Alpraxil

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ Риски при совместном применении с опиоидами Одновременное применение бензодиазепинов, включая алпразолам, и опиоидов может приводить к выраженной седации, угнетению дыхания, коме и летальному исходу. В связи с указанными рисками одновременное назначение этих препаратов следует ограничивать пациентами, для которых альтернативные варианты терапии являются недостаточными. Обсервационные исследования показали, что совместное применение опиоидных анальгетиков и бензодиазепинов повышает риск летальных исходов, связанных с приёмом лекарственных средств, по сравнению с применением только опиоидов. При принятии решения о назначении алпразолама совместно с опиоидами следует назначать наименьшие эффективные дозы и минимальную длительность совместного применения, а также внимательно наблюдать за пациентами на предмет признаков и симптомов угнетения дыхания и седации. Пациентам, уже получающим опиоидный анальгетик, следует назначать более низкую начальную дозу алпразолама, чем при отсутствии опиоида, и титровать её на основании клинического ответа. При начале применения опиоида у пациента, уже получающего алпразолам, следует назначать более низкую начальную дозу опиоида и титровать её на основании клинического ответа. Необходимо информировать пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними, о рисках угнетения дыхания и седации при применении алпразолама совместно с опиоидами. Пациентам следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и не работать с тяжёлыми механизмами до тех пор, пока не будут определены эффекты совместного применения с опиоидом (см. ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ — Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Злоупотребление, неправильное применение и зависимость Применение бензодиазепинов, включая алпразолам, подвергает пациентов рискам злоупотребления, неправильного применения и развития зависимости, что может приводить к передозировке или летальному исходу. Злоупотребление и неправильное применение бензодиазепинов часто (но не всегда) сопряжены с использованием доз, превышающих максимально рекомендуемые, и обычно включают одновременное применение других лекарственных средств, алкоголя и/или запрещённых веществ, что связано с повышением частоты серьёзных нежелательных исходов, включая угнетение дыхания, передозировку или летальный исход (см. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ЗАВИСИМОСТЬ И ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ — Злоупотребление). До назначения алпразолама и на протяжении всего лечения необходимо оценивать у каждого пациента риск злоупотребления, неправильного применения и развития зависимости (например, с использованием стандартизированных скрининговых инструментов). Применение алпразолама, особенно у пациентов с повышенным риском, требует консультирования о рисках и правильном применении препарата, а также наблюдения за признаками и симптомами злоупотребления, неправильного применения и зависимости. Следует назначать минимальную эффективную дозу; избегать или сводить к минимуму одновременное применение средств, угнетающих ЦНС, и других веществ, связанных со злоупотреблением, неправильным применением и зависимостью (например, опиоидных анальгетиков, психостимуляторов); пациентов следует информировать о надлежащей утилизации неиспользованного препарата. При подозрении на расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, необходимо обследовать пациента и своевременно начать лечение (или направить его для этого) в соответствующих случаях. Реакции зависимости и отмены Для снижения риска реакций отмены применяют постепенное снижение дозы алпразолама при отмене или уменьшении дозы (следует использовать индивидуальный для пациента план снижения дозы) (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ — Отмена или снижение дозы алпразолама). К пациентам с повышенным риском нежелательных реакций отмены после прекращения приёма бензодиазепинов или быстрого снижения дозы относятся лица, принимавшие более высокие дозы, и лица с большей длительностью применения. Острые реакции отмены Длительное применение бензодиазепинов, включая алпразолам, может приводить к клинически значимой физической зависимости. Резкое прекращение приёма или быстрое снижение дозы алпразолама после длительного применения, а также введение флумазенила (антагониста бензодиазепинов) могут провоцировать острые реакции отмены, которые могут быть угрожающими жизни (например, судороги) (см. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ЗАВИСИМОСТЬ И ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ — Зависимость). Затяжной синдром отмены В отдельных случаях у пациентов, применявших бензодиазепины, развивался затяжной синдром отмены, при котором симптомы сохранялись от нескольких недель до более чем 12 месяцев (см. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ЗАВИСИМОСТЬ И ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ — Зависимость). Определённые нежелательные клинические явления, часть из которых может угрожать жизни, являются прямым следствием физической зависимости от алпразолама. К ним относится спектр симптомов отмены; наиболее значимым из них являются судороги (см. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ЗАВИСИМОСТЬ И ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ). Даже после относительно краткосрочного применения в дозах, рекомендованных для лечения транзиторной тревоги и тревожных расстройств (т. е. 0,75–4,0 мг/сут), существует определённый риск развития зависимости. Данные систем спонтанных сообщений свидетельствуют о том, что риск зависимости и её тяжесть, по-видимому, выше у пациентов, получавших дозы более 4 мг/сут в течение длительных периодов (более 12 недель). Однако в контролируемом пострегистрационном исследовании отмены у пациентов с паническим расстройством длительность лечения (3 месяца в сравнении с 6 месяцами) не влияла на возможность пациентов снизить дозу до нуля. Напротив, у пациентов, получавших алпразолам в дозах более 4 мг/сут, отмечались бо́льшие трудности при снижении дозы до нуля по сравнению с пациентами, получавшими менее 4 мг/сут. Значимость дозы и риски алпразолама как средства лечения панического расстройства Поскольку терапия панического расстройства часто требует применения средних суточных доз алпразолама более 4 мг, риск зависимости у пациентов с паническим расстройством может быть выше, чем у пациентов, получавших лечение по поводу менее выраженной тревоги. Опыт рандомизированных плацебо-контролируемых исследований отмены у пациентов с паническим расстройством показал высокую частоту симптомов «отдачи» и отмены у пациентов, получавших алпразолам, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Под рецидивом или возвратом заболевания понимали возврат симптомов, характерных для панического расстройства (главным образом панических атак), до уровней, приблизительно равных исходным до начала активного лечения. Симптомы «отдачи» означают возврат симптомов панического расстройства до уровня, существенно более высокого по частоте или более выраженного по интенсивности, чем исходный. Симптомы отмены определялись как симптомы, в целом не характерные для панического расстройства и впервые возникавшие чаще при отмене, чем исходно. В контролируемом клиническом исследовании, в котором 63 пациента были рандомизированы в группу алпразолама и в котором специально оценивались симптомы отмены, в качестве симптомов отмены были выделены следующие: повышенная чувствительность восприятия, нарушение концентрации внимания, дизосмия, помрачение сознания, парестезии, мышечные судороги, мышечные подёргивания, диарея, нечёткость зрения, снижение аппетита и снижение массы тела. Другие симптомы, такие как тревога и бессонница, часто отмечались при отмене, однако невозможно было определить, обусловлены ли они возвратом заболевания, симптомами «отдачи» или отмены. В двух контролируемых исследованиях продолжительностью 6–8 недель, в которых оценивалась возможность пациентов прекратить приём препарата, 71–93 % пациентов, получавших алпразолам, полностью завершили постепенную отмену терапии по сравнению с 89–96 % пациентов, получавших плацебо. В контролируемом пострегистрационном исследовании отмены у пациентов с паническим расстройством длительность лечения (3 месяца в сравнении с 6 месяцами) не влияла на возможность пациентов снизить дозу до нуля. Судороги, связанные с приёмом алпразолама, наблюдались после прекращения приёма или снижения дозы у 8 из 1980 пациентов с паническим расстройством или у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, в которых были разрешены дозы алпразолама более 4 мг/сут на протяжении более 3 месяцев. Пять из этих случаев явно возникли при резком снижении дозы или отмене суточных доз 2–10 мг. Три случая произошли в ситуациях, где не было однозначной связи с резким снижением дозы или отменой. В одном случае судороги возникли после прекращения приёма однократной дозы 1 мг после титрования со снижением на 1 мг каждые 3 дня с 6 мг/сут. В двух других случаях связь со снижением дозы была неопределённой; в обоих этих случаях пациенты получали дозу 3 мг/сут до возникновения судорог. Длительность применения в указанных выше 8 случаях составляла от 4 до 22 недель. Также имелись отдельные добровольные сообщения о развитии судорог у пациентов, по-видимому, постепенно снижавших дозу алпразолама. По-видимому, риск судорог наибольший в течение 24–72 часов после прекращения приёма (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ — Отмена или снижение дозы алпразолама). Эпилептический статус и его лечение Система добровольных сообщений о медицинских явлениях показывает, что в связи с прекращением приёма алпразолама сообщалось о судорогах отмены. В большинстве случаев сообщалось только об однократном эпизоде судорог; однако сообщалось также о множественных судорогах и эпилептическом статусе. Симптомы между дозами У пациентов с паническим расстройством, принимающих назначенные поддерживающие дозы алпразолама, сообщалось о тревоге в ранние утренние часы и появлении симптомов тревоги между приёмами препарата. Эти симптомы могут отражать развитие толерантности или превышение интервала между дозами над длительностью клинического действия введённой дозы. В любом случае предполагается, что назначенная доза недостаточна для поддержания плазменных концентраций выше уровней, необходимых для предотвращения симптомов рецидива, «отдачи» или отмены на протяжении всего междозового интервала. В таких ситуациях рекомендуется ту же суммарную суточную дозу разделять на более частые приёмы (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ). Угнетение ЦНС и снижение работоспособности Ввиду угнетающего действия на ЦНС пациентов, получающих алпразолам, следует предостерегать от выполнения опасных видов работ или деятельности, требующих полной психической концентрации, например, работы с механизмами или вождения автомобиля. По той же причине пациентов следует предостерегать от одновременного приёма алкоголя и других препаратов, угнетающих ЦНС, во время лечения алпразоламом. Риск вредного воздействия на плод Бензодиазепины потенциально могут оказывать вредное воздействие на плод при назначении беременным женщинам. Если алпразолам применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время приёма данного препарата, её следует уведомить о потенциальной опасности для плода. На основании опыта применения других представителей класса бензодиазепинов предполагается, что алпразолам может вызывать повышенный риск врождённых аномалий при назначении беременной женщине в первом триместре. Поскольку применение этих препаратов редко связано с неотложной необходимостью, их применения в первом триместре следует практически всегда избегать. Следует учитывать возможность того, что женщина детородного возраста может быть беременна на момент начала терапии. Пациенток следует проинформировать о том, что в случае наступления беременности во время терапии или планирования беременности им необходимо обсудить с врачом целесообразность отмены препарата. Взаимодействие алпразолама с препаратами, ингибирующими его метаболизм через цитохром P450 3A Начальным этапом метаболизма алпразолама является гидроксилирование, катализируемое цитохромом P450 3A (CYP3A). Препараты, ингибирующие данный метаболический путь, могут оказывать значительное влияние на клиренс алпразолама. Соответственно, алпразолам следует избегать назначать пациентам, получающим очень мощные ингибиторы CYP3A. При применении препаратов, ингибирующих CYP3A в меньшей, но всё же значимой степени, алпразолам следует применять только с осторожностью и с учётом необходимости соответствующего снижения дозы. Для некоторых препаратов взаимодействие с алпразоламом было количественно оценено в клинических исследованиях; для других препаратов взаимодействия прогнозируются на основании данных in vitro и/или опыта применения сходных препаратов того же фармакологического класса. Ниже приведены примеры препаратов, которые, как известно, ингибируют метаболизм алпразолама и/или родственных бензодиазепинов, предположительно за счёт ингибирования CYP3A. Мощные ингибиторы CYP3A Противогрибковые средства группы азолов Кетоконазол и итраконазол являются мощными ингибиторами CYP3A и, как было показано in vivo, повышают плазменные концентрации алпразолама в 3,98 раза и 2,70 раза соответственно. Совместное применение алпразолама с этими средствами не рекомендуется. Другие противогрибковые средства азольного типа также следует рассматривать как мощные ингибиторы CYP3A, и совместное применение алпразолама с ними не рекомендуется (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Препараты, идентифицированные как ингибиторы CYP3A на основании клинических исследований с алпразоламом (при совместном применении с указанными ниже препаратами рекомендуются осторожность и рассмотрение необходимости соответствующего снижения дозы алпразолама) Нефазодон Совместное применение нефазодона повышало концентрацию алпразолама в два раза. Флувоксамин Совместное применение флувоксамина приблизительно удваивало максимальную плазменную концентрацию алпразолама, снижало клиренс на 49 %, увеличивало период полувыведения на 71 % и снижало измеряемую психомоторную работоспособность. Циметидин Совместное применение циметидина повышало максимальную плазменную концентрацию алпразолама на 86 %, снижало клиренс на 42 % и увеличивало период полувыведения на 16 %. Другие препараты, возможно влияющие на метаболизм алпразолама Другие препараты, возможно влияющие на метаболизм алпразолама за счёт ингибирования CYP3A, рассматриваются в разделе ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ (см. ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ — Взаимодействие с другими лекарственными средствами).