Гарвони®(Harvoni)

Механизм действияЛедипасвир является ингибитором вируса гепатита C (ВГС), который воздействует на неструктурный 5А (NS5A) протеин ВГС, необходимый для репликации рибонуклеиновой кислоты (РНК) и формирования вирионов ВГС.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Биохимическое подтверждение ингибирования NS5A ледипасвиром в настоящее время не представляется возможным, поскольку NS5A не имеет ферментативной функции. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентностиinvitroпоказывают, что механизм действия ледипасвира — это воздействие на NS5A.Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы ВГС NS5B, необходимой для репликации вируса. Софосбувир — это нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается вРНКвируса гепатита С с помощью NS5B-полимеразы и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и РНК-полимераз человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.Противовирусная активностьЗначения полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС50) ледипасвира и софосбувира в отношении полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A и NS5B у клинических изолятов, подробно изложены в таблице 1. Присутствие 40% сыворотки человека не оказывало влияния на активность софосбувира против ВГС, но снижало в 12 раз активность ледипасвира против ВГС по сравнению с репликонами генотипа 1a ВГС.Таблица 1Активность ледипасвира и софосбувира в отношении химерных репликоновРепликоны генотипаАктивность ледипасвира (EC50, нМ)Активность софосбувира (EC50, нМ)Стабильные репликоныТранзиторные репликоны NS5AМедиана (диапазон)aСтабильные репликоныТранзиторные репликоны NS5BМедиана (диапазон)aГенотип 1a0,0310,018 (0,009–0,085)4062 (29–128)Генотип 1b0,0040,006 (0,004–0,007)110102 (45–170)Генотип 2a21–249—5029 (14–81)Генотип 2b16–530b—15b—Генотип 3а168—5081 (24–181)Генотип 4а0,39—40—Генотип 4d0,60———Генотип 5a0,15b—15b—Генотип 6a1,1b—14b—Генотип 6е264b———aТранзиторные репликоны, переносящие NS5A или NS5B из клинических изолятов.bХимерные репликоны, несущие гены NS5A генотипов 2b, 5а, 6а и 6е, были использованы для тестирования ледипасвира, а химерные репликоны, несущие гены NS5B генотипов 2b, 5а или 6а, были использованы для тестирования софосбувира.РезистентностьВ культуре клеток. В клеточной культуре для генотипов 1a и 1b были выбраны репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к ледипасвиру. Снижение чувствительности к ледипасвиру было связано с наличием исходной замены Y93H в NS5A генотипов 1а и 1b. Кроме того, в репликонах генотипа 1а имелась замена Q30E. Направленный мутагенез замены NS5A, связанной с резистентностью, приводил к возникновению замен, которые обеспечивают кратность изменения чувствительности к ледипасвиру >100 и ≤1000: Q30H/R, L31I/M/V, P32L и Y93T генотипа 1а, P58D и Y93S генотипа 1b; замен, обеспечивающих кратность изменения чувствительности >1000: M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S генотипа 1а и A92K и Y93H генотипа 1b.Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с исходной заменой S282T в NS5B в репликонах всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах 8 генотипов приводил к 2–18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной способности вируса до 89–99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа.В клинических исследованиях. Взрослые — генотип 1. После проведения объединенного анализа пациентов, получавших комбинацию ледипасвир/софосбувир в клинических исследованиях фазы 3, 37 пациентов (29 с генотипом 1а и 8 с генотипом 1b) были отобраны для анализа резистентности вследствие неэффективности лечения противовирусными препаратами или преждевременного прекращения приема исследуемого препарата при уровнеРНКВГС >1000 МЕ/мл. Данные глубокого секвенирования NS5A и NS5B после исходного обследования (порог анализа 1%) были получены у 37 из 37 и у 36 из 37 пациентов соответственно.Варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, выявлялись в изолятах после исходной точки у 29 из 37 пациентов (у 22 из 29 пациентов с генотипом 1а и у 7 из 8 пациентов с генотипом 1b), у которых устойчивый вирусологический ответ (УВО) не наблюдался. Из 29 пациентов с генотипом 1а, отобранных для исследования, у 22 (76%) были выявлены один или более ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A в позициях K24, M28, Q30, L31, S38 и Y93 при отсутствии ответа на лечение, а у остальных 7 пациентов ассоциированные с резистентностью варианты NS5A не были выявлены. Наиболее часто встречающимися вариантами, ассоциированными с резистентностью, были Q30R, Y93H и L31M. Из 8 пациентов с генотипом 1b, отобранных для анализа на резистентность, у 7 (88%) были выявлены один или более ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A в позициях L31 и Y93 при отсутствии ответа на лечение, а у 1 пациента ассоциированные с резистентностью варианты NS5A не были выявлены. Наиболее часто встречающимся был вариант Y93H. Из 8 пациентов, у которых не были выявлены ассоциированные с резистентностью варианты в NS5A при отсутствии ответа на лечение, 7 пациентов получали лечение в течение 8 недель (n = 3, ледипасвир/софосбувир; n=4, ледипасвир/софосбувир + рибавирин), а 1 пациент получал комбинацию ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель. Фенотипический анализ показал, что в изолятах после исходной точки, отобранных у пациентов с ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A, не ответивших на лечение, было выявлено снижение чувствительности к ледипасвиру в диапазоне от 20 до по меньшей мере 243 раз (наивысшая исследованная доза). Направленный мутагенез замены Y93H генотипа 1a и 1b, а также замены Q30R и L31M генотипа 1a приводили к значительному снижению чувствительности к ледипасвиру (диапазон кратности изменения в EC50— 544–1677 раз).Среди пациентов после трансплантации печени с компенсированным поражением печени, также среди пациентов с декомпенсированным поражением печени как до, так и после трансплантации (открытые исследования), рецидив заболевания был связан с выявлением одного или более следующих ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A: K24R, М28Т, Q30R/H/K, L31V, H58D и Y93H/C у 12 из 14 пациентов с генотипом 1а и L31M, Y94H/N у 6 из 6 пациентов с генотипом 1b.Замена E237G в NS5B была выявлена у 3 пациентов (1 с генотипом 1b и 2 с генотипом 1а) в исследованиях 3-й фазы и у 3 пациентов с генотипом 1а в открытых исследованиях на момент рецидива. Замена E237G показала уменьшение в 1,3 раза чувствительности к софосбувиру при анализе репликонов генотипа 1а. Клиническая значимость данной замены в настоящее время неизвестна.Замена S282T в NS5B, ассоциированная с резистентностью к софосбувиру, в изолятах с вирусологической неэффективностью, подлежащих анализу в исследованиях 3-й фазы, не была выявлена. Тем не менее, замена S282T в NS5B в комбинации с заменами L31M, Y93H и Q30L в NS5A была выявлена у одного пациента, не ответившего на лечение комбинацией препаратов ледипасвир/софосбувир в течение 8 недель на этапе исследования 2-й фазы. Этот пациент прошел повторный курс терапии комбинацией ледипасвир/софосбувир + рибавирин в течение 24 недель. После повторного курса удалось достигнуть УВО (устойчивый вирусологический ответ).В одном из исследований 2-й фазы у 5 пациентов с генотипом 1 развился рецидив после лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир с рибавирином или без рибавирина. Во время обострения у 5 из 5 пациентов были выявлены резистентные варианты NS5A (при генотипе 1a: Q30R/H + L31M/V [n=1] и Q30R [n=1]; при генотипе 1b: Y93H [n=3]).В клинических исследованиях. Взрослые — Генотип 2, 3, 4, 5 и 6. Ассоциированные с резистентностью варианты NS5A: в клинических исследованиях не зарегистрированы случаи развития рецидива у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2, в связи с чем отсутствуют данные о наличии ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A на момент развития вирусологической неудачи терапии.У пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, у которых отсутствовал вирусологический ответ, ассоциированные с резистентностью варианты NS5A (в том числе увеличение количества исходных ассоциированных с резистентностью вариантов) на момент развития вирусологической неудачи терапии (n = 17) обнаружены не были.Исследовано лишь небольшое количество пациентов, инфицированных вирусом генотипа 4, 5 и 6 (суммарно 5 пациентов с отсутствием ответа). Замена Y93C в NS5A возникла у 1 пациента, инфицированного ВГС (генотип 4), тогда как исходные ассоциированные с резистентностью варианты NS5A были выявлены на момент развития вирусологической неудачи терапии у всех пациентов. В одном открытом исследовании у одного пациента с генотипом 4d на момент развития рецидива была выявлена замена E237G в NS5B, клиническая значимость такой замены пока неизвестна.Ассоциированные с резистентностью варианты NS5B: замена S282T в NS5B возникла у 1 из 17 пациентов, инфицированных ВГС с генотипом 3, а также у 1 из 3, 1 из 1 и 1 из 1 пациентов с генотипами 4, 5 и 6 соответственно на момент развития вирусологической неудачи терапии.Влияние исходных ассоциированных с резистентностью вариантов ВГС на результат леченияВзрослые. Генотип 1. Проведен анализ с целью исследовать наличие взаимосвязи между исходными ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A и результатом лечения. По результатам обобщенного анализа исследований 3 фазы, у 16% пациентов были исходные ассоциированные с резистентностью варианты NS5A, определенные популяционным методом или методом глубокого секвенирования, независимо от подтипа. У пациентов с рецидивом хронического гепатита С (ХГС) в исследованиях 3 фазы выявлено большое количество исходных ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A.После 12-недельного лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир (без рибавирина) 4 из 4 пациентов с опытом предшествующей терапии с исходно выявленными ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A и подтвержденной ≤100-кратной резистентностью к ледипасвиру, достигли УВО. У такой же группы пациентов с исходно выявленными ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A, но с подтвержденной кратностью резистентности >100, рецидив развился у 4 из 13 (31%) пациентов по сравнению с 3 из 95 (3%), у которых исходно не были обнаружены ассоциированные с резистентностью варианты или кратность резистентности составляла ≤100.После 12 недель лечения комбинацией ледипасвир/софосбувир с рибавирином 8 из 8 пациентов с компенсированным циррозом печени и опытом предшествующей терапии (n=77), достигли УВО12 при исходно выявленных ассоциированных с резистентностью вариантах NS5A и подтвержденной кратностью резистентности >100 к ледипасвиру.Среди пациентов после трансплантации с компенсированным поражением печени и исходными ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A (n=23) не наблюдались случаи рецидивов после 12 недель приема ледипасвира/софосбувира и рибавирина. Среди пациентов с декомпенсированным поражением печени (до и после трансплантации) у 4 из 16 (25%) пациентов с ассоциированными с резистентностью вариантами NS5A и подтвержденной кратностью резистентности >100, наблюдалось развитие рецидива после 12 недель приема ледипасвира/софосбувира и рибавирина по сравнению с 7 из 120 (6%) пациентов без исходных ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A или с ассоциированными с резистентностью вариантами и кратностью резистентности ≤100.Ассоциированные с резистентностью варианты NS5A, которые приводили к >100-кратному изменению чувствительности, были выявлены у пациентов с генотипом 1а (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) или генотипом 1b (Y93H). Диапазон количественного соотношения таких исходных ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A, выявленных методом глубокого секвенирования, был от очень низкого (порог анализа 1%) до высокого (основная часть популяции плазмы).Замена S282T в NS5B, связанная с резистентностью к софосбувиру, исследовалась популяционным методом или методом глубокого секвенирования и исходно не была выявлена ни у одного пациента в исследованиях 3 фазы. УВО наблюдался у всех 24 пациентов (n=20 с L159F+C316N; n=1 с L159F; n=3 с N142T) с исходными ассоциированными с резистентностью вариантами к нуклеозидным ингибиторам NS5B.Взрослые. Генотипы 2, 3, 4, 5 и 6. В связи с ограниченным объемом исследований не было полностью определено влияние исходных ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A на результат лечения пациентов с ХГС генотипов 2, 3, 4, 5 или 6. Не обнаружено значительных различий между результатами лечения при наличии или отсутствии исходных ассоциированных с резистентностью вариантов NS5A.Перекрестная резистентностьЛедипасвир был полностью активен при наличии замены S282T в NS5B, резистентной к софосбувиру, в то время как все замены в NS5A, связанные с резистентностью к ледипасвиру, были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и ледипасвир были в полной степени активны при заменах, связанных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с разным механизмом действия, например, ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Замены NS5A, связанные с резистентностью к ледипасвиру, способны снизить противовирусную активность других ингибиторов NS5A.Особые группы пациентовПациенты с почечной недостаточностью. В открытом клиническом исследовании оценивали безопасность и эффективность лечения 18 пациентов с ХГС генотипа 1 с почечной недостаточностью тяжелой степени, когда не требуется проведение диализа, препаратом ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель. На момент включения в исследование у двух пациентов был цирроз печени, средняя расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) составляла 24,9 мл/мин (в диапазоне от 9,0 до 39,6). 18 из 18 пациентов достигли УВО12.В другом открытом клиническом исследовании оценивали результаты лечения препаратом ледипасвир/софосбувир в трех группах пациентов в течение 8, 12 и 24 недель. Всего приняло участие 95 пациентов с ХГС генотипов 1 (72%), 2 (22%), 4 (2%), 5 (1%) и 6 (2%) с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа. Из них 45 пациентов с ХГС генотипа 1 без цирроза печени, которые ранее не получали противовирусную терапию, в исследовании принимали ледипасвир/софосбувир в течение 8 недель; 31 пациент с ХГС генотипа 1 с опытом предшествующего лечения или с ХГС генотипов 2, 5 и 6 (как не получавшие ранее противовирусную терапию, так и с опытом предшествующего лечения) без цирроза печени принимали ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель; и 19 пациентов с ХГС генотипов 1, 2 и 4 с компенсированным циррозом печени получали ледипасвир/софосбувир в течение 24 недель. На момент включения в исследование из 95 пациентов у 20% был цирроз печени, 22% ранее получали противовирусное лечение, 21% перенесли трансплантацию почки, 92% находились на гемодиализе и 8% – на перитонеальном диализе (средняя продолжительность нахождения на диализе составляла 11,5 лет, диапазон от 0,2 до 43,0 лет). В группах пациентов, получавших лечение ледипасвиром/софосбувиром, УВО через 8, 12 и 24 недели достигли, соответственно, 93% (42/45), 100% (31/31) и 79% (15/19) пациентов. Ни у кого из 7 пациентов, не достигших УВО12, не наблюдалось развития вирусологической неудачи или рецидива.Дети. Эффективность ледипасвира/софосбувира у пациентов, инфицированных ВГС, в возрасте от 12 до 18 лет оценивалась в открытом клиническом исследовании 2-ой фазы, которое включало 100 пациентов с ХГС генотипа 1. Всего 80 пациентов (80%) ранее не получали противовирусное лечение, в то время как 20 пациентов (20%) были с опытом предшествующего лечения. Все пациенты в исследовании принимали ледипасвир/софосбувир на протяжении 12 недель.Демографические и исходные характеристики были сбалансированы между пациентами, ранее не получавшими лечения, и пациентами с опытом лечения. Из 100 пациентов, ранее получавших лечение, средний возраст составил 15 лет (диапазон: от 12 до 17 лет); 63% пациентов были женского пола; 90% были представителями европеоидной расы; 7% — негроидной и 2% — монголоидной расы; 13% пациентов принадлежали к испанско-латиноамериканской группе; средняя масса тела составила 61,3 кг (диапазон: от 33,0 до 126,0 кг); у 55% исходные уровниРНКВГС были выше или равны 800 000 МЕ/мл; у 81% была инфекция ВГС генотипа 1а; 76% имели не-СС-аллели IL28B (CT или  TT) и у 1% пациентов имелся установленный цирроз печени. Инфицирование большинства пациентов (84%) произошло путем вертикальной передачи.Показатель УВО12 составил в совокупности 98% (98% (78 из 80) у пациентов без опыта лечения) и 100% (20 из 20) у пациентов с опытом предшествующей терапии. Всего 2 из 100 пациентов (2%), оба без опыта лечения, не достигли УВО12 (в связи с потерей наблюдения). Ни у одного из пациентов не было зарегистрировано развития вирусологической неудачи (см. «Способ применения и дозы» для ознакомления с информацией о применении у детей). ВсасываниеПосле приема внутрь комбинации ледипасвир/софосбувир пациентами, инфицированными ВГС, средняя максимальная концентрация ледипасвира в плазме крови наблюдалась через 4 часа после приема препарата. Софосбувир быстро всасывался, и его средняя максимальная концентрация в плазме крови наблюдалась приблизительно через 1 час после приема препарата. Средняя максимальная концентрация GS-331007 в плазме крови наблюдалась через 4 часа после приема препарата.По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения площади под кривой «концентрация — время» (AUC0–24) ледипасвира (n=2113), софосбувира (n=1542) и GS-331007 (n=2113) были 7290, 1320 и 12000 нг·ч/мл соответственно. В равновесном состоянии максимальные концентрации (Cmax) ледипасвира, софосбувира и GS-331007 составили 323, 618 и 707 нг/мл соответственно. AUC0–24иCmaxсофосбувира и GS-331007 совпадали у взрослых здоровых добровольцев и у пациентов, инфицированных ВГС. Показатели AUC0–24и Cmaxледипасвира были на 24 и 32% ниже у пациентов, инфицированных ВГС, чем у здоровых добровольцев (n=191).  В диапазоне доз от 3 до 100 мг значенияAUCледипасвира пропорциональны принятой дозе. ЗначенияAUCсофосбувира и GS-331007 приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 до 400 мг.Влияние приема пищи.Прием одной дозы препарата ледипасвир/софосбувир с умеренно жирной пищей или пищей с высоким содержанием жиров относительно приема натощак увеличивал AUC0–infсофосбувира примерно в 2 раза, но значительно не влиял наCmaxсофосбувира. Тип пищи не оказывал влияния на показатели GS-331007 и ледипасвира. Лекарственный препарат Гарвони®может приниматься независимо от приема пищи.РаспределениеСтепень связывания ледипасвира с белками плазмы крови человека составляет >99,8%. После однократного приема дозы 90 мг [14C]-ледипасвира здоровыми добровольцами коэффициент соотношения [14C]-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0,51 до 0,66.Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61–65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание GS-331007 с белками плазмы крови человека минимально. После однократного приема дозы 400 мг [14C]-софосбувира здоровыми добровольцами коэффициент соотношения [14C]-радиоактивности крови и плазмы составлял приблизительно 0,7.БиотрансформацияВ исследованияхin vitroне наблюдалось изменение метаболизма ледипасвира под влиянием изоферментов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 человека. Наблюдался медленный окислительный метаболизм, механизм которого неизвестен. После однократного приема 90 мг [14C]-ледипасвира системная экспозиция была почти полностью связана с ледипасвиром в неизмененном виде (>98%). В кале ледипасвир в основном определяется в неизмененном виде.Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Активный метаболит выделен не был. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против ВГСin vitro. В комбинации ледипасвир/софосбувир доля GS-331007 составляет приблизительно 85% от общей системной экспозиции препарата.ВыведениеПосле однократного приема внутрь [14C]-ледипасвира в дозе 90 мг средняя величина общего выведения дозы [14C]-радиоактивного компонента с калом и мочой составляла 87%, при этом бóльшая часть содержалась в кале (86%). 70% ледипасвира выводилось с калом в неизмененном виде, а на окислительный метаболит M19 приходилось 2,2% дозы. Эти данные свидетельствуют о том, что экскреция неизмененного ледипасвира с желчью является основным путем выведения, а почечная экскреция — вторичным (приблизительно 1%). Средний период полувыведения ледипасвира у здоровых добровольцев после приема комбинации ледипасвир/софосбувир натощак составил 47 часов.После однократного приема внутрь [14C]-софосбувира в дозе 400 мг средняя величина общего выведения дозы составляла более 92%, из которой приблизительно 80, 14 и 2,5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Бóльшую часть софосбувира, выводимого с мочой, составлял метаболит GS-331007 (78%) и лишь 3,5% выводилось с неизмененном виде. Эти данные показывают, что почечный механизм является основным путем выведения GS-331007, а бóльшая его часть выводится в результате активной секреции. Средний период полувыведения софосбувира и GS-331007 после приема комбинации ледипасвир/софосбувир составил 0,5 и 27 часов соответственно.Ни ледипасвир, ни софосбувир не являются субстратами для транспортеров печеночного захвата, транспортера органических катионов (OCT) 1, транспортного полипептида органических анионов (ОАТP) 1B1 или ОАTP 1B3. GS-331007 не является субстратом для почечных транспортеров, включающих транспортеры органических анионов (ОАТ) 1 и ОАТ3 или OCT2.In vitro моделирование возможности влияния комбинации ледипасвир/софосбувир на другие лекарственные средстваПри концентрациях, достигнутых в клинических условиях, ледипасвир не является ингибитором печеночных транспортеров OATP 1B1 или 1B3, BSEP (белок-транспортер солей желчных кислот), OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, транспортеров белка экструзии различных лекарственных препаратов и токсинов (MATE) 1, белка множественной лекарственной резистентности (MRP) 2 или MRP4. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами транспортеров P-гликопротеина лекарственных препаратов, белка резистентности рака молочной железы (BCRP), MRP2, BSEP, OATP 1B1, OATP 1B3, OCT1, а GS-331007 не является ингибитором ОАТ1, OCT2 и MATE1.Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами или индукторами изоферментов CYP или ферментов глюкуронилтрансферазы (UGT) 1A1.Фармакокинетика у особых групп пациентовПол и раса. Расовая принадлежность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ледипасвира, софосбувира или GS-331007. Пол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику софосбувира или GS-331007.AUCиCmaxледипасвира у женщин были выше, чем у мужчин на 77 и 58% соответственно. Однако считается, что связь между полом и экспозицией ледипасвира клинически не значима.Пожилые пациенты. На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС (18–80 лет), возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ледипасвира, софосбувира или GS-331007. В клинических исследованиях препарат ледипасвир/софосбувир принимали 235 пациентов (8,6% от общего числа) в возрасте от 65 лет и старше.Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности различной степени тяжести на экспозицию компонентов препарата Гарвони®по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек (как описано ниже) суммировано в таблице 2.Таблица 2Влияние почечной недостаточности различной степени тяжести на экспозицию (AUC) софосбувира, его метаболита GS-331007 и ледипасвира по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почекПациенты без ВГСПациенты, инфицированные ВГСПочечная недостаточность легкой степени тяжести(рСКФ ≥50 и <80 мл/мин/ 1,73 м2)Почечная недостаточность средней степени тяжести(рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/ 1,73 м2)Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести(рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2)Терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализаПочечная недостаточность тяжелой степени тяжести(рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2)Терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализаПрием дозы препарата за 1 час до проведения диализаПрием дозы препарата через 1 час после проведения диализаСофосбувир↑ в 1,6 раза↑в 2,1 раза↑ в 2,7 раза↑ в 1,3 раза↑ в 1,6 раза↑ в ≈2 раза↑ в 1,9 разаGS-331007↑в 1,6 раза↑ в 1,9 раза↑ в 5,5 раза↑ в ≥10 раз↑ в ≥20 раз↑ в ≈6 раз↑ в 23 разаЛедипасвир——↔———↑ в 1,6 раза↔ показывает отсутствие клинически значимого изменения экспозиции ледипасвира.Фармакокинетика ледипасвира изучалась после приема разовой дозы ледипасвира 90 мг пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта, среднее значение (диапазон) клиренса креатинина 22 [17–29] мл/мин).Фармакокинетика софосбувира изучалась после приема разовой дозы софосбувира 400 мг пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции почек легкой (рСКФ ≥50 и <80 мл/мин/1,73 м2), средней (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м2) и тяжелой (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) степени тяжести, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым необходимо проведение гемодиализа. Фармакокинетику софосбувира оценивали в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1,73 м2). GS-331007 эффективно выводился при гемодиализе с коэффициентом экстракции примерно 53%. После однократного приема 400 мг софосбувира при 4-часовом сеансе гемодиализа выводилось 18% принятой дозы софосбувира.Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у пациентов, инфицированных ВГС, с почечной недостаточностью тяжелой степени, принимавших ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель (n = 18) была сопоставима с фармакокинетикой у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, не инфицированных ВГС.Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 изучалась у пациентов, инфицированных ВГС, с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, принимавших ледипасвир/софосбувир в течение 8, 12 и 24 недель (n = 94), и оценивалась в сравнении с пациентами без почечной недостаточности, принимавших участие в клинических исследованиях ледипасвира/софосбувира 2/3-й фазы.Печеночная недостаточность. Фармакокинетику ледипасвира изучали после приема разовой дозы ледипасвира 90 мг пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью-Тюркотта (ЧПТ). Содержание ледипасвира в плазме (AUCinf) у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени и у пациентов в контрольной группе с нормальной функцией печени было одинаковым. Популяционные исследования фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз печени (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию ледипасвира.Фармакокинетику софосбувира изучали после приема дозы софосбувира 400 мг в течение 7 дней у пациентов, инфицированных ВГС, с нарушением функции печени средней и тяжелой степени тяжести (классы B и C по ЧПТ). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени показатель AUC0–24софосбувира при нарушениях функции печени средней и тяжелой степени тяжести был увеличен на 126 и 143% соответственно, в то время как повышение AUC0–24GS-331007 составило 18 и 9% соответственно. Популяционные исследования фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз печени (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и GS-331007.Масса тела. На основании популяционных исследований фармакокинетики установлено, что масса тела не оказывает существенного влияния на экспозицию софосбувира. Экспозиция ледипасвира уменьшается при увеличении массы тела, но такой эффект не считается клинически значимым.Дети. Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у подростков от 12 до 18 лет была аналогична фармакокинетике у взрослых в исследованиях 2/3-й фазы после приема ледипасвира/софосбувира (90 мг/400 мг). Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 не исследовалась у пациентов детского возраста младше 12 лет (см. «Способ применения и дозы»). Ромбовидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, с гравировкой «GSI» на одной стороне и «7985» на другой. Фармакологическое действиеПротивовирусное.