Alprox

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ Риски при одновременном применении с опиоидами Одновременное применение бензодиазепинов, включая алпразолам, и опиоидов может приводить к выраженной седации, угнетению дыхания, коме и летальному исходу. С учётом этих рисков назначайте данные препараты совместно только тем пациентам, для которых альтернативные варианты лечения являются недостаточными. Обсервационные исследования показали, что одновременное применение опиоидных анальгетиков и бензодиазепинов повышает риск летального исхода, связанного с приёмом лекарственных средств, по сравнению с применением только опиоидов. При принятии решения о назначении алпразолама одновременно с опиоидами назначайте минимально эффективные дозы и минимальную длительность совместного применения, а также тщательно наблюдайте за пациентами на предмет признаков и симптомов угнетения дыхания и седации. Пациентам, уже получающим опиоидный анальгетик, назначайте более низкую начальную дозу алпразолама, чем при отсутствии опиоида, и подбирайте дозу в зависимости от клинического ответа. Если пациенту, уже принимающему алпразолам, назначается опиоид, назначайте более низкую начальную дозу опиоида и подбирайте её в зависимости от клинического ответа. Информируйте пациентов и лиц, осуществляющих уход, о рисках угнетения дыхания и седации при применении алпразолама совместно с опиоидами. Рекомендуйте пациентам не управлять транспортными средствами и не работать с тяжёлой техникой до тех пор, пока эффект совместного применения с опиоидом не будет определён (см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ — Лекарственные взаимодействия). Злоупотребление, неправильное применение и зависимость Применение бензодиазепинов, включая алпразолам, подвергает пациентов риску злоупотребления, неправильного применения и развития зависимости, что может приводить к передозировке или летальному исходу. Злоупотребление и неправильное применение бензодиазепинов часто (но не всегда) связаны с использованием доз, превышающих максимально рекомендуемую, и обычно включают одновременное применение других лекарственных препаратов, алкоголя и/или запрещённых веществ, что сопряжено с повышенной частотой серьёзных неблагоприятных исходов, включая угнетение дыхания, передозировку или летальный исход (см. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ЗАВИСИМОСТЬ И ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ — Злоупотребление). Перед назначением алпразолама и в течение всего курса лечения оценивайте у каждого пациента риск злоупотребления, неправильного применения и развития зависимости (например, с использованием стандартизированных скрининговых инструментов). Применение алпразолама, особенно у пациентов с повышенным риском, требует консультирования о рисках и правильном применении препарата наряду с наблюдением за признаками и симптомами злоупотребления, неправильного применения и зависимости. Назначайте минимально эффективную дозу; избегайте или сводите к минимуму одновременное применение средств, угнетающих ЦНС, и других веществ, связанных со злоупотреблением, неправильным применением и зависимостью (например, опиоидных анальгетиков, психостимуляторов); инструктируйте пациентов о надлежащей утилизации неиспользованного препарата. При подозрении на расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, обследуйте пациента и начните (или направьте его на) раннее лечение в соответствующем объёме. Зависимость и реакции отмены Для снижения риска реакций отмены применяйте постепенное снижение дозы для прекращения применения алпразолама или для уменьшения дозы (необходимо использовать индивидуальную для пациента схему снижения дозы) (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ — Прекращение применения или снижение дозы алпразолама). Пациенты с повышенным риском нежелательных реакций отмены после прекращения применения бензодиазепинов или быстрого снижения дозы включают тех, кто принимает более высокие дозы, и тех, кто получает терапию длительно. Острые реакции отмены Продолжающееся применение бензодиазепинов, включая алпразолам, может приводить к клинически значимой физической зависимости. Резкое прекращение или быстрое снижение дозы алпразолама после длительного применения, либо введение флумазенила (антагониста бензодиазепинов) могут спровоцировать острые реакции отмены, представляющие угрозу для жизни (например, судороги) (см. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ЗАВИСИМОСТЬ И ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ — Зависимость). Затяжной синдром отмены В ряде случаев у пациентов, принимавших бензодиазепины, развивался затяжной синдром отмены с симптомами, сохранявшимися от нескольких недель до более 12 месяцев (см. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ЗАВИСИМОСТЬ И ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ — Зависимость). Некоторые неблагоприятные клинические явления, в том числе угрожающие жизни, являются прямым следствием физической зависимости от алпразолама. Сюда относится спектр симптомов отмены; наиболее значимым являются судороги (см. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ЗАВИСИМОСТЬ И ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ). Даже после относительно непродолжительного применения в дозах, рекомендуемых для лечения преходящей тревоги и тревожных расстройств (т. е. от 0,75 до 4,0 мг в сутки), существует определённый риск развития зависимости. Данные системы спонтанных сообщений позволяют предположить, что риск зависимости и её тяжесть выше у пациентов, получавших дозы более 4 мг/сут, и при длительном применении (более 12 недель). Однако в контролируемом постмаркетинговом исследовании прекращения терапии у пациентов с паническим расстройством продолжительность лечения (3 месяца по сравнению с 6 месяцами) не оказала влияния на способность пациентов снижать дозу до нуля. В то же время пациенты, получавшие алпразолам в дозах более 4 мг/сут, с большим трудом снижали дозу до нуля по сравнению с теми, кто получал менее 4 мг/сут. Значение дозы и риски алпразолама при лечении панического расстройства Поскольку при лечении панического расстройства часто требуется применение средних суточных доз алпразолама более 4 мг, риск развития зависимости у пациентов с паническим расстройством может быть выше, чем у пациентов, получающих лечение по поводу менее выраженной тревоги. Опыт рандомизированных плацебо-контролируемых исследований прекращения терапии у пациентов с паническим расстройством показал высокую частоту симптомов «рикошета» и симптомов отмены у пациентов, получавших алпразолам, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Рецидив или возврат заболевания определяли как возврат симптомов, характерных для панического расстройства (главным образом панических атак) до уровня, приблизительно равного исходному до начала активной терапии. «Рикошет» означает возврат симптомов панического расстройства до уровня, существенно более высокого по частоте или более тяжёлого по интенсивности, чем исходный. Симптомы отмены определяли как симптомы, в целом не характерные для панического расстройства и впервые возникавшие чаще в период прекращения терапии, чем в исходном состоянии. В контролируемом клиническом исследовании, в котором 63 пациента были рандомизированы для приёма алпразолама и в ходе которого специально проводилось выявление симптомов отмены, в качестве симптомов отмены были определены: повышенное сенсорное восприятие, нарушение концентрации внимания, дизосмия, помрачение сознания, парестезии, мышечные судороги, мышечные подёргивания, диарея, нечёткость зрения, снижение аппетита и снижение массы тела. Другие симптомы, такие как тревога и бессонница, часто наблюдались при отмене, однако не удалось установить, обусловлены ли они возвратом заболевания, «рикошетом» или собственно отменой. В двух контролируемых исследованиях продолжительностью от 6 до 8 недель, в которых оценивалась способность пациентов прекращать приём препарата, от 71 % до 93 % пациентов, получавших алпразолам, полностью завершили постепенное снижение дозы, по сравнению с 89 %–96 % пациентов, получавших плацебо. В контролируемом постмаркетинговом исследовании прекращения терапии у пациентов с паническим расстройством продолжительность лечения (3 месяца по сравнению с 6 месяцами) не оказала влияния на способность пациентов снижать дозу до нуля. Судороги, связанные с приёмом алпразолама, наблюдались после прекращения приёма препарата или снижения дозы у 8 из 1980 пациентов с паническим расстройством или у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, в которых были разрешены дозы алпразолама более 4 мг/сут в течение более 3 месяцев. Пять из этих случаев чётко возникли при резком снижении дозы или прекращении приёма с суточных доз от 2 до 10 мг. Три случая возникли в ситуациях, когда не было чёткой связи с резким снижением дозы или прекращением приёма. В одном случае судороги возникли после прекращения приёма однократной дозы 1 мг по схеме снижения по 1 мг каждые 3 дня с 6 мг в сутки. В двух других случаях связь со снижением дозы установить не удалось; в обоих этих случаях пациенты получали дозы 3 мг в сутки перед возникновением судорог. Продолжительность применения в указанных 8 случаях составила от 4 до 22 недель. Поступали отдельные добровольные сообщения о развитии судорог у пациентов на фоне видимого постепенного снижения дозы алпразолама. Риск возникновения судорог, по-видимому, наиболее высок через 24–72 часа после прекращения приёма (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ — Прекращение применения или снижение дозы алпразолама). Эпилептический статус и его лечение Система добровольных сообщений о медицинских явлениях показывает, что судороги отмены регистрировались в связи с прекращением приёма алпразолама. В большинстве случаев сообщалось лишь об одном эпизоде судорог; однако сообщалось также о множественных судорожных приступах и эпилептическом статусе. Симптомы между приёмами доз У пациентов с паническим расстройством, принимающих назначенные поддерживающие дозы алпразолама, сообщалось о появлении тревоги в ранние утренние часы и о возникновении симптомов тревоги в промежутках между приёмами доз алпразолама. Эти симптомы могут отражать развитие толерантности либо то, что интервал между приёмами доз превышает длительность клинического действия введённой дозы. В любом случае предполагается, что назначенная доза недостаточна для поддержания концентрации препарата в плазме крови выше уровня, необходимого для предотвращения рецидива, «рикошета» или симптомов отмены в течение всего интервала между приёмами. В таких ситуациях рекомендуется назначать ту же суммарную суточную дозу, разделённую на более частые приёмы (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ). Угнетение ЦНС и снижение работоспособности В связи с угнетающим действием на ЦНС следует предупреждать пациентов, получающих алпразолам, о недопустимости занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими полной концентрации внимания, например, управления механизмами или автомобилем. По той же причине следует предупреждать пациентов об одновременном употреблении алкоголя и других лекарственных средств, угнетающих ЦНС, в период лечения алпразоламом. Риск причинения вреда плоду Бензодиазепины могут потенциально причинять вред плоду при применении у беременных женщин. Если алпразолам применяется в период беременности или если пациентка забеременела во время приёма этого препарата, следует проинформировать её о потенциальной опасности для плода. Учитывая опыт применения других представителей класса бензодиазепинов, предполагается, что алпразолам способен вызывать повышенный риск врождённых аномалий при применении у беременной женщины в течение первого триместра. Поскольку применение этих препаратов редко является неотложным, их применения в течение первого триместра следует по возможности полностью избегать. Следует учитывать возможность того, что женщина с сохранённой репродуктивной функцией может быть беременной на момент начала терапии. Пациенткам следует разъяснить, что в случае наступления беременности во время терапии или намерения забеременеть им необходимо обсудить с лечащим врачом целесообразность прекращения приёма препарата. Взаимодействие алпразолама с препаратами, угнетающими его метаболизм через цитохром P450 3A Начальной стадией метаболизма алпразолама является гидроксилирование, катализируемое цитохромом P450 3A (CYP3A). Препараты, угнетающие этот метаболический путь, могут оказывать выраженное влияние на клиренс алпразолама. В связи с этим следует избегать применения алпразолама у пациентов, получающих очень сильные ингибиторы CYP3A. При применении препаратов, угнетающих CYP3A в меньшей, но всё же значимой степени, алпразолам следует применять только с осторожностью и с учётом необходимости соответствующего снижения дозы. Для некоторых препаратов взаимодействие с алпразоламом было количественно подтверждено клиническими данными; для других препаратов взаимодействия предполагаются на основании данных in vitro и/или опыта применения сходных препаратов того же фармакологического класса. Ниже приведены примеры препаратов, известных как ингибиторы метаболизма алпразолама и/или родственных ему бензодиазепинов, предположительно за счёт угнетения CYP3A. Сильные ингибиторы CYP3A Азольные противогрибковые средства Кетоконазол и итраконазол являются сильными ингибиторами CYP3A и в исследованиях in vivo было показано, что они повышают концентрацию алпразолама в плазме в 3,98 и 2,70 раза соответственно. Совместное применение алпразолама с данными средствами не рекомендуется. Другие азольные противогрибковые средства также следует рассматривать как сильные ингибиторы CYP3A, и совместное применение с ними алпразолама не рекомендуется (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Препараты, отнесённые к ингибиторам CYP3A на основании клинических исследований с участием алпразолама (при совместном применении со следующими препаратами рекомендуется осторожность и учёт необходимости соответствующего снижения дозы алпразолама) Нефазодон Совместное применение нефазодона увеличивало концентрацию алпразолама в два раза. Флувоксамин Совместное применение флувоксамина приблизительно удваивало максимальную концентрацию алпразолама в плазме, снижало клиренс на 49 %, увеличивало период полувыведения на 71 % и снижало показатели психомоторной деятельности. Циметидин Совместное применение циметидина повышало максимальную концентрацию алпразолама в плазме на 86 %, снижало клиренс на 42 % и увеличивало период полувыведения на 16 %. Другие препараты, возможно влияющие на метаболизм алпразолама Другие препараты, возможно влияющие на метаболизм алпразолама посредством угнетения CYP3A, обсуждаются в разделе МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ (см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ — Лекарственные взаимодействия).