Rosuramlon 10 mg/10 mg Tvrdá kapsula

Farmakoterapeutická skupina: hypolipidemiká, hypolipidemiká v kombinácii s inými liekmi, ATC kód: C10BX17 Mechanizmus účinku Súvisiace s rosuvastatínom Rosuvastatín je selektívny a kompetitívny inhibítor HMG-CoA-reduktázy, rýchlosť limitujúceho enzýmu, ktorý konvertuje 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzým A na mevalonát, prekurzor cholesterolu.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Primárnym miestom účinku rosuvastatínu je pečeň, cieľový orgán pre znižovanie hladiny cholesterolu. Rosuvastatín zvyšuje počet pečeňových LDL receptorov na povrchu buniek, čím potencuje vychytávanie a katabolizmus LDL a inhibuje syntézu VLDL v pečeni, následkom čoho sa znižuje celkový počet častíc VLDL a LDL. Súvisiace s ramiprilom Ramiprilát, účinný metabolit prekurzorovej formy ramiprilu, inhibuje enzým dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonymá: enzým konvertujúci angiotenzín; kinináza II). V plazme a v tkanive tento enzým katalyzuje konverziu angiotenzínu I na aktívnu vazokonstrikčnú látku, angiotenzín II, a taktiež odbúravanie aktívneho vazodilatátora bradykinínu. Znížená tvorba angiotenzínu II a inhibícia odbúravania bradykinínu vedie k vazodilatácii. Keďže angiotenzín II stimuluje aj uvoľňovanie aldosterónu, ramiprilát spôsobuje redukciu sekrécie aldosterónu. Priemerná odpoveď na monoterapiu inhibítorom ACE bola nižšia u pacientov čiernej rasy (afrokaribská populácia) s hypertenziou (obvykle ide o populáciu s nízkorenínovou hypertenziou) ako u pacientov inej rasy. Farmakodynamické účinky Súvisiace s rosuvastatínom Rosuvastatín znižuje zvýšený LDL-cholesterol, celkový cholesterol a triacylglyceroly a zvyšuje HDL- cholesterol. Znižuje tiež ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje ApoA-I (pozri tabuľku 2). Rosuvastatín tiež znižuje vzájomné pomery LDL-C/HDL-C, celkového C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a ApoB/ApoA- I. Tabuľka 2 Odpoveď na dávku u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou (typ IIa a IIb) (upravená priemerná percentuálna zmena v porovnaní s východiskovými hodnotami) Dávka N LDL-C Celkový-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 Terapeutický účinok sa prejaví v priebehu 1 týždňa od začatia liečby a 90 % maximálnej odpovede sa dosiahne do 2 týždňov. Maximálna odpoveď sa obyčajne dosiahne do 4 týždňov a potom sa udržuje. Súvisiace s ramiprilom Antihypertenzné vlastnosti: Podávanie ramiprilu spôsobuje výraznú redukciu periférnej artériovej rezistencie. Veľké zmeny prietoku plazmy obličkami a rýchlosti glomerulárnej filtrácie obvykle nenastávajú. Podávanie ramiprilu pacientom s hypertenziou vedie k zníženiu krvného tlaku v polohe ležmo a v stoji bez kompenzačného zvýšenia srdcovej frekvencie. U väčšiny pacientov sa nástup antihypertenzného účinku jednorazovej dávky prejaví 1 až 2 hodiny po perorálnom podaní. Maximum účinku jednorazovej dávky sa obvykle dosiahne 3 až 6 hodín po perorálnom podaní. Antihypertenzný účinok jednorazovej dávky obvykle trvá 24 hodín. Maximum antihypertenzného účinku pokračujúcej liečby ramiprilom sa vo všeobecnosti prejaví po 3 až 4 týždňoch. Preukázalo sa, že antihypertenzný účinok sa udržuje dlhodobou liečbou trvajúcou 2 roky. Náhle ukončenie liečby ramiprilom nemá za následok rýchle a nadmerné zvýšenie krvného tlaku. Zlyhávanie srdca: Okrem konvenčnej liečby diuretikami a voliteľnými srdcovými glykozidmi sa ramipril preukázal ako účinný u pacientov s funkčnými triedami II-IV podľa New York Heart Association. Liečivo malo prospešné účinky na hemodynamiku srdca (znížený plniaci tlak ľavej a pravej komory, znížená celková periférna vaskulárna rezistencia, zvýšený srdcový výdaj a zlepšený srdcový index). Taktiež znižoval neuroendokrinnú aktiváciu. Klinická účinnosť a bezpečnosť Súvisiace s rosuvastatínom Rosuvastatín je účinný u dospelých pacientov s hypercholesterolémiou, s hypertriacylglycerolémiou i bez nej, bez ohľadu na rasu, pohlavie či vek a u osobitných skupín pacientov, napríklad u diabetikov a u pacientov s familiárnou hypercholesterolémiou. Kumulované údaje z fázy III klinického skúšania ukázali, že rosuvastatín bol účinný v liečbe väčšiny pacientov s hypercholesterolémiou typu IIa a IIb (priemerné východiskové hodnoty LDL-C okolo 4,8 mmol/l) podľa prijatých smerníc Európskej spoločnosti pre aterosklerózu (EAS; 1998); približne 80 % pacientov užívajúcich 10 mg dosiahlo cieľové hodnoty EAS LDL-C (< 3 mmol/l). V rozsiahlej štúdii s pacientmi s heterozygotnou formou familiárnej hypercholesterolémie sa rosuvastatín podával 435 pacientom v dávkach od 20 mg do 80 mg v rámci titrovania vhodnej sily lieku. Všetky dávky vykazovali priaznivý účinok na parametre lipidov a dosahovanie cieľov liečby. Po titrácii na dennú dávku 40 mg (12 týždňov liečby) sa hladina LDL-C znížila o 53 %. Tridsaťtri percent (33 %) pacientov dosiahlo odporúčania EAS pre hladiny LDL-C (< 3 mmol/l). V rámci titrovania vhodnej sily lieku v otvorenom skúšaní sa hodnotila odpoveď 42 pacientov (vrátane 8 pediatrických pacientov) s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou na rosuvastatín 20 – 40 mg. V celkovej populácii sa dosiahlo zníženie priemernej hodnoty hladín LDL-C o 22 %. V klinických skúšaniach s obmedzeným počtom pacientov sa preukázalo, že rosuvastatín má v kombinácii s fenofibrátom aditívny účinok na znižovanie hladiny triacylglycerolov a v kombinácii s niacínom na zvyšovanie hladiny HDL-C (pozri časť 4.4 ). V multicentrovom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní (METEOR) bolo 984 pacientov vo veku medzi 45 a 70 rokov s nízkym rizikom ischemickej choroby srdca (definovanom ako Framinghamské riziko < 10 % počas viac ako 10 rokov), s priemernou hodnotou LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale so subklinickou aterosklerózou (zistenou pomocou CIMT – Carotid Intima Media Thickness) randomizovaných na liečbu buď rosuvastatínom 40 mg jedenkrát denne alebo placebom počas 2 rokov. Rosuvastatín v porovnaní s placebom významne spomalil rýchlosť progresie maximálnej CIMT na 12 miestach karotídy, a to o -0,0145 mm/rok [95 % interval spoľahlivosti -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Zmena z východiskovej hodnoty u skupiny pacientov liečených rosuvastatínom bola -0,0014 mm/rok [- 0,12 %/rok (nesignifikantné)] v porovnaní s progresiou [+0,0131 mm/rok (1,12 %/rok (p < 0,0001] u pacientov užívajúcich placebo. Zatiaľ sa nepreukázala priama súvislosť medzi znížením CIMT a redukciou rizika výskytu kardiovaskulárnych udalostí. Populácia pacientov sledovaná v METEORe, je z hľadiska koronárneho ochorenia srdca nízko riziková a nepredstavuje cieľovú populáciu pre liečbu rosuvastatínom v dávke 40 mg. Zdôvodnenie použitia statínov v primárnej prevencii: Intervenčné skúšanie hodnotiace rosuvastatín (skúšanie JUPITER) posudzovalo vplyv rosuvastatínu na výskyt závažných aterosklerotických kardiovaskulárnych ochorení u 17 802 mužov (≥ 50 rokov) a žien (≥ 60 rokov). Účastníci skúšania boli náhodne rozdelení do skupiny s placebom (n = 8 901) alebo rosuvastatínom 20 mg jedenkrát denne (n = 8 901) a boli sledovaní počas jeho trvania priemerne 2 roky. Koncentrácia LDL-cholesterolu sa znížila o 45 % (p < 0,001) v rosuvastatínovej skupine v porovnaní so skupinou s placebom. V analýze post-hoc vysoko rizikovej podskupiny osôb s východiskovým Framinghamským rizikovým skóre > 20 % (1 558 osôb) došlo k významnému zníženiu kombinovaného cieľového ukazovateľa kardiovaskulárnej smrti, cievnej mozgovej príhody a infarktu myokardu (p = 0,028) pri liečbe rosuvastatínom oproti placebu. Absolútne zníženie rizika bolo v pomere 8,8 prípadov na 1 000 pacientskych rokov. Celková mortalita sa v tejto vysoko rizikovej skupine nezmenila (p = 0,193). V analýze post-hoc vysoko rizikovej podskupiny osôb (celkovo 9 302 osôb) s východiskovým rizikovým skóre ≥ 5 % (extrapolovaným, aby boli zahrnutí pacienti nad 65 rokov) došlo k významnému zníženiu kombinovaného cieľového ukazovateľa kardiovaskulárnej smrti, cievnej mozgovej príhody a infarktu myokardu (p = 0,0003) pri liečbe rosuvastatínom oproti placebu. Absolútne zníženie rizika bolo v pomere 5,1 prípadov na 1 000 pacientskych rokov. Celková mortalita v tejto vysoko rizikovej skupine sa nezmenila (p = 0,076). V skúšaní JUPITER prerušilo z dôvodu nežiaducej udalosti liečbu 6,6 % osôb liečených rosuvastatínom a 6,2 % osôb liečených placebom. Najčastejšie nežiaduce udalosti, ktoré viedli k prerušeniu liečby boli: myalgia (0,3 % rosuvastatín, 0,2 % placebo), abdominálna bolesť (0,03 % rosuvastatín, 0,02 % placebo) a vyrážka (0,02 % rosuvastatín, 0,03 % placebo). Najčastejšie nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytli s vyššou alebo rovnakou frekvenciou ako po podaní placeba, boli uroinfekcie (8,7 % rosuvastatín, 8,6 % placebo), nazofaryngitída (7,6 % rosuvastatín, 7,2 % placebo), bolesť chrbta (7,6 % rosuvastatín, 6,9 % placebo) a myalgia (7,6 % rosuvastatín, 6,6 % placebo). Súvisiace s ramiprilom Kardiovaskulárna prevencia/nefroprotekcia Uskutočnilo sa preventívne, placebom kontrolované skúšanie (HOPE-study), v ktorom sa pridával ramipril k štandardnej liečbe u viac ako 9 200 pacientov. Do štúdie boli zaradení pacienti so zvýšeným rizikom kardiovaskulárneho ochorenia buď po aterotrombotickom kardiovaskulárnom ochorení (ischemická choroba srdca v anamnéze, cievna mozgová príhoda alebo periférne vaskulárne ochorenie) alebo s diabetom mellitus a aspoň ešte jedným ďalším rizikovým faktorom (preukázaná mikroalbuminúria, hypertenzia, zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízka hladina cholesterolu lipoproteínov s vysokou hustotou alebo fajčenie cigariet). Skúšanie preukázalo, že ramipril štatisticky významne znižuje výskyt infarktu myokardu, smrti z kardiovaskulárnej príčiny a cievnej mozgovej príhody, samotných a kombinovaných (primárne kombinované udalosti). Tabuľka 3 Štúdia HOPE: hlavné výsledky Ramipril Placebo Relatívne riziko (95 % intervalspoľahlivosti) p-hodnota % % Všetci pacienti n = 4 645 n = 4 652 Primárne kombinované udalosti 14,0 17,8 0,78 (0,70 – 0,86) < 0,001 Infarkt myokardu 9,9 12,3 0,80 (0,70 – 0,90) < 0,001 Smrť z kardiovaskulárnej príčiny 6,1 8,1 0,74 (0,64 – 0,87) < 0,001 Cievna mozgová príhoda 3,4 4,9 0,68 (0,56 – 0,84) < 0,001 Sekundárne cieľové ukazovatele Smrť z akejkoľvek príčiny 10,4 12,2 0,84 (0,75 – 0,95) 0,005 Potreba revaskularizácie 16,0 18,3 0,85 (0,77 – 0,94) 0,002 Hospitalizácia kvôli nestabilnej angíne 12,1 12,3 0,98 (0,87 – 1,10) NS Hospitalizácia kvôli zlyhávaniu srdca 3,2 3,5 0,88 (0,70 – 1,10) 0,25 Komplikácie súvisiace s diabetom 6,4 7,6 0,84 (0,72 – 0,98) 0,03 Skúšanie MICRO-HOPE, preddefinované podskúšanie skúšania HOPE, skúmalo účinok pridania ramiprilu 10 mg k súbežnému liečebnému režimu v porovnaní s placebom u 3 577 pacientov vo veku ≥ 55 rokov (bez limitácie hornej hranice veku) s prevahou pacientov s diabetom 2. typu (a aspoň jedným ďalším CV rizikovým faktorom), s normálnym tlakom alebo s vysokým tlakom. Primárna analýza ukázala, že u 117 (6,5 %) pacientov v skúšaní užívajúcich ramipril a u 149 (8,4 %) pacientov užívajúcich placebo sa rozvinula zjavná nefropatia, čo zodpovedalo RRR 24 %; 95 % CI [3 – 40], p = 0,027. Skúšanie REIN, multicentrové, randomizované, dvojito zaslepené, s paralelnými skupinami, placebom kontrolované, zamerané na vyhodnotenie účinku liečby ramiprilom na rýchlosť poklesu glomerulárnej filtrácie (GFR) u 352 normotenzných alebo hypertenzných pacientov (vo veku 18 – 70 rokov), ktorí mali miernu (t. j. priemernú urinárnu proteínovú exkréciu > 1 a < 3 g/24 h) alebo ťažkú proteinúriu (≥ 3 g/24 h) zapríčinenú chronickou nediabetickou nefropatiou. Obidve skupiny pacientov boli prospektívne stratifikované. Základná analýza pacientov s najťažšou proteinúriou (v tejto skupine pacientov bolo skúšanie predčasne ukončené kvôli benefitu v skupine s ramiprilom) ukázala, že priemerná rýchlosť poklesu GFR za mesiac bola nižšia s ramiprilom v porovnaní s placebom; -0,54 (0,66) oproti -0,88 (1,03) ml/min/mesiac, p = 0,038. Rozdiel medzi skupinami bol teda 0,34 [0,03 – 0,65] za mesiac a okolo 4 ml/min/rok; 23,1 % pacientov v skupine s ramiprilom dosiahlo kombinovaný sekundárny cieľový ukazovateľ zdvojnásobenie východiskovej koncentrácie kreatinínu v sére a/alebo posledný stupeň ochorenia obličiek (end-stage of renal disease, ESRD) (potreba dialýzy alebo transplantácie obličiek), kým v skupine s placebom to bolo 45,5 % pacientov (p = 0,02). Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II. Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou. Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou. Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine s aliskirénom bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine s placebom a v skupine s aliskirénom boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine s placebom. Sekundárna prevencia po akútnom infarkte myokardu Do skúšania AIRE bolo zaradených viac ako 2 000 pacientov s prechodnými/pretrvávajúcimi klinickými príznakmi zlyhávania srdca po zistenom infarkte myokardu. Liečba ramiprilom začala 3 až 10 dní po akútnom infarkte myokardu. Štúdia ukázala, že po uplynutí času sledovania v priemere 15 mesiacov bola mortalita u pacientov liečených ramiprilom 16,9 % a u pacientov liečených placebom 22,6 %. Znamená to, že absolútna redukcia mortality bola 5,7 % a redukcia relatívneho rizika 27 % (95 % CI [11 – 40 %]). Pediatrická populácia Súvisiace s rosuvastatínom V multicentrovom, dvojito zaslepenom, randomizovanom, placebom kontrolovanom, 12-týždňovom skúšaní (n = 176, z toho 97 chlapcov a 79 dievčat), nasledovanom 40-týždňovou otvorenou titračnou fázou rosuvastatínu (n = 173, z toho 96 chlapcov a 77 dievčat) užívali pacienti vo veku 10 – 17 rokov (Tannerovo štádium II – V, dievčatá, ktoré majú menštruáciu najmenej 1 rok) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou rosuvastatín 5 mg, 10 mg alebo 20 mg alebo placebo denne počas 12 týždňov, a potom užívali všetci rosuvastatín denne počas 40 týždňov. Pri vstupe do štúdie bolo približne 30 % pacientov vo veku 10 – 13 rokov a približne 17 % bolo v Tannerovom štádiu II, 18 % v Tannerovom štádiu III, 40 % v Tannerovom štádiu IV a 25 % bolo v Tannerovom štádiu V. LDL-C sa znížil o 38,3 % s rosuvastatínom 5 mg, o 44,6 % s rosuvastatínom 10 mg a o 50,0 % s rosuvastatínom 20 mg, v porovnaní s 0,7 % znížením u placeba. Na konci 40-týždňovej otvorenej fázy titrovaním do cieľovej hodnoty a zvyšovaním dávky do maximálne 20 mg jedenkrát denne dosiahlo cieľovú hodnotu LDL-C menej ako 2,8 mmol/l 70 zo 173 pacientov (40,5 %). Po 52 týždňoch liečby v rámci skúšania sa nezistil vplyv na rast, hmotnosť, BMI alebo sexuálne dozrievanie (pozri časť 4.4 ). Toto skúšanie (n = 176) nebolo vhodné pre porovnanie zriedkavých nežiaducich udalostí. Rosuvastatín sa skúmal aj v 2-ročnom, otvorenom skúšaní s titrovaním do cieľovej hodnoty u 198 detí s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou vo veku 6 až 17 rokov (88 chlapcov a 110 dievčat, Tannerovo štádium < II – V). Úvodná dávka pre všetkých pacientov bola 5 mg rosuvastatínu jedenkrát denne. U pacientov vo veku 6 až 9 rokov (n = 64) sa mohla dávka titrovať až na maximálnu dávku 10 mg jedenkrát denne a u pacientov vo veku 10 až 17 rokov (n = 134) až na maximálnu dávku 20 mg jedenkrát denne. Po 24 mesiacoch liečby rosuvastatínom bolo priemerné percentuálne zníženie LS od východiskovej hodnoty LDL-C -43 % (východisková hodnota: 236 mg/dl, 24. mesiac: 133 mg/dl). Pre vekovú skupinu 6 až < 10 rokov bolo priemerné percentuálne zníženie LS od východiskovej hodnoty LDL-C -43 % (východisková hodnota: 234 mg/dl, 24. mesiac: 124 mg/dl), pre vekovú skupinu 10 až < 14 rokov -45 % (východisková hodnota: 234 mg/dl, 24. mesiac: 124 mg/dl) a pre vekovú skupinu 14 až < 18 rokov -35 % (východisková hodnota: 241 mg/dl, 24. mesiac: 153 mg/dl). Rosuvastatín v dávke 5 mg, 10 mg a 20 mg dosahuje tiež štatisticky významné priemerné zmeny od východiskových hodnôt nasledujúcich sekundárnych premenných lipidov a lipoproteínov: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL -C, TG/HDL-C, non HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Všetky tieto zmeny smerovali k zlepšeniu odpovedí lipidov a pretrvávali počas 2 rokov. Po 24 mesiacoch liečby sa nezistil žiadny vplyv na rast, hmotnosť, BMI ani sexuálne dozrievanie (pozri časť 4.4 ). Rosuvastatín sa skúmal v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom, multicentrovom, skúšaní s prekríženým dizajnom s dávkou 20 mg jedenkrát denne oproti placebu u 14 detí a dospievajúcich (vo veku 6 až 17 rokov) s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou. Skúšanie zahŕňalo aktívnu 4-týždňovú diétnu úvodnú fázu, počas ktorej boli pacienti liečení rosuvastatínom v dávke 10 mg, fázu s prekríženým dizajnom, ktorá zahŕňala 6-týždňovú liečbu rosuvastatínom v dávke 20 mg, ktorej predchádzalo resp. po ktorej nasledovalo podávanie placeba počas 6 týždňov a 12-týždňovú udržiavaciu fázu, počas ktorej boli všetci pacienti liečení rosuvastatínom v dávke 20 mg. Pacienti, ktorí vstúpili do štúdie počas liečby ezetimibom alebo aferézou, pokračovali v tejto liečbe aj počas celej štúdie. Po 6 týždňoch liečby rosuvastatínom v dávke 20 mg sa v porovnaní s placebom pozorovalo štatisticky významné (p = 0,005) zníženie LDL-C (22,3 %, 85,4 mg/dl alebo 2,2 mmol/l). Pozorovali sa štatisticky významné poklesy celkového-C (20,1 %, p = 0,003), nonHDL-C (22,9 %, p = 0,003) a ApoB (17,1 %, p = 0,024). Poklesy sa pozorovali aj pri TG, LDL-C/HDL-C, Celkovom-C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a ApoB/ApoA-1 po 6 týždňoch liečby rosuvastatínom v dávke 20 mg v porovnaní s placebom. Zníženie LDL-C po 6 týždňoch liečby rosuvastatínom v dávke 20 mg a následne po 6 týždňoch podávania placeba sa udržalo po dobu 12 týždňov pokračujúcej liečby. U jedného pacienta sa pozorovalo ďalšie zníženie LDL-C (8,0 %), Celkového-C (6,7 %) a nonHDL-C (7,4%) po 6 týždňoch liečby rosuvastatínom v dávke 40 mg po zvýšení dávky (up-titrácia). Počas predĺženej otvorenej liečby rosuvastatínom v dávke 20 mg až do 90 týždňov sa u 9 z týchto pacientov udržalo zníženie LDL-C v rozmedzí -12,1 % až -21,3 %. V rámci titrovania vhodnej sily lieku v otvorenom skúšaní u 7 hodnotených detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 8 až 17 rokov) s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (pozri vyššie) percentuálne zníženie LDL-C (21,0 %), celkového-C (19,2 %) a non-HDL-C (21,0 %) od východiskovej hodnoty po 6 týždňoch liečby rosuvastatínom v dávke 20 mg sa zhodovalo so znížením pozorovaným vo vyššie uvedenom skúšaní u detí a dospievajúcich s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou. Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s rosuvastatínom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe homozygotnej familiárnej hypercholesterolémie, primárnej kombinovanej (zmiešanej) dyslipidémie a v prevencii kardiovaskulárnych príhod (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Súvisiace s ramiprilom V randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní, do ktorého bolo zaradených 244 pediatrických pacientov s hypertenziou (73 % primárna hypertenzia) vo veku 6 – 16 rokov, pacienti dostávali buď nízku dávku, strednú dávku alebo vysokú dávku ramiprilu na dosiahnutie plazmatickej koncentrácie ramiprilátu zodpovedajúcej rozsahu dávok u dospelých 1,25 mg, 5 mg a 20 mg na základe telesnej hmotnosti. Na konci 4. týždňa bol ramipril neúčinný, pokiaľ ide o ukazovateľ zníženia systolického krvného tlaku, ale diastolický krvný tlak sa pri najvyššej dávke znížil. Stredné aj vysoké dávky ramiprilu ukázali signifikantnú redukciu systolického aj diastolického krvného tlaku u detí s potvrdenou hypertenziou. Tento účinok sa neukázal v 4-týždňovom randomizovanom, dvojito zaslepenom skúšaní s eskaláciou dávky a následným vysadením u 218 pediatrických pacientov vo veku 6 – 16 rokov (75 % primárna hypertenzia), keď sa pri diastolickom aj systolickom tlaku preukázal mierny rebound fenomén, ale nie štatisticky významný návrat na východiskovú hodnotu, vo všetkých troch skúšaných hladinách dávok [nízka dávka (0,625 mg – 2,5 mg), stredná dávka (2,5 mg – 10 mg) alebo vysoká dávka (5 mg – 20 mg)] ramiprilu v závislosti od telesnej hmotnosti. V skúmanej pediatrickej populácii nemal ramipril lineárnu odpoveď na dávku.