или кардиостимуляции) у пациентов с нормальной функцией желудочка, получавших амлодипин, обычно демонстрировали небольшое повышение сердечного индекса без значительного влияния на нарастание давления в левом желудочке (dP/dt) и конечное диастолическое давление или объем. В гемодинамических исследованиях у интактных животных и человека применение амлодипина не сопровождалось отрицательным инотропным эффектом в диапазоне терапевтических доз, даже при одновременном приеме с бета-адреноблокаторами, у человека. Сходные результаты, однако, наблюдались у нормальных или хорошо компенсированных пациентов с сердечной недостаточностью при применении средств, обладающих значительным отрицательным инотропным эффектом.Электрофизиологические эффектыАмлодипин не изменяет синоатриальную узловую функцию или AV-проводимость у интактных животных или человека. У пациентов с хронической стабильной стенокардией в/в введение 10 мг не вызывало значительных изменений интервалов AH и HV и времени восстановления синусного узла после кардиостимуляции. Аналогичные результаты были у пациентов, получавших амлодипин и сопутствующие бета-адреноблокаторы. В клинических исследованиях, в которых амлодипин применяли в сочетании с бета-адреноблокаторами у пациентов с гипертензией или стенокардией, не наблюдалось каких-либо побочных эффектов на параметрыЭКГ. В клинических испытаниях у пациентов только со стенокардией терапия амлодипином не изменяла интервалыЭКГи не приводила к более высокой степени AV-блокад.ФармакокинетикаПосле приема амлодипина внутрь в терапевтических дозахCmaxв плазме достигается между 6 и 12 ч. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 90%. Биодоступность амлодипина не зависит от приема пищи.Амлодипин экстенсивно (около 90%) превращается в неактивные метаболиты посредством метаболизма в печени, при этом 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой. Исследованияex vivoпоказали, что около 93% циркулирующего ЛС связывается с белками плазмы у пациентов с гипертензией. Выведение из плазмы является двухфазным с конечнымT1/2около 30–50 ч. Равновесный уровень амлодипина в плазме достигается через 7–8 дней последовательного ежедневного приема.Почечная недостаточность существенно не влияет на фармакокинетику амлодипина. Следовательно, пациенты с почечной недостаточностью могут получать обычную начальную дозу.У пожилых пациентов и пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, что приводит к увеличениюAUCпримерно на 40–60%, и может потребоваться более низкая начальная доза. Подобное увеличениеAUCнаблюдалось у пациентов с сердечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени.Педиатрические пациентыШестьдесят два пациента с гипертензией в возрасте от 6 до 17 лет получали амлодипин в дозах от 1,25 до 20 мг. Значения клиренса с поправкой на массу тела иVdбыли аналогичны значениям у взрослых.Доклиническая токсикологияКанцерогенность, мутагенность, влияние на фертильностьУ крыс и мышей, получавших амлодипина малеат в рационе на протяжении срока до 2 лет в концентрациях, рассчитанных для обеспечения уровней ежедневной дозы амлодипина 0,5; 1,25 и 2,5 мг/кг/сут, не выявлено каких-либо доказательств его канцерогенного действия. У мышей наивысшая доза была, исходя из мг/м2, аналогичнаМРДЧчеловека 10 мг/сут*. У крыс наивысшая доза была, на основе мг/м2, примерно вдвое больше МРДЧ*.*Исходя из веса пациента 50 кг.Исследования мутагенности, проведенные с амлодипина малеатом, не выявили эффектов, связанных с ЛС, ни на генном уровне, ни на уровне хромосом.Не наблюдалось влияния на фертильность у крыс, получавших перорально амлодипина малеат (самцы в течение 64 дней и самки в течение 14 дней до спаривания) в дозах до 10 мг амлодипина/кг/сут (в 8 раз большеМРДЧ10 мг/сут из расчета мг/м2).Клинические исследованияЭффекты при гипертензииВзрослые пациентыАнтигипертензивная эффективность амлодипина была продемонстрирована в 15 двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях с участием 800 пациентов, получавших амлодипин, и 538 пациентов, получавших плацебо. Однократное ежедневное применение приводило к статистически значимому, с поправкой на плацебо, снижениюАДв положении лежа и стоя через 24 ч после приема дозы, в среднем на 12/6 мм рт. ст. в положении стоя и 13/7 мм рт. ст. в положении лежа на спине у пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией. Отмечалось сохранение влияния наАДв течение 24 ч после приема дозы с небольшой разницей максимального и минимального эффекта. Толерантность не была продемонстрирована у пациентов, обследованных в течение периода до 1 года. 3 параллельных исследования с фиксированной дозой и зависимости от дозы показали, что снижениеАДв положении лежа и стоя было дозозависимым в пределах рекомендуемого диапазона доз. Влияние надАДбыло сходным у молодых и пожилых пациентов. Влияние насАДбыло больше у пожилых пациентов, возможно, из-за более высокого исходногосАД. Эффекты были одинаковыми у чернокожих и белокожих пациентов.СнижениеАДуменьшает риск смертельных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, в первую очередь инсультов и инфарктов миокарда. Эти преимущества были отмечены в контролируемых испытаниях антигипертензивных ЛС из широкого спектра фармакологических классов, включая амлодипин.Контроль высокогоАДдолжен быть частью комплексного управления риском сердечно-сосудистых заболеваний, включая при необходимости контроль уровня липидов, контроль диабета, антитромботическую терапию, отказ от курения, физические упражнения и ограниченное потребление натрия. Многим пациентам для достижения целевогоАДможет потребоваться более одного ЛС.В рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что многочисленные антигипертензивные ЛС из различных фармакологических классов и с различными механизмами действия снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, и можно заключить, что именно снижениеАД, а не какое-либо другое фармакологическое свойство ЛС в значительной степени ответственно за это преимущество. Самым большим и наиболее стойким преимуществом в отношении сердечно-сосудистых заболеваний было снижение риска инсульта, но также регулярно наблюдалось снижение инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.ПовышенноесАДилидАДвызывают повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, а абсолютное увеличение риска (в мм рт. ст.) больше при более высокомАД, так что даже умеренное снижение тяжелой гипертензии может дать существенную пользу. СнижениеОРпри сниженииАДодинаково для разных групп населения с различным абсолютным риском, поэтому абсолютная польза больше у пациентов с повышенным риском, независимо от их гипертензии (например, пациенты с диабетом или гиперлипидемией), и можно ожидать, что у таких пациентов будет эффективным более агрессивное лечение для сниженияАД.Некоторые антигипертензивные ЛС оказывают меньшее влияние наАД(при монотерапии) у чернокожих пациентов, а многие антигипертензивные ЛС имеют дополнительные одобренные показания и эффекты (например, при стенокардии, сердечной недостаточности или диабетической болезни почек). Эти соображения могут определять выбор терапии.Педиатрические пациентыДвести шестьдесят восемь пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 6 до 17 лет были рандомизированы сначала в группу для получения амлодипина 2,5 или 5 мг 1 раз в день в течение 4 нед, а затем снова рандомизированы для получения той же дозы или плацебо в течение еще 4 нед. У пациентов, получавших 2,5 или 5 мг, после 8 нед было более значительное снижениесАД, чем у пациентов, вторично рандомизированных в группу плацебо. Величину лечебного эффекта трудно интерпретировать, но вероятно этосАДменее 5 мм рт. ст. при дозе 5 мг исАД3,3 мм рт. ст. при дозе 2,5 мг. Побочные эффекты были аналогичны тем, которые наблюдались у взрослых.Эффекты при хронической стабильной стенокардииЭффективность амлодипина в дозе 5–10 мг/сут при стенокардии, вызванной физической нагрузкой, оценивалась в 8 плацебо-контролируемых двойных слепых клинических испытаниях продолжительностью до 6 нед с участием 1038 пациентов (684 — амлодипин, 354 — плацебо) с хронической стабильной стенокардией. В 5 из 8 исследований было отмечено значительное увеличение времени выполнения упражнений (велосипед или беговая дорожка) при дозе 10 мг. Увеличение времени выполнения упражнений до появления симптомов составило в среднем 12,8% (63 с) для амлодипина в дозе 10 мг и в среднем 7,9% (38 с) для амлодипина в дозе 5 мг. Амлодипин 10 мг также увеличивал время до отклонения сегмента ST на 1 мм в нескольких исследованиях и снижал частоту приступов стенокардии. Устойчивая эффективность амлодипина у пациентов со стенокардией была продемонстрирована при длительном применении. У пациентов со стенокардией не было клинически значимого сниженияАД(4/1 мм рт. ст.) или измененийЧСС(+0,3 уд./мин).Эффекты при вазоспастической стенокардииВ двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 4 нед с участием 50 пациентов терапия амлодипином снижала приступы примерно на 4 в неделю по сравнению с уменьшением в группе плацебо примерно на 1 в неделю (p <0,01). Двое из 23 пациентов, получавших амлодипин, и 7 из 27 пациентов, получавших плацебо, прекратили участие в исследовании из-за отсутствия клинического улучшения.Эффекты при документированной ИБСВ исследованииPREVENT825 пациентов с ангиографически подтвержденнойИБСбыли рандомизированы в группу амлодипина (5–10 мг 1 раз в сутки) или плацебо и наблюдались в течение 3 лет. Хотя исследование не показало значимого результата в достижении основной цели — изменения диаметра просвета коронарного русла, оцененного с помощью количественной коронарной ангиографии, данные свидетельствуют о благоприятном исходе в отношении меньшего количества госпитализаций по поводу стенокардии и процедур реваскуляризации у пациентов сИБС.В исследованиеCAMELOTбыло включено 1318 пациентов сИБС, недавно подтвержденной ангиографией, без изменений левой коронарной артерии, сердечной недостаточности илиФВЛЖ<40%. Пациенты (76% — мужчины, 89% — европеоиды, 93% — были зарегистрированы в центрах США, 89% — со стенокардией в анамнезе, 52% — без чрескожного коронарного вмешательства, 4% — с чрескожным коронарным вмешательством без стента и 44% — со стентом) были рандомизированы для двойного слепого лечения либо амлодипином (5–10 мг 1 раз в сутки), либо плацебо в дополнение к стандартному лечению, которое включало Аспирин (89%), статины (83%), бета-адреноблокаторы (74%), нитроглицерин (50%), антикоагулянты (40%) и диуретики (32%), но были исключены другиеБКК. Средняя продолжительность наблюдения составила 19 мес. Первичной конечной точкой было время до первого возникновения одного из следующих событий: госпитализации по поводу стенокардии, коронарной реваскуляризации, инфаркта миокарда, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, реанимационных мероприятий в связи с остановкой сердца, госпитализации по поводу сердечной недостаточности, инсульта/транзиторной ишемической атаки или заболевания периферических сосудов. В общей сложности 110 (16,6%) и 151 (23,1%) первых событий произошло в группах амлодипина и плацебо соответственно при отношении рисков 0,691 (95% ДИ: 0,540–0,884, p=0,003). Результат этого исследования во многом был обусловлен предотвращением госпитализаций по поводу стенокардии и предотвращением процедур реваскуляризации (см. Таблицу 1).В ангиографическом подисследовании (n=274), проведенном в рамках исследованияCAMELOT, не было выявлено значимых различий между амлодипином и плацебо в изменении объема атеромы в коронарной артерии по данным внутрисосудистого УЗИ-исследования.В таблице 1 ниже суммированы значимые совокупные конечные точки и клинические исходы для первичных комбинированных конечных точек. Другие компоненты первичной конечной точки, включая смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, реанимационные мероприятия в связи с остановкой сердца, инфаркт миокарда, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности, инсульт/транзиторную ишемическую атаку или заболевание периферических сосудов, не продемонстрировали значительной разницы между амлодипином и плацебо.Таблица 1Частота значимых клинических исходов в исследованииCAMELOTКлинические исходы n, %Амлодипин (n=663)Плацебо (n=655)Снижение риска (р-значение)Совокупная конечная точка CV110 (16,6)151 (23,1)31% (0,003)Госпитализация по поводу стенокардии*5,1 (7,7)84 (12,8)42% (0,002)Коронарная реваскуляризация*78 (11,8)103 (15,7)27% (0,033)* Всего пациентов с этими событиями.Исследования у пациентов с сердечной недостаточностьюАмлодипин сравнивали с плацебо в четырех 8–12-недельных исследованиях у пациентов с сердечной недостаточностью II/III класса по классификацииNYHA, в которых участвовало 697 пациентов. В этих исследованиях не было свидетельств ухудшения сердечной недостаточности на основании показателей переносимости физической нагрузки, классификацииNYHA, симптомов или измененияФВЛЖ. В долгосрочном (период наблюдения не менее 6 мес, в среднем 13,8 мес) плацебо-контролируемом исследовании смертности/заболеваемости с приемом амлодипина в дозе 5–10 мг у 1153 пациентов с сердечной недостаточностью III класса по классификацииNYHA(n=931) и IV класса (n=222), при стабильных дозах диуретиков, дигоксина и ингибиторовАПФ, амлодипин не оказывал влияния на первичную конечную точку исследования, которая представляла собой комбинированную конечную точку общей смертности и сердечной заболеваемости (определяемой как жизнеугрожающая аритмия, острый инфаркт миокарда или госпитализация по поводу ухудшения сердечной недостаточности), или класс по классификацииNYHA, или симптомы сердечной недостаточности. Общая совокупная смертность от всех причин и сердечная заболеваемость составляли 222/571 (39%) для пациентов, получавших амлодипин, и 246/583 (42%) для пациентов, получавших плацебо; сердечная патология составила около 25% конечных точек исследования.В другом исследовании (PRAISE-2) пациенты с сердечной недостаточностью III (80%) или IV (20%) класса по классификацииNYHAбез клинических симптомов или объективных доказательств основного ишемического заболевания, принимавших стабильные дозы ингибиторовАПФ(99%), дигиталиса (99%) и диуретиков (99%), были рандомизированы для приема плацебо (n=827) или амлодипина (n=827) и наблюдение за ними осуществлялось в среднем в течение 33 мес. Не было статистически значимой разницы между амлодипином и плацебо в первичной конечной точке смертности от всех причин (95%ДИот 8% снижения до 29% увеличения для амлодипина). При приеме амлодипина было больше сообщений об отеке легких.Показания к применениюГипертензияАмлодипин показан при лечении гипертензии для сниженияАД.Амлодипин можно применять отдельно или в комбинации с другими антигипертензивными ЛС.ИБСХроническая стабильная стенокардия. Амлодипин показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии. Амлодипин можно применять отдельно или в комбинации с другими антиангинальными ЛС.Вазоспастическая стенокардия (стенокардияПринцметала или вариантная стенокардия). Амлодипин показан для лечения подтвержденной или подозреваемой вазоспастической стенокардии. Амлодипин можно использовать в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными ЛС.Ангиографически документированная ИБС. У пациентов с недавно подтвержденной ангиографиейИБСи без сердечной недостаточности или с фракцией выброса <40% амлодипин показан для снижения риска госпитализации по поводу стенокардии и снижения риска процедуры реваскуляризации коронарных артерий.Нозологическая классификация (МКБ-10)Список кодов МКБ-10I10 Эссенциальная (первичная) гипертензияI15 Вторичная гипертензияI20 Стенокардия [грудная жаба]I20.1 Стенокардия с документально подтвержденным спазмомI20.8 Другие формы стенокардииПротивопоказанияГиперчувствительность.Применение при беременности и кормлении грудьюБеременностьРезюме рисковОграниченных доступных данных, основанных на постмаркетинговых отчетах о применении амлодипина у беременных женщин, недостаточно для определения связанного с ним риска серьезных врожденных дефектов и выкидыша. Есть риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемой гипертензией во время беременности (см.Клинические соображения). В исследованиях репродукции у животных не выявлено доказательств неблагоприятного воздействия на развитие, когда беременные крысы и крольчихи получали перорально амлодипина малеат во время органогенеза в дозах, примерно в 10 и 20 раз превышающихМРДЧсоответственно. Однако у крыс размер помета был значительно уменьшен (примерно на 50%), а количество внутриутробных смертей значительно увеличено (примерно в 5 раз). Было показано, что амлодипин в этой дозе пролонгирует как период беременности, так и продолжительность родов у крыс (см.Данные).Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. При любой беременности существует фоновый риск врожденного порока, потери или других неблагоприятных исходов. Для населения США в целом оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет 2–4 и 15–20% соответственно.Клинические соображенияАссоциированный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода.Гипертензия во время беременности увеличивает риск преэклампсии, гестационного диабета, преждевременных родов и осложнений при родах для матери (например, необходимость кесарева сечения и послеродовое кровотечение). Гипертензия увеличивает риск задержки внутриутробного развития плода и внутриутробной смерти.У беременных женщин с гипертензией должен осуществляться тщательный мониторинг и соответствующее лечение.ДанныеДанные у животных. Не было обнаружено доказательств тератогенности или другой токсичности для эмбриона/плода, когда беременные крысы и крольчихи получали перорально амлодипина малеат в дозах до 10 мг амлодипина/кг/сут (примерно в 10 и 20 раз больше MРДЧ в зависимости от площади поверхности тела соответственно) во время соответствующих периодов основного органогенеза. Однако у крыс размер помета был значительно уменьшен (примерно на 50%), а количество внутриутробных смертей было значительно увеличено (примерно в 5 раз) у крыс, получавших амлодипина малеат в дозе, эквивалентной 10 мг амлодипина/кг/сут в течение 14 дней перед спариванием и на протяжении всего периода спаривания и беременности. Было показано, что амлодипина малеат в этой дозе пролонгирует как период беременности, так и продолжительность родов у крыс.Грудное вскармливаниеРезюме рисковОграниченные доступные данные из опубликованных клинических исследований о лактации показывают, что амлодипин присутствует в грудном молоке с расчетной медианой относительно дозы для младенца, составляющей 4,2%. Побочных эффектов амлодипина у детей, находящихся на грудном вскармливании, не наблюдалось. Нет доступной информации о влиянии амлодипина на выработку молока.Способ применения и дозыРекламаВнимание!Информация исключительно для работников здравоохранения.Являетесь ли Вы специалистом здравоохранения?ДаНетВнутрь.Доза зависит от заболевания, возраста и состояния пациента. Взрослым, 2,5–10 мг 1 раз в сутки, максимальная доза — 10 мг.Детям: эффективная антигипертензивная доза для педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 17 лет — 2,5–5 мг 1раз в сутки. Дозы, превышающие 5 мг в сутки, у педиатрических больных не изучали (см.Клинические исследования).Побочные действияОпыт клинических испытанийПоскольку клинические испытания проводятся в разных условиях, частота побочных эффектов, наблюдаемых в клинических испытаниях ЛС, не может быть непосредственно сравнена с частотой неблагоприятных эффектов, полученных в других клинических испытаниях, и может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.Безопасность амлодипина оценивали более чем у 11000 пациентов в клинических исследованиях в США и за рубежом. В целом лечение амлодипином хорошо переносилось в дозах до 10 мг в день. Большинство побочных реакций, о которых сообщалось во время терапии амлодипином, были легкой или средней степени тяжести. В контролируемых клинических испытаниях, непосредственно сравнивающих амлодипин (n=1730) в дозах до 10 мг с плацебо (n=1250), прекращение приема амлодипина из-за побочных реакций потребовалось только примерно у 1,5% пациентов и существенно не отличалось от плацебо (около 1%). Наиболее частые побочные эффекты, о которых сообщалось чаще, чем при приеме плацебо, отражены в таблице ниже. Частота (%) побочных эффектов, которые возникли в зависимости от дозы, была следующей.Таблица 2Побочные эффекты, о которых сообщалось чаще, чем при приеме плацебо, в зависимости от дозыПобочный эффектАмлодипинПлацебо (n=520)2,5 мг (n=275)5 мг (n=296)10 мг (n=268)Отек1,8310,80,6Головокружение1,13,43,41,5Приливы крови к лицу0,71,42,60Пальпитация0,71,44,50,6Другие побочные реакции, которые явным образом не были связаны с дозой, но о которых сообщалось с частотой более 1% в плацебо-контролируемых клинических испытаниях, включают следующие.Таблица 3Побочные эффекты, не связанные с дозой, отмечавшиеся с частотой более 1% в плацебо-контролируемых клинических испытанияхПобочный эффектАмлодипин, % (n=1730)Плацебо, % (n=1250)Усталость4,52,8Тошнота2,91,9Боль в животе1,60,3Сонливость1,40,6Некоторые нежелательные явления, которые, по-видимому, были ассоциированы с лечением амлодипином и его дозой и наблюдались у женщин чаще, чем у мужчин, представлены в следующей таблице.Таблица 4Некоторые побочные эффекты, ассоциированные с амлодипином, частота которых зависит от пола пациентаПобочный эффектАмлодипинПлацебоМужчины=% (n=275)Женщины=% (n=296)Мужчины=% (n=268)Женщины=% (n=520)Отек5,614,61,45,1Приливы крови к лицу1,54,50,30,9Пальпитация1,43,30,90,9Сонливость1,31,60,80,3Следующие случаи отмечались у <1%, но >0,1% пациентов в контролируемых клинических испытаниях или в открытых испытаниях или включали маркетинговый опыт, где причинно-следственная связь является неопределенной; они перечислены, чтобы предупредить врача о возможной взаимосвязи.Со стороны ССС: аритмия (включая желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), брадикардия, боль в груди, периферическая ишемия, обморок, тахикардия, васкулит.Со стороныЦНС и периферическойнервной системы:гипестезия, периферическая нейропатия, парестезия, тремор, головокружение.Со стороныЖКТ: анорексия, запор, дисфагия, диарея, метеоризм, панкреатит, рвота, гиперплазия десен.Общие:аллергическая реакция*, астения, боль в спине, покраснение кожи с ощущением жара, недомогание, боль, озноб, увеличение массы тела, снижение массы тела.Со стороны костно-мышечной системы:артралгия, артроз, судороги мышц*, миалгия.Нарушение психики: сексуальная дисфункция (у мужчин*и женщин), инсомния, нервозность, депрессия, необычные сновидения, тревожность, деперсонализация.Со стороны дыхательнойсистемы:одышка*, носовое кровотечение.Со стороны кожииеепридатков:ангионевротический отек, многоформная эритема, кожный зуд*, сыпь*, эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь.Со стороныоргановчувств: нарушение зрения, конъюнктивит, диплопия, боль в глазах, шум в ушах.Со стороны мочеполовой системы:учащение мочеиспускания, нарушение мочеиспускания, никтурия.Со стороны вегетативнойнервной системы:сухость во рту, повышенное потоотделение.Со стороны обмена веществ и питания:гипергликемия, жажда.Со стороныкроветворения:лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.Терапия амлодипином не была ассоциирована с клинически значимыми изменениями в стандартных лабораторных исследованиях. Не было отмечено клинически значимых изменений калия в сыворотке, глюкозы в сыворотке, общих триглицеридов, общегоХс,ХсЛПВП, мочевой кислоты, азота мочевины крови или креатинина.В исследованияхCAMELOTиPREVENT(см.Клинические исследования) профиль нежелательных явлений был аналогичен описанному ранее (см. выше), причем наиболее частым нежелательным явлением был периферический отек.*Эти события наблюдались менее чем в 1% случаев в плацебо-контролируемых исследованиях, но частота этих побочных эффектов составляла от 1 до 2% во всех исследованиях с множественными дозами.Постмаркетинговый опытПоскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту и установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС.Нечасто сообщалось о гинекомастии — постмаркетинговых случаях, причинно-следственная связь которых не определена. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях желтухи и повышения уровня печеночных ферментов (в основном при холестазе или гепатите), ассоциированных с применением амлодипина, в некоторых случаях достаточно серьезных, чтобы потребовать госпитализации.Постмаркетинговые отчеты также выявили возможную связь между экстрапирамидным расстройством и приемом амлодипина.Применение амлодипина безопасно у пациентов сХОБЛ, хорошо компенсированной застойной сердечной недостаточностью,ИБС, заболеваниями периферических сосудов, сахарным диабетом и аномальным липидным профилем.ВзаимодействиеВлияние других ЛС на амлодипинСочетанное применение циметидина, антацидов, содержащих магния и алюминия гидроксид, силденафила и грейпфрутового сока не влияет на экспозицию амлодипина.Ингибиторы CYP3A.Совместное применение с ингибиторами CYP3A (умеренными и сильными) приводило к увеличению системной экспозиции амлодипина и может потребовать снижения дозы. При сочетанном применении амлодипина с ингибиторами CYP3A необходим мониторинг для выявления симптомов гипотензии и отека, чтобы определить необходимость корректировки дозы.Одновременное применение дилтиазема в дозе 180 мг/сут с амлодипином в дозе 5 мг у пожилых пациентов с артериальной гипертензией приводило к увеличению системной экспозиции амлодипина на 60%. Сочетанное применение с эритромицином у здоровых добровольцев не приводило к значительному изменению системной экспозиции амлодипина. Однако сильные ингибиторы CYP3A (например, итраконазол, кларитромицин) могут увеличивать плазменные концентрации амлодипина в большей степени.Индукторы CYP3A.Информация о количественном влиянии индукторов CYP3A на амлодипин отсутствует. При одновременном применении амлодипина с индукторами CYP3A необходимо тщательно контролироватьАД.Силденафил.Когда амлодипин и силденафил применяли в комбинации, каждый независимо оказывал свой собственный эффект сниженияАД. При одновременном применении силденафила с амлодипином необходим мониторинг для выявления признаков артериальной гипотензии.Влияние амлодипина на другие ЛССимвастатин.Сочетанное применение симвастатина с амлодипином увеличивает системную экспозицию симвастатина. Необходимо снизить дозу симвастатина у пациентов, получающих амлодипин в дозе до 20 мг в день.Совместное применение нескольких доз амлодипина 10 мг с 80 мг симвастатина приводило к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с приемом только симвастатина.Иммунодепрессанты.Амлодипин может увеличивать системную экспозицию циклоспорина или такролимуса при одновременном применении. Рекомендуется частый мониторинг минимальных уровней циклоспорина и такролимуса в крови и при необходимости корректировка дозы.Циклоспорин.Проспективное исследование у пациентов с трансплантатом почки (n=11) показало в среднем 40% повышение уровней циклоспорина при одновременном лечении амлодипином.Такролимус.Проспективное исследование с участием здоровых добровольцев из Китая (n=9), экспрессоров CYP3A5, показало увеличение экспозиции такролимуса в 2,5–4 раза при одновременном применении с амлодипином по сравнению с применением одного такролимуса. Этот результат не наблюдался у лиц, неэкспрессирующих CYP3A5 (n=6).Однако сообщалось о 3-кратном увеличении экспозиции такролимуса в плазме у пациента с трансплантатом почки (неэкспрессор CYP3A5) после начала приема амлодипина для лечения посттрансплантационной гипертензии, приведшего к снижению дозы такролимуса. Независимо от статуса генотипа CYP3A5, нельзя исключить возможность взаимодействия с этими ЛС.Данныеin vitroпоказывают, что амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы человека дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A и может увеличивать экспозицию субстратов CYP3A.Совместное применение амлодипина не оказывает действия на экспозицию аторвастатина, дигоксина, этанола и влияние варфарина наПВ.ПередозировкаСимптомы:можно ожидать, что передозировка вызовет чрезмерную периферическую вазодилатацию с выраженной гипотензией и, возможно, рефлекторной тахикардией. У людей опыт преднамеренной передозировки амлодипина ограничен.Однократные пероральные дозы амлодипина малеата, эквивалентные 40 мг амлодипина/кг и 100 мг амлодипина/кг у мышей и крыс соответственно, вызывали смертельный исход. Однократные пероральные дозы амлодипина малеата, эквивалентные 4 мг или более амлодипина/кг у собак (в 11 или более раз превышающейМРДЧна основе мг/м2), вызывали выраженную периферическую вазодилатацию и гипотензию.Лечение:в случае большой передозировки следует начать активный мониторинг сердечной и дыхательной функции. Важны частые измеренияАД. В случае возникновения артериальной гипотензии необходимо обеспечить поддержание функцииССС, включая возвышенное положение нижних конечностей и необходимое введение жидкости. Если гипотензия не поддается лечению этими консервативными мерами, следует рассмотреть возможность введения вазопрессоров (таких как фенилэфрин), контролируяОЦКи диурез. Поскольку амлодипин сильно связывается с белками, гемодиализ вряд ли будет эффективным.Меры предосторожностиГипотензияВозможна симптоматическая гипотензия, особенно у пациентов с тяжелым стенозом аорты. Вследствие постепенного начала действия острая гипотензия маловероятна.Обострение стенокардии или инфаркта миокардаУхудшение стенокардии и острый инфаркт миокарда могут развиться после начала приема или увеличения дозы амлодипина, особенно у пациентов с тяжелой обструктивной болезнью коронарных артерий.Печеночная недостаточностьПоскольку амлодипин экстенсивно метаболизируется в печени иT1/2из плазмы составляет 56 ч у пациентов с нарушением функции печени, у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью дозу амлодипина необходимо титровать медленно.Применение в педиатрииАмлодипин (от 2,5 до 5 мг в день) эффективен для сниженияАДу пациентов от 6 до 17 лет (см.Клинические исследования).Влияние амлодипина наАДу пациентов младше 6 лет неизвестно.Применение в гериатрииКлинические исследования амлодипина не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их ответ от ответа на терапию более молодых взрослых. Другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах пожилых и молодых пациентов. В целом назначать дозы для пожилых пациентов необходимо с осторожностью, обычно начиная с нижнего предела диапазона доз, в связи с большей частотой снижения функции печени, почек или сердца, а также наличием сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии. У пожилых пациентов уменьшается клиренс амлодипина, что приводит к увеличениюAUCпримерно на 40–60%, и может потребоваться более низкая начальная доза.Описание провереноЛобанова Елена Георгиевна(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)Опыт работы: более 31 лет