Harvoni 33,75 mg/150 mg obalený granulát vo vrecku Obalené granuly vo vrecku

Farmakoterapeutická skupina: priamo pôsobiace antivirotiká, ATC kód: J05AP51 Mechanizmus účinku Ledipasvir je inhibítor HCV cielený na proteín HCV NS5A, ktorý je nevyhnutný na replikáciu RNA aj zoskupovanie viriónov HCV.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Biochemické potvrdenie inhibície NS5A ledipasvirom nie je momentálne možné, pretože NS5A nemá žiadnu enzymatickú funkciu. Štúdie in vitro selektívnej rezistencie a skríženej rezistencie naznačujú, že účinok ledipasviru je cielený na NS5A. Sofosbuvir je inhibítor RNA polymerázy NS5B vírusu HCV všetkých genotypov závislej od RNA, ktorá je nevyhnutná na vírusovú replikáciu. Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, ktorý prechádza vnútrobunkovým metabolizmom, pričom sa tvorí farmakologicky aktívny trifosfát uridínového analógu (GS-461203), ktorý môže byť začlenený do HCV RNA prostredníctvom polymerázy NS5B a spôsobuje termináciu reťazca. GS-461203 (aktívny metabolit sofosbuviru) nie je inhibítorom polymeráz ľudskej DNA a RNA ani inhibítorom polymerázy mitochondriálnej RNA. Antivírusová aktivita Hodnoty EC 50 ledipasviru a sofosbuviru voči replikónom s úplnou dĺžkou alebo chimérickým replikónom kódujúcim sekvencie NS5A a NS5B z klinických izolátov sú uvedené v tabuľke 8. Prítomnosť 40 % ľudského séra nemala žiadny vplyv na anti-HCV aktivitu sofosbuviru, ale 12-násobne znížila anti-HCV aktivitu ledipasviru voči replikónom HCV genotypu 1a. Tabuľka 8: Aktivita ledipasviru a sofosbuviru voči chimérickým replikónom Genotyp Aktivita ledipasviru (EC50, nM) Aktivita sofosbuviru (EC50, nM) replikónov Stabilné replikóny Nestále replikónyNS5AMedián (rozsah) a Stabilné replikóny Nestále replikónyNS5BMedián (rozsah) a Genotyp 1a 0,031 0,018 (0,009-0,085) 40 62 (29-128) Genotyp 1b 0,004 0,006 (0,004-0,007) 110 102 (45-170) Genotyp 2a 21-249 - 50 29 (14-81) Genotyp 2b 16-530 b – 15 b – Genotyp 3a 168 – 50 81 (24-181) Genotyp 4a 0,39 – 40 – Genotyp 4d 0,60 – – – Genotyp 5a 0,15 b – 15 b – Genotyp 6a 1,1 b – 14 b – Genotyp 6e 264 b – – - Nestále replikóny prenášajúce NS5A alebo NS5B z izolátov pacienta. Na testovanie ledipasviru boli použité chimérické replikóny prenášajúce gény NS5A genotypu 2b, 5a, 6a a 6e a na testovanie sofosbuviru boli použité chimérické replikóny prenášajúce gény NS5B genotypu 2b, 5a alebo 6a. Rezistencia V bunkovej kultúre Replikóny HCV so zníženou citlivosťou voči ledipasviru boli vybraté v bunkovej kultúre pre genotyp 1a a 1b. Znížená citlivosť voči ledipasviru bola spojená s primárnou substitúciou Y93H v NS5A u genotypov 1a aj 1b. Okrem toho sa vyvinula substitúcia Q30E v replikónoch genotypu 1a. Cielená mutagenéza RAV NS5A preukázala, že substitúciami vedúcimi k > 100-násobnej až ≤ 1000-násobnej zmene citlivosti voči ledipasviru sú Q30H/R, L31I/M/V, P32L a Y93T u genotypu 1a a P58D a Y93S u genotypu 1b; substitúciami vedúcimi k > 1000-násobnej zmene sú M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S u genotypu 1a a A92K a Y93H u genotypu 1b. Replikóny HCV so zníženou citlivosťou voči sofosbuviru boli vybraté v bunkovej kultúre pre viacero genotypov vrátane 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a. Znížená citlivosť voči sofosbuviru bola spojená s primárnou substitúciou S282T v NS5B u všetkých skúmaných replikónových genotypov. Cielená mutagenéza substitúcie S282T v replikónoch 8 genotypov viedla k 2- až 18-násobnému zníženiu citlivosti voči sofosbuviru a znížila schopnosť vírusovej replikácie o 89 % až 99 % v porovnaní s príslušným divokým typom. V klinických štúdiách – dospelí s genotypom 1 V analýze súhrnných údajov od pacientov, ktorí dostávali ledipasvir/sofosbuvir v štúdiách fázy 3 (ION-3, ION-1 a ION-2), splnilo 37 pacientov (29 s genotypom 1a a 8 s genotypom 1b) podmienky pre zaradenie do analýzy rezistencie z dôvodu virologického zlyhania alebo predčasného ukončenia užívania skúmaného lieku a úrovne HCV RNA > 1000 IU/ml. Údaje z hlbokého sekvenovania NS5A a NS5B (limit testu 1 %) po začatí štúdie boli k dispozícii pre 37/37 a 36/37 pacientov, v uvedenom poradí. Varianty NS5A súvisiace s rezistenciou (Resistance-Associated Variants, RAV) sa pozorovali v izolátoch po začatí štúdie u 29/37 pacientov (22/29 s genotypom 1a a 7/8 s genotypom 1b), ktorí nedosiahli trvalú virologickú odpoveď (Sustained Virologic Response, SVR). Z 29 pacientov s genotypom 1a, ktorí splnili podmienky pre zaradenie do testovania rezistencie, vykazovalo 22/29 (76 %) pacientov pri virologickom zlyhaní najmenej jeden RAV NS5A na pozíciách K24, M28, Q30, L31, S38 a Y93, zatiaľ čo u zvyšných 7/29 pacientov sa nezistili v čase virologického zlyhania žiadne RAV NS5A. Najčastejšími variantmi boli Q30R, Y93H a L31M. Z 8 pacientov s genotypom 1b, ktorí splnili podmienky pre zaradenie do testovania rezistencie, vykazovalo 7/8 (88 %) pacientov v čase virologického zlyhania najmenej jeden RAV NS5A na pozíciách L31 a Y93, zatiaľ čo u 1/8 pacientov sa nezistili pri virologickom zlyhaní žiadne RAV NS5A. Najčastejším variantom bol Y93H. Spomedzi 8 pacientov, u ktorých sa nezistili v čase virologického zlyhania žiadne RAV NS5A, podstúpilo 7 pacientov 8 týždňov liečby (n = 3 s ledipasvirom/sofosbuvirom, n = 4 s ledipasvirom/sofosbuvirom a ribavirínom) a 1 pacient dostával ledipasvir/sofosbuvir počas 12 týždňov. Izoláty získané po začatí štúdie od pacientov, ktorí v čase virologického zlyhania vykazovali RAV NS5A, mali na základe fenotypových analýz 20- až najmenej 243-násobne (najvyššia testovaná dávka) zníženú citlivosť voči ledipasviru. Cielená mutagenéza substitúcie Y93H u genotypu 1a aj 1b, ako aj substitúcia Q30R a L31M u genotypu 1a viedli k vysokým hodnotám zníženia citlivosti voči ledipasviru (544- až 1677-násobná zmena hodnoty EC 50 ). Medzi pacientmi po transplantácii s kompenzovaným ochorením pečene alebo pacientmi s dekompenzovaným ochorením pečene pred transplantáciou alebo po nej (štúdie SOLAR–1 a SOLAR–2) bol relaps spojený so zistením jednej alebo viacerých z NS5A RAV: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D a Y93H/C na 12/14 pacientov s genotypom 1a a L31M, Y93H/N u 6/6 pacientov s genotypom 1b. Substitúcia E237G v NS5B bola zistená u 3 pacientov (u jedného genotyp 1b a u dvoch genotyp 1a) v štúdiách fázy 3 (ION-3, ION-1 a ION-2) a u 3 pacientov s infekciou genotypu 1a v štúdiách SOLAR-1 a SOLAR-2 v čase relapsu. Substitúcia E237G preukázala 1,3-násobné zníženie citlivosti voči sofosbuviru v teste replikónu genotypu 1a. Klinický význam tejto substitúcie zatiaľ nie je známy. V štúdiách fázy 3 sa u žiadneho izolátu s virologickým zlyhaním nezistila substitúcia S282T v NS5B súvisiaca s rezistenciou voči sofosbuviru. U jedného pacienta sa však zistila v čase virologického zlyhania po 8 týždňoch liečby ledipasvirom/sofosbuvirom v štúdii fázy 2 (LONESTAR) substitúcia S282T v NS5B v kombinácii so substitúciami L31M, Y93H a Q30L v NS5A. Tento pacient sa následne znova liečil ledipasvirom/sofosbuvirom a ribavirínom počas 24 týždňov a po opätovnej liečbe dosiahol SVR. V štúdii SIRIUS (pozri nižšie „Klinická účinnosť a bezpečnosť“) došlo po liečbe ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom alebo bez neho u 5 pacientov s infekciou genotypu 1 k relapsu ochorenia. RAV NS5A sa pozorovali v čase relapsu u 5/5 pacientov (pre genotyp 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] a Q30R [n = 1]; pre genotyp 1b: Y93H [n = 3]). V klinických štúdiách – dospelí s genotypom 2, 3, 4, 5 a 6 RAV NS5A: U pacientov infikovaných genotypom 2 nedošlo v tejto klinickej štúdii k relapsu ochorenia, a preto neexistujú žiadne údaje týkajúce sa RAV NS5A v čase virologického zlyhania. U pacientov infikovaných genotypom 3, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu, sa v čase zlyhania obvykle nezistil vývoj RAV NS5A (vrátane zvýšenia RAV prítomných vo východiskovom stave) (n = 17). V prípade infekcie genotypom 4, 5 a 6 sa vyhodnocovali iba malé počty pacientov (spolu 5 pacienti s virologickým zlyhaním). Substitúcia Y93C v NS5A vznikla v HCV u 1 pacienta (genotyp 4), zatiaľ čo RAV NS5A prítomné vo východiskovom stave sa pozorovali v čase virologického zlyhania u všetkých pacientov. V štúdii SOLAR-2 sa u jedného pacienta s genotypom 4d vyvinula substitúcia E237G v NS5B v čase relapsu. Klinický význam tejto substitúcie zatiaľ nie je známy. RAV NS5B: Substitúcia S282T v NS5B vznikla v HCV v prípade 1/17 zlyhaní s genotypom 3, a v HCV v prípade 1/3, 1/1 a 1/1 zlyhaní s genotypom 4, 5 a 6 v uvedenom poradí. Vplyv východiskových variantov HCV súvisiacich s rezistenciou na výsledok liečby Dospelí s genotypom 1 Vykonali sa analýzy na preskúmanie súvislosti medzi vopred existujúcimi východiskovými RAV NS5A a výsledkom liečby. V analýze súhrnných údajov zo štúdií fázy 3 malo 16 % pacientov východiskové RAV NS5A zistené pomocou populačného alebo hlbokého sekvenovania bez ohľadu na podtyp. Výskyt východiskových RAV NS5A bol nadmerne zvýšený u pacientov, u ktorých došlo v štúdiách fázy 3 k relapsu ochorenia (pozri časť „Klinická účinnosť a bezpečnosť“). Po 12 týždňoch liečby ledipasvirom/sofosbuvirom (bez ribavirínu) predtým liečených pacientov (skupina 1 v štúdii ION-2) dosiahli SVR 4/4 pacientov s východiskovými RAV NS5A vedúcimi k ≤ 100-násobnej zmene citlivosti voči ledipasviru. V rovnakej liečebnej skupine sa u pacientov s východiskovými RAV NS5A vedúcimi k > 100-násobnej zmene vyskytol relaps ochorenia u 4/13 (31 %) pacientov, v porovnaní s 3/95 (3 %) pacientmi bez akýchkoľvek východiskových RAV alebo s RAV vedúcim k ≤ 100-násobnej zmene. Po 12 týždňoch liečby ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom u predtým liečených pacientov s kompenzovanou cirhózou (SIRIUS, n = 77) dosiahlo SVR12 8/8 pacientov s východiskovými RAV NS5A vedúcimi k >100–násobnému zníženiu citlivosti voči ledipasviru. V skupine pacientov po transplantácii s kompenzovaným ochorením pečene (štúdie SOLAR-1 a SOLAR-2) nedošlo k žiadnemu relapsu u pacientov s východiskovými RAV NS5A (n = 23) po 12 týždňoch liečby ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirínom. V skupine pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene (pred transplantáciou a po nej) u 4/16 (25 %) pacientov s RAV NS5A vedúcimi k > 100-násobnej odolnosti došlo k relapsu po 12 týždňoch liečby ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirínom v porovnaní so 7/120 (6 %) pacientov bez akýchkoľvek východiskových RAV NS5A alebo RAV vedúcich k ≤ 100-násobnej zmene. Skupinu RAV NS5A pozorovaných u pacientov, ktoré viedli k > 100-násobnému posunu, tvorili nasledujúce substitúcie v genotype 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) alebo v genotype 1b (Y93H). Podiel takýchto východiskových RAV NS5A pozorovaný pri hlbokom sekvenovaní sa líšil od veľmi nízkeho (limit testu = 1 %) až po vysoký (hlavná časť populácie v plazme). Vo východiskovej sekvencii NS5B sa populačným ani hlbokým sekvenovaním nezistila u žiadneho pacienta v štúdiách fázy 3 substitúcia S282T súvisiaca s rezistenciou voči sofosbuviru. SVR sa dosiahla u všetkých 24 pacientov (n = 20 s L159F+C316N, n = 1 s L159F a n = 3 s N142T), ktorí mali východiskové varianty súvisiace s rezistenciou voči nukleozidovým inhibítorom NS5B. Dospelí s genotypom 2, 3, 4, 5 a 6 Z dôvodu obmedzenej veľkosti štúdií sa vplyv východiskových RAV NS5A na výsledok liečby u pacientov s CHC s genotypom 2, 3, 4, 5 alebo 6 úplne nevyhodnotil. Na základe prítomnosti alebo neprítomnosti východiskových RAV NS5A sa nepozorovali žiadne významné rozdiely vo výsledkoch. Pediatrickí pacienti Prítomnosť RAV NS5A a/alebo NS5B pred liečbou nemala vplyv na výsledok liečby, pretože všetci účastníci s RAV pred liečbou dosiahli SVR12 a SVR24. Jeden 8-ročný účastník infikovaný vírusom HCV genotypu 1a, ktorý nedosiahol SVR12, nemal RAV nukleozidových inhibítorov NS5A ani NS5B pri východiskom vyšetrení a mal nový Y93H RAV NS5A pri relapse. Skrížená rezistencia Ledipasvir bol plne aktívny proti substitúcii S282T v NS5B súvisiacej s rezistenciou voči sofosbuviru, zatiaľ čo všetky substitúcie v NS5A súvisiace s rezistenciou voči ledipasviru boli plne citlivé na sofosbuvir. Sofosbuvir aj ledipasvir boli plne aktívne voči substitúciám súvisiacim s rezistenciou na iné triedy priamo účinkujúcich antivirotík s rôznymi mechanizmami účinku, ako sú napríklad nenukleozidové inhibítory NS5B a inhibítory proteázy NS3. Substitúcie NS5A vedúce k rezistencii voči ledipasviru môžu znižovať antivírusovú aktivitu iných inhibítorov NS5A. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť ledipasviru [LDV]/sofosbuviru [SOF] sa vyhodnocovala v troch otvorených štúdiách fázy 3 s údajmi dostupnými pre spolu 1950 pacientov s CHC genotypu 1. Tieto tri štúdie fázy 3 zahŕňali jednu štúdiu vykonávanú u predtým neliečených pacientov bez cirhózy (ION-3), jednu štúdiu vykonávanú u predtým neliečených pacientov s cirhózou a bez cirhózy (ION-1) a jednu štúdiu vykonávanú u pacientov s cirhózou a bez cirhózy, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba na báze interferónu vrátane režimov liečby obsahujúcich inhibítor proteázy HCV (ION-2). Pacienti v týchto štúdiách mali kompenzované ochorenie pečene. Všetky tri štúdie fázy 3 vyhodnocovali účinnosť ledipasviru/sofosbuviru s ribavirínom alebo bez ribavirínu. Trvanie liečby bolo v každej štúdii pevne určené. Sérové hodnoty HCV RNA boli počas klinických štúdií merané použitím testu COBAS TaqMan HCV (verzia 2.0) určeného na použitie so systémom High Pure System. Test mal spodný limit kvantifikácie (Lower Limit of Quantification, LLOQ) na úrovni 25 IU/ml. SVR bola primárnym koncovým ukazovateľom určenia miery vyliečenia z infekcie HCV a bola definovaná ako hladina HCV RNA nižšia ako LLOQ po 12 týždňoch od skončenia liečby. Predtým neliečení dospelí bez cirhózy – ION-3 (štúdia 0108) – genotyp 1 Štúdia ION-3 vyhodnocovala 8 týždňov liečby ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom alebo bez ribavirínu a 12 týždňov liečby ledipasvirom/sofosbuvirom u predtým neliečených pacientov bez cirhózy s CHC genotypu 1. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1:1 do jednej z troch liečebných skupín a rozvrstvení podľa genotypu HCV (1a oproti 1b). Tabuľka 9: Demografické a východiskové charakteristiky v štúdii ION-3 Charakteristika pacientov LDV/SOF8 týždňov(n = 215) LDV/SOF+RBV8 týždňov(n = 216) LDV/SOF12 týždňov(n = 216) SPOLU(n = 647) Vek (roky): medián (rozsah) 53 (22-75) 51 (21-71) 53 (20-71) 52 (20-75) Mužské pohlavie 60 % (130) 54 % (117) 59 % (128) 58 % (375) Rasa: Černosi/afro-američania 21 % (45) 17 % (36) 19 % (42) 19 % (123) Belosi 76 % (164) 81 % (176) 77 % (167) 78 % (507) Genotyp 1a 80 % (171) 80 % (172) 80 % (172) 80 % (515) a Genotyp IL28CC 26 % (56) 28 % (60) 26 % (56) 27 % (172) Skóre Metavir podľa testu FibroTest b F0-F1 33 % (72) 38 % (81) 33 % (72) 35 % (225) F2 30 % (65) 28 % (61) 30 % (65) 30 % (191) F3-F4 36 % (77) 33 % (71) 37 % (79) 35 % (227) Neinterpretovateľné < 1 % (1) 1 % (3) 0 % (0) < 1 % (4) Jeden pacient v skupine s 8-týždňovou liečbou LDV/SOF nemal potvrdený podtyp genotypu 1. Dostupné výsledky testu FibroTest sú priradené ku skóre Metavir nasledovne: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4. Tabuľka 10: Miery odpovede v štúdii ION-3 LDV/SOF8 týždňov(n = 215) LDV/SOF+RBV8 týždňov(n = 216) LDV/SOF12 týždňov(n = 216) SVR 94 % (202/215) 93 % (201/216) 96 % (208/216) Výsledok pre pacientov bez SVR Virologické zlyhanie počasliečby 0/215 0/216 0/216 Relaps a 5 % (11/215) 4 % (9/214) 1 % (3/216) Iné b < 1 % (2/215) 3 % (6/216) 2 % (5/216) Genotyp Genotyp 1a 93 % (159/171) 92 % (159/172) 96 % (165/172) Genotyp 1b 98 % (42/43) 95 % (42/44) 98 % (43/44) Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby. Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nedostupnosť na vyšetrenie po skončení liečby). 8-týždňová liečba ledipasvirom/sofosbuvirom bez ribavirínu bola porovnateľná s 8-týždňovou liečbou ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom (0,9 % rozdiel v liečbe, 95 % interval spoľahlivosti: -3,9 % až 5,7 %) a 12-týždňovou liečbou ledipasvirom/sofosbuvirom (-2,3 % rozdiel v liečbe, 97,5 % interval spoľahlivosti: -7,2 % až 3,6 %). Medzi pacientmi s východiskovými hladiny HCV RNA < 6 miliónov IU/ml bola SVR na úrovni 97 % (119/123) pri 8-týždňovej liečbe ledipasvirom/sofosbuvirom a na úrovni 96 % (126/131) pri 12-týždňovej liečbe ledipasvirom/sofosbuvirom. Tabuľka 11: Miery výskytu relapsu ochorenia podľa východiskových charakteristík v štúdii ION-3, populácia s virologickým zlyhaním* LDV/SOF8 týždňov(n = 213) LDV/SOF+RBV8 týždňov(n = 210) LDV/SOF12 týždňov(n = 211) Pohlavie Muži 8 % (10/129) 7 % (8/114) 2 % (3/127) Ženy 1 % (1/84) 1 % (1/96) 0 % (0/84) Genotyp IL28 CC 4 % (2/56) 0 % (0/57) 0 % (0/54) Iné ako CC 6 % (9/157) 6 % (9/153) 2 % (3/157) Východisková hladina HCV RNA a HCV RNA < 6 miliónov IU/ml 2 % (2/121) 2 % (3/136) 2 % (2/128) HCV RNA ≥ 6 miliónov IU/ml 10 % (9/92) 8 % (6/74) 1 % (1/83) * Pacienti, ktorí boli nedostupní na vyšetrenie po skončení liečby alebo ktorí odvolali súhlas, boli vylúčení. a Hodnoty HCV RNA sa určovali pomocou testu Roche TaqMan; hodnoty HCV RNA sa môžu u pacienta medzi jednotlivými návštevami líšiť. Predtým neliečení dospelí s cirhózou alebo bez cirhózy – ION-1 (štúdia 0102) – genotyp 1 ION-1 bola randomizovaná, otvorená štúdia, ktorá vyhodnocovala 12 a 24 týždňov liečby ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom alebo bez ribavirínu u 865 predtým neliečených pacientov s CHC genotypu 1 vrátane pacientov s cirhózou (randomizovaných v pomere 1:1:1:1). Randomizácia bola rozvrstvená podľa prítomnosti alebo neprítomnosti cirhózy a podľa genotypu HCV (1a oproti 1b). Tabuľka 12: Demografické a východiskové charakteristiky v štúdii ION-1 Charakteristika pacientov LDV/SOF12 týždňov(n = 214) LDV/SOF+RBV12 týždňov(n = 217) LDV/SOF24 týždňov(n = 217) LDV/SOF+RBV24 týždňov(n = 217) SPOLU(n=865) Vek (roky): medián (rozsah) 52 (18-75) 52 (18-78) 53 (22-80) 53 (24-77) 52 (18-80) Mužské pohlavie 59 % (127) 59 % (128) 64 % (139) 55 % (119) 59 % (513) Rasa: Černosi/afroameričania 11 % (24) 12 % (26) 15 % (32) 12 % (26) 12 % (108) Belosi 87 % (187) 87 % (188) 82 % (177) 84 % (183) 85 % (735) Genotyp 1a a 68 % (145) 68 % (148) 67 % (146) 66 % (143) 67 % (582) Genotyp IL28CC 26 % (55) 35 % (76) 24 % (52) 34 % (73) 30 % (256) Skóre Metavir podľa testu FibroTest b F0-F1 27 % (57) 26 % (56) 29 % (62) 30 % (66) 28 % (241) F2 26 % (56) 25 % (55) 22 % (47) 28 % (60) 25 % (218) F3-F4 47 % (100) 48 % (104) 49 % (107) 42 % (91) 46 % (402) Neinterpretovateľné < 1 % (1) 1 % (2) < 1 % (1) 0 % (0) < 1 % (4) Dvaja pacienti v skupine s 12-týždňovou liečbou LDV/SOF, jeden pacient v skupine s 12-týždňovou liečbou LDV/SOF+RBV, dvaja pacienti v skupine s 24-týždňovou liečbou LDV/SOF a dvaja pacienti v skupine s 24-týždňovou liečbou LDV/SOF+RBV nemali potvrdený podtyp genotypu 1. Dostupné výsledky testu FibroTest sú priradené ku skóre Metavir nasledovne: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4. Tabuľka 13: Miery odpovede v štúdii ION-1 LDV/SOF12 týždňov(n = 214) LDV/SOF+RBV12 týždňov(n = 217) LDV/SOF24 týždňov(n = 217) LDV/SOF+RBV 24 týždňov(n = 217) SVR 99 % (210/213) 97 % (211/217) 98 % (213/217) 99 % (215/217) Výsledok pre pacientov bez SVR Virologické zlyhanie počas liečby 0/213 a 0/217 < 1 % (1/217) 0/216 Relaps b < 1 % (1/212) 0/217 < 1 % (1/215) 0/216 Iné c < 1 % (2/213) 3 % (6/217) < 1 % (2/217) < 1 % (2/217) Miery SVR pre vybrané podskupiny Genotyp Genotyp 1a 98 % (142/145) 97 % (143/148) 99 % (144/146) 99 % (141/143) Genotyp 1b 100 % (67/67) 99 % (67/68) 97 % (67/69) 100 % (72/72) Cirhóza d Nie 99 % (176/177) 97 % (177/183) 98 % (181/184) 99 % (178/180) Áno 94 % (32/34) 100 % (33/33) 97 % (32/33) 100 % (36/36) Jeden pacient bol vylúčený zo skupiny s 12-týždňovou liečbou LDV/SOF a jeden pacient bol vylúčený zo skupiny s 24-týždňovou liečbou LDV/SOF+RBV, pretože obaja pacienti boli infikovaní CHC genotypu 4. Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby. Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nedostupnosť na vyšetrenie po skončení liečby). Pacienti s chýbajúcimi informáciami o stave cirhózy boli vylúčení z tejto analýzy podskupín. Predtým liečení dospelí s cirhózou alebo bez cirhózy – ION-2 (štúdia 0109) – genotyp 1 ION-2 bola randomizovaná, otvorená štúdia, ktorá vyhodnocovala 12 a 24 týždňov liečby ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom alebo bez ribavirínu (randomizácia v pomere 1:1:1:1) u pacientov infikovaných HCV genotypu 1 s cirhózou alebo bez cirhózy, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba na báze interferónu vrátane režimov liečby obsahujúcich inhibítor proteázy HCV. Randomizácia bola rozvrstvená podľa prítomnosti alebo neprítomnosti cirhózy, podľa genotypu HCV (1a oproti 1b) a podľa odpovede na predchádzajúcu liečbu HCV (relaps/prepuknutie ochorenia oproti chýbajúcej odpovedi). Tabuľka 14: Demografické a východiskové charakteristiky v štúdii ION-2 Charakteristika pacientov LDV/SOF12 týždňov(n = 109) LDV/SOF+RBV12 týždňov(n = 111) LDV/SOF24 týždňov(n = 109) LDV/SOF+RBV24 týždňov(n = 111) SPOLU(n = 440) Vek (roky): medián (rozsah) 56 (24-67) 57 (27-75) 56 (25-68) 55 (28-70) 56 (24-75) Mužské pohlavie 68 % (74) 64 % (71) 68 % (74) 61 % (68) 65 % (287) Rasa: Černosi/afroameričania 22 % (24) 14 % (16) 16 % (17) 18 % (20) 18 % (77) Belosi 77 % (84) 85 % (94) 83 % (91) 80 % (89) 81 % (358) Genotyp 1a 79 % (86) 79 % (88) 78 % (85) 79 % (88) 79 % (347) Predchádzajúca liečba HCV PEG-IFN+RBV 39 % (43) 42 % (47) 53 % (58) 53 % (59) 47 % (207) a Inhibítor proteázy HCV + PEG-IFN+RBV 61 % (66) 58 % (64) 46 % (50) 46 % (51) 53 % (231) a Genotyp IL28CC 9 % (10) 10 % (11) 14 % (16) 16 % (18) 13 % (55) Skóre Metavir podľa testu FibroTest b F0-F1 14 % (15) 10 % (11) 12 % (13) 16 % (18) 13 % (57) F2 28 % (31) 26 % (29) 28 % (31) 30 % (33) 28 % (124) F3-F4 58 % (63) 64 % (71) 58 % (63) 54 % (60) 58 % (257) Neinterpretovateľné 0 % (0) 0 % (0) 2 % (2) 0 % (0) < 1 % (2) U jedného pacienta v skupinách s 24-týždňovou liečbou LDV/SOF a jedného pacienta v skupine s 24-týždňovou liečbou LDV/SOF+RBV zlyhala predchádzajúca liečba na báze nepegylovaného interferónu. Dostupné výsledky testu FibroTest sú priradené ku skóre Metavir nasledovne: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4. Tabuľka 15: Miery odpovede v štúdii ION-2 LDV/SOF12 týždňov(n = 109) LDV/SOF+RBV12 týždňov(n = 111) LDV/SOF24 týždňov(n = 109) LDV/SOF+RBV24 týždňov(n = 111) SVR 94 % (102/109) 96 % (107/111) 99 % (108/109) 99 % (110/111) Výsledok pre pacientov bez SVR Virologické zlyhaniepočas liečby 0/109 0/111 0/109 < 1 % (1/111) Relaps a 6 % (7/108) 4 % (4/111) 0/109 0/110 Iné b 0/109 0/111 < 1 % (1/109) 0/111 Miery SVR pre vybrané podskupiny Genotyp Genotyp 1a 95 % (82/86) 95 % (84/88) 99 % (84/85) 99 % (87/88) Genotyp 1b 87 % (20/23) 100 % (23/23) 100 % (24/24) 100 % (23/23) Cirhóza Nie 95 % (83/87) 100 % (88/88) c 99 % (85/86) c 99 % (88/89) Áno d 86 % (19/22) 82 % (18/22) 100 % (22/22) 100 % (22/22) Predchádzajúca liečba HCV PEG-IFN+RBV 93 % (40/43) 96 % (45/47) 100 % (58/58) 98 % (58/59) Inhibítor proteázy HCV+ PEG-IFN+RBV 94 % (62/66) 97 % (62/64) 98 % (49/50) 100 % (51/51) Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby. Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nedostupnosť na vyšetrenie po skončení liečby). Pacienti s chýbajúcimi informáciami o stave cirhózy boli vylúčení z tejto analýzy podskupín. Skóre Metavir = 4 alebo skóre Ishak ≥ 5 na základe biopsie pečene alebo skóre FibroTest > 0,75 a (APRI) > 2. Tabuľka 16 uvádza miery výskytu relapsu ochorenia pri 12-týždňových režimoch liečby (s ribavirínom alebo bez ribavirínu) pre vybrané podskupiny (pozri tiež predchádzajúcu časť „Vplyv východiskových variantov HCV súvisiacich s rezistenciou na výsledok liečby“). U pacientov bez cirhózy sa relapsy ochorenia vyskytovali iba v prítomnosti východiskových RAV NS5A a počas liečby ledipasvirom/sofosbuvirom bez ribavirínu. U pacientov s cirhózou sa relapsy ochorenia vyskytovali v oboch režimoch liečby, v neprítomnosti aj v prítomnosti východiskových RAV NS5A. Tabuľka 16: Miery relapsu ochorenia pre vybrané podskupiny v štúdii ION-2 LDV/SOF12 týždňov(n = 109) LDV/SOF+RBV12 týždňov(n = 111) LDV/SOF24 týždňov(n = 109) LDV/SOF+RBV24 týždňov(n = 111) Počet pacientov s odpoveďou naliečbu na jej konci 108 111 109 110 Cirhóza Nie 5 % (4/86) a 0 % (0/88) b 0 % (0/86) b 0 % (0/88) Áno 14 % (3/22) 18 % (4/22) 0 % (0/22) 0 % (0/22) Prítomnosť východiskových substitúcií v NS5A súvisiacich s rezistenciou c Nie 3 % (3/91) d 2 % (2/94) 0 % (0/96) 0 % (0/95) f Áno 24 % (4/17) e 12 % (2/17) 0 % (0/13) 0 % (0/14) Všetci títo 4 pacienti bez cirhózy, u ktorých došlo k relapsu ochorenia, mali východiskové polymorfizmy NS5A súvisiace s rezistenciou. Pacienti s chýbajúcimi informáciami o stave cirhózy boli vylúčení z tejto analýzy podskupín. Analýza (hlbokým sekvenovaním) zahŕňala polymorfizmy NS5A súvisiace s rezistenciou, ktoré viedli k > 2,5-násobnej zmene hodnoty EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/l/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T a Y93C/F/H/N/S pre infekciu HCV genotypu 1a a L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K a Y93C/H/N/S pre infekciu HCV genotypu 1b). 3/3 z týchto pacientov mali cirhózu. 0/4 z týchto pacientov malo cirhózu. Jeden pacient, ktorý dosiahol na konci liečby vírusovú záťaž < LLOQ, mal chýbajúce údaje o východiskových hodnotách NS5A a bol z tejto analýzy vylúčený. Predtým liečení dospelí s cirhózou – SIRIUS – genotyp 1 Štúdia SIRIUS zahŕňala pacientov s kompenzovanou cirhózou, u ktorých najprv zlyhala liečba pegylovaným interferónom (PEG-IFN) + ribavirínom a potom u nich zlyhal režim liečby obsahujúci pegylovaný interferón + ribavirín + inhibítor proteázy NS3/4A. Cirhóza bola definovaná biopsiou, výsledkom testu Fibroscan (> 12,5 kPa) alebo FibroTest > 0,75 a indexom pomeru AST:trombocyty (APRI) > 2. Štúdia (dvojito zalepená a placebom kontrolovaná) hodnotila 24-týždňovú liečbu ledipasvirom/sofosbuvirom (s placebom pre ribavirín) oproti 12-týždňovej liečbe ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom. Pacienti v druhej liečebnej skupine dostávali počas prvých 12 týždňov placebo (pre ledipasvir/sofosbuvir a ribavirín), potom nasledovala ďalších 12 týždňov aktívna zaslepená liečba. Pacienti boli rozvrstvení podľa genotypu HCV (1a oproti 1b) a podľa odpovede na predchádzajúcu liečbu (či dosiahli HCV RNA < LLOQ). Demografické a východiskové charakteristiky boli v rámci týchto dvoch liečebných skupín vyvážené. Medián veku bol 56 rokov (rozsah: 23 až 77), 74 % pacientov boli muži, 97 % pacientov boli belosi, 63 % malo infekciu HCV genotypu 1a, 94 % malo alely IL28B iné ako CC (CT alebo TT). Zo 155 zaradených pacientov ukončil 1 pacient liečbu vo fáze podávania placeba. Zo zvyšných 154 pacientov celkovo 149 dosiahlo SVR12 v rámci oboch liečebných skupín; 96 % (74/77) pacientov zo skupiny s 12-týždňovou liečbou ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirínom a 97 % (75/77) pacientov zo skupiny s 24-týždňovou liečbou ledipasvirom/sofosbuvirom. U všetkých 5 pacientov, ktorí nedosiahli SVR12, došlo po odpovedi na konci liečby k relapsu ochorenia (pozri časť „Rezistencia“ – „V klinických štúdiách“ vyššie). Predtým liečení dospelí, u ktorých zlyhala liečba sofosbuvirom + ribavirínom ± PEG-IFN Účinnosť ledipasviru/sofosbuviru u pacientov, u ktorých predtým zlyhala liečba sofosbuvirom + ribavirínom ± PEG-IFN, je podporovaná dvoma klinickými štúdiami. V štúdii 1118 sa 44 pacientov s infekciou genotypu 1, vrátane 12 pacientov s cirhózou, u ktorých predtým zlyhala liečba sofosbuvirom + ribavirínom + PEG-IFN alebo sofosbuvirom + ribavirínom, liečilo ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirínom 12 týždňov. Úroveň SVR bola 100 % (44/44). Do štúdie ION-4 bolo zaradených 13 pacientov súbežne infikovaných HCV/HIV s genotypom 1, vrátane 1 pacienta s cirhózou, u ktorých zlyhal režim liečby sofosbuvirom + ribavirínom. Po 12 týždňoch liečby ledipasvirom/sofosbuvirom bola úroveň SVR 100 % (13/13). Dospelí súbežne infikovaní HCV/HIV – ION-4 ION-4 bola otvorená klinická štúdia, ktorá hodnotila bezpečnosť a účinnosť 12-týždňovej liečby ledipasvirom/sofosbuvirom bez ribavirínu u predtým neliečených a už liečených pacientov infikovaných HCV s CHC genotypu 1 alebo 4, ktorí boli súbežne infikovaní HIV-1. U predtým liečených pacientov zlyhala predchádzajúca liečba PEG-INF + ribavirínom ± inhibítorom HCV proteázy alebo sofosbuvirom + ribavirínom ± PEG-INF. Pacienti podstupovali stabilnú antiretrovírusovú liečbu HIV-1, ktorá zahŕňala emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát podávané s efavirenzom, rilpivirínom alebo raltegravirom. Medián veku bol 52 rokov (rozsah: 26 až 72), 82 % pacientov boli muži, 61 % pacientov boli belosi, 34 % boli černosi, 75 % malo infekciu HCV genotypu 1a, 2 % malo infekciu genotypu 4, 76 % malo alely IL28B iné ako CC (CT alebo TT) a 20 % malo kompenzovanú cirhózu. Päťdesiatpäť percent (55%) pacientov bolo už predtým liečených. Tabuľka 17: Miery odpovede v štúdii ION-4 LDV/SOF12 týždňov(n = 335) SVR 96 % (321/335) a Výsledok pre pacientov bez SVR Virologické zlyhanie počas liečby < 1 % (2/335) Relaps b 3 % (10/333) Iné c < 1 % (2/335) Miery SVR pre vybrané podskupiny Pacienti s cirhózou 94 % (63/67) Predtým liečení pacienti s cirhózou 98 % (46/47) Do štúdie bolo zaradených 8 pacientov s infekciou HCV genotypu 4, pričom 8/8 dosiahlo SVR12. Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby. Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nedostupnosť na vyšetrenie po skončení liečby). Dospelí súbežne infikovaní HCV/HIV – ERADICATE ERADICATE bola otvorená štúdia na vyhodnotenie 12-týždňovej liečby ledipasvirom/sofosbuvirom u 50 pacientov s CHC genotypu 1 súbežne infikovaných HIV. Všetci pacienti boli predtým neliečení na HCV a boli bez cirhózy, 26 % (13/50) pacientov predtým nedostávalo antiretrovírusovú liečbu HIV a 74 % (37/50) pacientov dostávalo súbežnú antiretrovírusovú liečbu HIV. V čase predbežnej analýzy dokončilo 40 pacientov 12-týždňovú liečbu a hodnota SVR12 bola na úrovni 98 % (39/40). Pacienti čakajúci na transplantáciu pečene a po transplantácii pečene – SOLAR-1 a SOLAR–2 SOLAR-1 a SOLAR–2 boli dve otvorené klinické štúdie, ktoré vyhodnocovali 12 a 24-týždňovú liečbu ledipasvirom/sofosbuvirom v kombinácii s ribavirínom u pacientov s infekciou HCV genotypu 1 a 4, ktorí podstúpili transplantáciu pečene a/alebo majú dekompenzované ochorenie pečene. Tieto dve štúdie mali rovnaký dizajn. Pacienti boli zaradení do jednej zo siedmich skupín na základe stavu transplantácie pečene a závažnosti poškodenia pečene (pozri tabuľku 18). Pacienti so skóre CPT >12 boli vylúčení. V rámci každej skupiny boli pacienti randomizovaní v pomere 1 : 1, aby dostávali ledipasvir/sofosbuvir + ribavirín počas 12 alebo 24 týždňov. Demografické a východiskové charakteristiky boli vyrovnané v rámci liečebných skupín. V skupine 670 liečených pacientov bol medián veku 59 rokov (rozsah: 21 až 81 rokov); 77 % pacientov boli muži; 91 % boli belosi; priemerný index telesnej hmotnosti bol 28 kg/m 2 (rozsah: 18 až 49 kg/m 2 ); 94 % malo infekciu HCV genotypu 1 a 6 % infekciu HCV genotypu 4; u 78 % pacientov bola predchádzajúca liečba HCV neúspešná. V skupine pacientov s dekompenzovanou cirhózou (pred transplantáciou alebo po nej) malo 64 % CPT triedy B a 36 % CPT triedy C pri skríningu, 24 % malo východiskové skóre Model for End Stage Liver Disease (MELD, Model pre konečné štádium ochorenia pečene) väčšie ako 15. Tabuľka 18: Kombinované miery odpovede (SVR12) v štúdiách SOLAR-1 a SOLAR–2 LDV/SOF+RBV12 týždňov (n = 307) a,b LDV/SOF+RBV24 týždňov (n = 307) a,b SVR SVR Pred transplantáciou CPT B 87 % (45/52) 92 % (46/50) CPT C 88 % (35/40) 83 % (38/46) Po transplantácii Skóre Metavir F0 –F3 95 % (94/99) 99 % (99/100) CPT A c 98 % (55/56) 96 % (51/53) CPT B c 89 % (41/46) 96 % (43/45) CPT C c 57% (4/7) 78 % (7/9) FCH 100 % (7/7) 100 % (4/4) Dvanásti pacienti, ktorí podstúpili transplantáciu do 12 týždňov po ukončení liečby s HCV RNA<LLOQ pri poslednom meraní pred transplantáciou, boli vylúčení. Dvaja pacienti, ktorí nemali dekompenzovanú cirhózu a tiež nepodstúpili transplantáciu pečene boli vylúčení v dôsledku nesplnenia kritérií na zaradenie do akejkoľvek liečebnej skupiny. CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = fibrotizujúca cholestatická hepatitída. CPT A = skóre CPT 5 – 6 (kompenzovaní), CPT B = skóre CPT 7 – 9 (dekompenzovaní), CPT C = skóre CPT 10 – 12 (dekompenzovaní). Štyridsať pacientov s CHC genotypu 4 bolo zaradených do štúdií SOLAR–1 a SOLAR–2, pričom SVR 12 bolo 92 % (11/12) a 100 % (10/10) u pacientov po transplantácii bez dekompenzovanej cirhózy a 60 % (6/10) a 75 % (6/8) u pacientov s dekompenzovanou cirhózou (pred transplantáciou pečene a po nej) liečených 12 (v prvom prípade) a 24 týždňov (v druhom prípade). Zo 7 pacientov, ktorí nedosiahli SVR 12, mali 3 relaps, pričom všetci mali dekompenzovanú cirhózu a boli liečení ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirínom počas 12 týždňov. U všetkých pacientov s dekompenzovanou cirhózou (pred transplantáciou a po nej), ktorí dosiahli SVR12 a ktorých údaje boli k dispozícii na hodnotenie účinku SVR12 na funkciu pečene (n = 123), sa analyzovali zmeny skóre MELD a CPT v 12. týždni po ukončení liečby oproti východiskovej hodnote. Zmena skóre MELD: Spomedzi tých, ktorí dosiahli SVR12 pri 12-týždňovej liečbe ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirínom, malo 57 % (70/123) pacientov zlepšené a 19 % (23/123) nezmenené skóre MELD od východiskových hodnôt do 12 týždňov po ukončení liečby. Z 32 pacientov, ktorých východiskové skóre MELD bolo ≥ 15, malo 59 % (19/32) 12 týždňov po ukončení liečby skóre MELD < 15. Pozorované zlepšenie skóre MELD bolo dôsledkom do značnej miery zlepšených hodnôt celkového bilirubínu. Zmena skóre a trieda CPT: Spomedzi tých, ktorí dosiahli SVR12 pri 12-týždňovej liečbe ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirínom, malo 60 % (74/123) a 34 % (42/123) pacientov zlepšené alebo nezmenené skóre CPT od východiskových hodnôt do 12 týždňov po ukončení liečby, v uvedenom poradí. Z 32 pacientov, ktorí mali cirhózu CPT C vo východiskovom stave, malo 53 % (17/32) pacientov 12 týždňov po ukončení liečby cirhózu CPT B. Z 88 pacientov, ktorí mali cirhózu CPT B vo východiskovom stave, malo 25 % (22/88) pacientov 12 týždňov po ukončení liečby cirhózu CPT A. Pozorované zlepšenie skóre CPT bolo dôsledkom do značnej miery zlepšených hodnôt celkového bilirubínu a albumínu. Klinická účinnosť a bezpečnosť pri genotype 2, 3, 4, 5 a 6 (pozri tiež časť 4.4 ) Ledipasvir/sofosbuvir sa hodnotili pri liečbe inej infekcie ako je infekcia genotypu 1 v malých štúdiách fázy 2, ako je zhrnuté nižšie. Do týchto klinických štúdií boli zaradení pacienti s cirhózou alebo bez cirhózy, ktorí predtým neboli liečení alebo u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba PEG-IFN + ribavirínom +/- inhibítorom proteázy HCV. V prípade infekcie s genotypom 2, 4, 5 a 6 pozostávala liečba z ledipasviru/sofosbuviru bez ribavirínu, podávala sa počas 12 týždňov (tabuľka 19). Pri infekcii s genotypom 3 sa ledipasvir/sofosbuvir podával s ribavirínom alebo bez ribavirínu, tiež počas 12 týždňov (tabuľka 20). Tabuľka 19: Miery odpovedí (SVR12) pri liečbe ledipasvirom/sofosbuvirom počas 12 týždňov u pacientov s HCV s genotypom 2, 4, 5 a 6 Štúdia GT n TE a SVR12 Relaps b Celkovo Cirhóza Štúdia 1468 (LEPTON) 2 26 19 % (5/26) 96 % (25/26) 100 % (2/2) 0 % (0/25) Štúdia 1119 4 44 50 % (22/44) 93 % (41/44) 100 % (10/10) 7 % (3/44) Štúdia 1119 5 41 49 % (20/41) 93 % (38/41) 89 % (8/9) 5 % (2/40) Štúdia 0122 (ELEKTRON-2) 6 25 0 % (0/25) 96 % (24/25) 100 % (2/2) 4 % (1/25) TE: počet predtým liečených pacientov. Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby. Tabuľka 20: Miery odpovedí (SVR12) u pacientov s infekciou s genotypom 3 (ELEKTRON-2) LDV/SOF+RBV12 týždňov LDV/SOF12 týždňov SVR Relaps a SVR Relaps a Predtým neliečení 100 % (26/26) 0 % (0/26) 64 % (16/25) 33 % (8/24) Pacienti bez cirhózy 100 % (20/20) 0 % (0/21) 71 % (15/21) 25 % (5/20) Pacienti s cirhózou 100 % (6/6) 0 % (0/5) 25 % (1/4) 75 % (3/4) Predtým liečení 82 % (41/50) 16 % (8/49) NS NS Pacienti bez cirhózy 89 % (25/28) 7 % (2/27) NS NS Pacienti s cirhózou 73 % (16/22) 27 % (6/22) NS NS NS: neskúmané. a Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby. Pacienti s poškodením obličiek Štúdia 0154 bola otvorená klinická štúdia, ktorá hodnotila bezpečnosť a účinnosť 12-týždňovej liečby ledipasvirom/sofosbuvirom u 18 pacientov infikovaných HCV genotypu 1 so závažným poškodením obličiek nevyžadujúcim dialýzu. Na začiatku liečby mali dvaja pacienti cirhózu a priemerná eGFR bola 24,9 ml/min (rozsah: 9,0-39,6). SVR12 dosiahlo 18/18 pacientov. Štúdia 4063 bola otvorená trojramenná klinická štúdia, v ktorej sa hodnotilo 8, 12 a 24 týždňov liečby ledipasvirom/sofosbuvirom u celkovo 95 pacientov s CHC genotypu 1 (72 %), 2 (22 %), 4 (2 %), 5 (1 %) alebo 6 (2 %) a ESRD vyžadujúcim dialýzu: 45 predtým neliečených pacientov infikovaných HCV genotypu 1 bez cirhózy dostávalo ledipasvir/sofosbuvir počas 8 týždňov; 31 pacientov so skúsenosťou s liečbou infikovaných HCV genotypu 1 a predtým neliečených pacientov alebo pacientov so skúsenosťou s liečbou s infekciou genotypu 2, 5 a 6 bez cirhózy dostávalo ledipasvir/sofosbuvir počas 12 týždňov; a 19 pacientov infikovaných HCV genotypu 1, 2 a 4 s kompenzovanou cirhózou dostávalo ledipasvir/sofosbuvir počas 24 týždňov. Z celkovo 95 pacientov malo na začiatku liečby 20 % pacientov cirhózu, 22 % malo skúsenosť s liečbou, 21 % dostalo transplantát obličky, 92 % bolo na hemodialýze a 8 % bolo na peritoneálnej dialýze. Priemerný čas na dialýze bol 11,5 roka (rozsah: 0,2 až 43,0 roka). Miery SVR pre skupiny s 8, 12 a 24 týždňami liečby ledipasvirom/sofosbuvirom boli 93 % (42/45), 100 % (31/31) a 79 % (15/19), v uvedenom poradí. Zo siedmich pacientov, ktorí nedosiahli SVR12, sa u žiadneho nevyskytlo virologické zlyhanie alebo relaps. Pediatrická populácia Účinnosť ledipasviru/sofosbuviru u pacientov infikovaných HCV vo veku 3 rokov a starších sa vyhodnocovala v otvorenej klinickej štúdii fázy 2, do ktorej bolo zaradených 226 pacientov: 221 pacientov s genotypom 1, 2 pacienti s genotypom 3 a 3 pacienti s genotypom 4 CHC (štúdia 1116) (pre informácie o pediatrickom použití pozri časť 4.2 ). Pacienti vo veku 12 až < 18 rokov: Ledipasvir/sofosbuvir sa vyhodnocoval u 100 pacientov vo veku 12 až < 18 rokov s infekciou HCV genotypu 1. Celkom 80 pacientov (n = 80) nebolo predtým liečených, zatiaľ čo 20 pacienti (n = 20) už boli predtým liečení. Všetci pacienti boli liečení ledipasvirom/sofosbuvirom počas obdobia 12 týždňov. Demografické a východiskové charakteristiky boli medzi predtým neliečenými a už liečenými pacientmi vyvážené. Medián veku bol 15 rokov (rozsah: 12 až 17); 63 % pacientov boli ženy; 91 % pacientov boli belosi, 7 % pacientov boli černosi a 2 % boli ázijského pôvodu; 13 % bolo hispánskeho/latinskoamerického pôvodu; priemerná telesná hmotnosť bola 61,3 kg (rozsah: 33,0 až 126,0 kg); 55 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie alebo rovnaké ako 800 000 IU/ml; 81 % malo infekciu HCV genotypu 1a a u 1 predtým neliečeného pacienta bola známa cirhóza. Väčšina pacientov (84 %) bola infikovaná vertikálnym prenosom. Celková miera SVR12 bola 98 % (98 % [78/80] u predtým neliečených pacientov a 100 % [20/20] u predtým liečených pacientov). Celkom 2 zo 100 pacientov (2 %), obaja predtým neliečení, nedosiahli SVR12 (z dôvodu nedostavenia sa na následné vyšetrenie). U žiadneho pacienta nedošlo k virologickému zlyhaniu. Pacienti vo veku 6 až < 12 rokov: Ledipasvir/sofosbuvir sa vyhodnocoval u 92 pacientov vo veku 6 až < 12 rokov s infekciou HCV genotypu 1, 3 alebo 4. Celkom 72 pacientov (78 %) nebolo predtým liečených a 20 pacienti (22 %) už boli predtým liečení. Osemdesiatdeväť pacientov (87 pacientov s infekciou HCV genotypu 1 a 2 pacienti s infekciou HCV genotypu 4) bolo liečených ledipasvirom/sofosbuviom počas 12 týždňov, 1 predtým liečený pacient s infekciou HCV genotypu 1 a cirhózou bol liečený ledipasvirom/sofosbuviom počas 24 týždňov a 2 predtým liečení pacienti s infekciou HCV genotypu 3 boli liečení ledipasvirom/sofosbuviom a ribavirínom počas 24 týždňov. Medián veku bol 9 rokov (rozsah: 6 až 11); 59 % pacientov boli muži; 79 % pacientov boli belosi, 8 % pacientov boli černosi a 5 % boli ázijského pôvodu; 10 % bolo hispánskeho/latinskoamerického pôvodu; priemerná telesná hmotnosť bola 32,8 kg (rozsah: 17,5 až 76,4 kg); 59 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie alebo rovnaké ako 800 000 IU/ml; 84 % malo infekciu HCV genotypu 1a a u 2 pacientov (1 predtým neliečený, 1 predtým liečený) bola známa cirhóza. Väčšina pacientov (97 %) bola infikovaná vertikálnym prenosom. Celková miera SVR bola 99 % (99 % [88/89] u pacientov liečených ledipasvirom/sofosbuvirom počas 12 týždňov, 100 % [1/1] pre ledipasvir/sofosbuvir počas 24 týždňov a 100 % [2/2] pre ledipasvir/sofosbuvir a ribavirín počas 24 týždňov). Jeden predtým neliečený pacient s infekciou HCV genotypu 1 a cirhózou, ktorý bol liečený Harvoni počas 12 týždňov, nedosiahol SVR12 a mal relaps. Pacienti vo veku 3 až < 6 rokov: Ledipasvir/sofosbuvir sa vyhodnocoval u 34 pacientov vo veku 3 až < 6 rokov s infekciou HCV genotypu 1 (n = 33) alebo genotypu 4 (n = 1). Všetci pacienti boli predtým neliečení a boli liečení ledipasvirom/sofosbuvirom počas obdobia 12 týždňov. Medián veku bol 5 rokov (rozsah: 3 až 5); 71 % pacientov boli ženy; 79 % pacientov boli belosi, 3 % pacientov boli černosi a 6 % boli ázijského pôvodu; 18 % bolo hispánskeho/latinskoamerického pôvodu; priemerná telesná hmotnosť bola 19,2 kg (rozsah: 10,7 až 33,6 kg); 56 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie alebo rovnaké ako 800 000 IU/ml; 82 % malo infekciu HCV genotypu 1a a u žiadneho pacienta nebola známa cirhóza. Všetci pacienti (100 %) boli infikovaní vertikálnym prenosom. Celková miera SVR bola 97 % (97 % [32/33] u pacientov s infekciou HCV genotypu 1 a 100 % [1/1] u pacientov s infekciou HCV genotypu 4). Jeden pacient, ktorý predčasne ukončil skúšanú liečbu po piatich dňoch z dôvodu abnormálnej chuti lieku, nedosiahol SVR.